Znajdź zawartość

Gdy zdrowa, ale nieaktywna osoba zacznie się ruszać, błyskawicznie zmienia się ekspresja genów w mięśniach szkieletowych. Naukowcy z Karolinska Institutet podkreślają, że to kwestia minut i wystarczy godzina ćwiczeń, by wzrosła aktywność genów wspomagających rozkład tłuszczów (Cell Metabolism). Nasze mięśnie są naprawdę plastyczne - twierdzi prof. Juleen Zierath. Szwedzi wykazali, że w DNA pobranym z mięśni szkieletowych ludzi, którzy właśnie ćwiczyli, jest mniej grup metylowych niż przed ćwiczeniami. Zmiany zachodzą w obrębie pasm DNA stanowiących "lądowisko" dla czynników transkrypcyjnych, które biorą udział we włączaniu genów odpowiedzialnych za adaptację mięśni do aktywności fizycznej. Badając zmiany epigenetyczne zachodzące wskutek forsownych ćwiczeń, Zierath, Romain Barrès i inni wykonali biopsje mięśnia udowego 8 mężczyzn, którzy prowadzili raczej siedzący tryb życia. Okazało się, że grupa metylowa zniknęła z kilku genów zaangażowanych w metabolizm tłuszczów. Demetylacja pozwalała na produkcję większej ilości białek. Zespół uważa, że za zaobserwowane zjawisko może odpowiadać uwalnianie jonów wapnia przez retikulum endoplazmatyczne komórek mięśniowych (ER zachowuje się tak pod wpływem potencjału czynnościowego, tutaj wywołanego ćwiczeniami). Kiedy pobrane próbki wystawiono na oddziaływanie kofeiny, która zwiększa poziom wapnia w mięśniach, także zaszła demetylacja. Zierath nie zaleca jednak zastępowania ruchu filiżanką kawy, bo mała czarna nie zapewnia pozostałych korzyści wynikających z ćwiczenia. Od jakiegoś czasu wiadomo, że ćwiczenia wywołują w mięśniach zmiany, w tym nasilenie metabolizmu cukrów i tłuszczów. My odkryliśmy, że najpierw zachodzą zmiany w metylacji. Co ciekawe, kiedy w laboratorium doprowadzano do skurczów mięśni, zachodziły identyczne zmiany epigenetyczne.

Zestresowane myszy, które były w przeszłości na diecie odchudzającej, jedzą więcej pokarmów o wysokiej zawartości tłuszczu niż w podobnym stopniu zdenerwowane gryzonie, które nigdy się nie odchudzały (a właściwie nigdy nie były odchudzane). Wg amerykańskich naukowców, odkrycie to sugeruje, że umiarkowane diety zmieniają sposób, w jaki mózg reaguje na stres i mogą sprawiać, że ich zwolennicy stają się de facto bardziej podatni na wzrost wagi (The Journal of Neuroscience). Podczas gdy już od jakiegoś czasu wiadomo, że ograniczenie przez całe życie liczby dostarczanych organizmowi kalorii może spowodować, że zwierzę o połowę przeżyje swoich dobrze odżywionych pobratymców, badacze nie mają pojęcia, jakie są długoterminowe konsekwencje wdrażania co pewien czas diet naprawczych. W ramach studium zespół dr Tracy Bale z Uniwersytetu Pensylwanii analizował zachowanie i poziom hormonów u myszy, którym podawano pokarmy o zmniejszonej kaloryczności. Gdy po 3 tygodniach waga gryzoni spadła o 10-15%, okazało się, że w ciele wzrosło stężenie hormonu stresu kortykosteronu (działa on podobnie do kortyzolu), poza tym zwierzęta przejawiały zachowania depresyjne. Akademicy stwierdzili także, że zmieniła się aktywność kilku genów regulujących reakcje na stres i jedzenie. Nawet kiedy myszy wracały do swojej wagi, zmiany epigenetyczne (wzorzec przyłączonych do genów grup metylowych -CH3) nadal się utrzymywały. Aby sprawdzić, czy i ewentualnie jak wpłynie to na zachowanie, naukowcy stresowali myszy i monitorowali, ile tłustych pokarmów jedzą. Te, które były wcześniej na restrykcyjnej diecie, spożywały więcej tłustych pokarmów od innych myszy. Opisane wyniki sugerują, że stosowanie diety nie tylko zwiększa stres, utrudniając osiągnięcie sukcesu, ale i reprogramuje odpowiedź mózgu na przyszły stres oraz emocjonalny pociąg do jedzenia – podkreśla Bale.

Amerykańscy naukowcy opracowali metodę diagnozowania autyzmu na podstawie próbek krwi. Stwierdzili również, że efekty tego zaburzenia mogą być w większym stopniu odwracalne niż dotąd sądzono. Wystarczy zastosować leki oddziałujące na metylację pewnych genów. Metylacja polega na odwracalnym przyłączeniu grup metylowych (-CH3) do określonych miejsc w genomie. Terapie polegające na zmianie wzorców takiego oznakowania stosuje się już w leczeniu różnych nowotworów. Jako że u poszczególnych osób autyzm może się manifestować pod postacią różnego zestawu objawów, dlatego na początku należy zidentyfikować specyficzne deficyty, ponieważ dopiero to pozwala zaprojektować i wdrożyć odpowiednią terapię. Przykładem spersonalizowanego podejścia medycznego może być wytypowany przez nas gen RORA – to jeden ze specyficznie zmienionych genów w podgrupie autyków z deficytami językowymi – opowiada dr Valerie W. Hu z Centrum Medycznego Uniwersytetu George'a Waszyngtona w Waszyngtonie. W ramach eksperymentu zespół Hu identyfikował chemiczne zmiany w DNA pobranym z komórek bliźniąt jednojajowych i "zwykłego" rodzeństwa. W parach tych tylko u jednej osoby zdiagnozowano autyzm. Następnie porównywano geny z różnym wzorcem metylacji z listą genów, w przypadku których u badanych stwierdzono odmienne poziomy ekspresji. Koniec końców akademicy sprawdzali, jaka ilość białka powstaje w móżdżku i korze płata czołowego wskutek aktywności dwóch genów, które pojawiały się na obu listach. Okazało się, że przewidywania na postawie wzmożonej metylacji (metylacja pozwala na minimalizację aktywności genu) pokrywały się z tym, co działo się w mózgu osób z autyzmem – ilość obu białek była mniejsza niż w grupie kontrolnej. Oznacza to, że gdyby zablokować znakowanie wskazanych genów grupami metylowymi, prawdopodobnie udałoby się wyeliminować objawy autyzmu. Co ważne, można by diagnozować zaburzenie, nie pobierając próbek mózgu, lecz krew lub inną łatwo dostępną tkankę.

Badacze z Temple University apelują o dokładniejsze monitorowanie stanu zdrowia dzieci urodzonych w wyniku zastosowania zapłodnienia pozaustrojowego. Stwierdzili bowiem, że może istnieć związek między metodami wspomaganego rozrodu a podwyższonym ryzykiem określonych chorób, m.in. cukrzycy typu 2. czy otyłości. Od czasu, gdy w lipcu 1978 r. na świat przyszło pierwsze dziecko z probówki Louise Brown, dzięki IVF (od ang. in vitro fertilisation) urodziło się ok. 3 mln maluchów. W większości przypadków są one całkowicie zdrowe, ale jako grupa odznaczają się zwiększonym ryzykiem pewnych wad wrodzonych i częściej miewają niską wagę urodzeniową, co uprawdopodobnia wystąpienie otyłości, nadciśnienia i cukrzycy typu 2. na późniejszych etapach życia. Genetyk Carmen Sapienza badał wzorce metylacji DNA u dzieci poczętych naturalnie i dzięki metodom wspomagania rozrodu. Jego analizy wskazują na związki ART (ang. assisted reproduction) z określonymi chorobami. Naukowiec przestrzega, że to na razie wstępne rezultaty i nie wszystko jest jasne. Odkryliśmy, że od 5 do 10% badanych modyfikacji chromosomalnych wygląda inaczej u dzieci urodzonych w wyniku technik medycznego wspomagania rozrodu, co zmienia ekspresję sąsiednich genów. Na razie nie rozróżniliśmy jednak, czy jest to powodowane przez ART, czy w grę wchodzą inne czynniki, takie jak niepłodność pary. Niektóre z genów zmieniających swoją aktywność biorą udział w rozwoju adipocytów (komórek tłuszczowych) oraz sygnalizacji insulinowej, stąd pomysł ścisłego monitorowania zdrowia dzieci z probówki. Amerykanin badał poziom RNA, by w ten sposób uchwycić aktywność genów i stwierdzić, czy odmienność metylacji DNA przekłada się na różnice w działaniu 700 genów zidentyfikowanych w ramach wcześniejszego studium (jego wyniki opublikowano w październiku zeszłego roku na łamach pisma Human Molecular Genetics). Co ważne, ok. 90% dzieci z grupy IVF nadal mieściło się w normalnym zakresie aktywności genów.

Od wielu lat wiadomo, że zachorowanie na toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus - SLE), jedną z tzw. chorób autoimmunologicznych, jest częściowo zdeterminowane przez czynniki genetyczne. Mimo to, w 40-75% przypadków zdarza się, że tylko jedno z dwojga bliźniąt jednojajowych zapada na to schorzenie, zaś drugie cieszy się pełnią zdrowia. Dlaczego tak się dzieje, wyjaśniają naukowcy z University of Michigan. Choć genom organizmu zawiera informacje decydujące o całej jego fizjologii, musi on podlegać ścisłej kontroli. Dzieje się tak dzięki tzw. mechanizmom epigenetycznym, czyli ogółowi zjawisk decydujących o aktywności poszczególnych genów bez zmieniania ich sekwencji. Jak wynika z publikacji zamieszczonej w czasopiśmie Genome Research przez zespół dr. Bruce'a Richardsona, czynniki te odgrywają istotną rolę także w rozwoju SLE. Zespół z Michigan przeprowadził analizę 807 genów, spośród których 17 uważa się od pewnego czasu za powiązane z rozwojem tocznia. Wynika z niej, że u osób cierpiących na SLE badane sekwencje DNA są znacznie słabiej zmetylowane, tzn. przyłączona jest do nich mniejsza liczba reszt -CH3. Efektem zaobserwowanej różnicy jest większa aktywność genów i nadmierne pobudzenie układu immunologicznego, mogące prowadzić do tzw. autoagresji, czyli ataku układu immunologicznego na prawidłowe tkanki organizmu. Wygląda więc na to, że do wystąpienia schorzenia - oprócz niekorzystego uwarunkowania genetycznego - konieczny jest jakiś (nieznany jeszcze) czynnik środowiskowy powodujący osłabienie metylacji krytycznych genów. Z pewnością jest zbyt wcześnie, by mówić o pełnym zrozumieniu patogenezy tocznia. Można jednak przypuszczać, że zwiększenie metylacji odpowiednich sekwencji DNA mogłoby zmniejszyć ryzyko zachorowania bądź złagodzić przebieg choroby. Niestety, jest też znacznie gorsza wiadomość: leki zdolne do wybiórczego kontrolowania poziomu metylacji genów nie istnieją.

Chyba nikogo nie trzeba przekonywać, że wydarzenia z wczesnego dzieciństwa mogą ukształtować umysł na całe życie. Okazuje się jednak, że analogiczny proces zachodzi (przynajmniej u myszy) także na poziomie genów. O odkryciu informują badacze z Instytutu Maxa Plancka w Monachium. Celem studium była ocena wpływu oderwania mysich osesków od ich matek na występowanie tzw. zmian epigenetycznych, czyli pobudzenia lub zahamowania aktywności genów niezależnej od zmian sekwencji DNA. Główny autor eksperymentu, dr Christopher Murgatroyd, tłumaczy jego przebieg: rozdzielaliśmy oseski i ich matki na trzy godziny dziennie przez dziesięć dni. (...) Był to bardzo łagodny stres, a zwierzęta nie odczuły zmian pod względem żywieniowym, lecz czuły się opuszczone. Jak się okazało, zmiany związane z osamotnieniem pojawiały się także na poziomie fizjologii organizmu i utrzymywały się przez całe życie zwierząt. Gryzonie oderwane od matek badano pod kątem tzw. wzoru metylacji, czyli liczby i rozmieszczenia grup metylowych (-CH3) przyłączonych do poszczególnych odcinków DNA. Głównym celem tej modyfikacji jest blokada aktywności genów, co oznacza, że kodowane przez nie substancje są wytwarzane w mniejszej ilości. Jak wykazało badanie wzoru metylacji u zwierząt biorących udział w eksperymencie, osobniki oddzielane w dzieciństwie od matek wykazywały znacznie podwyższoną aktywność (i osłabioną metylację) genu kodującego wazopresynę - jeden z hormonów stresu. Jak tłumaczy dr Murgatroyd, samotność pozostawia permanentny znak na genie wazopresyny. Zostaje on zaprogramowany, by w przyszłości produkować więcej [hormonu]. Efektem tej zmiany było m.in. osłabienie pamięci i zdolności do radzenia sobie ze stresem. Przeprowadzony eksperyment dostarcza ważnych danych na temat wpływu stresu na organizmy ssaków. Badania będą musiały, oczywiście, zostać powtórzone na ludziach, lecz już dziś można przypuszczać, że rozwiązanie przynajmniej niektórych problemów związanych z traumą i innymi zaburzeniami psychicznymi może leżeć w naszych genach, nawet jeśli sama sekwencja DNA jest poprawna.

Do tej pory wydawało się, że różnice w budowie i funkcjonowaniu mózgów ssaków płci męskiej i żeńskiej kształtują się jeszcze podczas życia płodowego. Wpływać na to miały geny z chromosomów X oraz Y, a także hormony oddziałujące na rozwijający się organizm. Okazuje się jednak, że zachowanie matki w stosunku do potomstwa odgrywa nie mniejszą rolę. Anthony Auger z University of Wisconsin-Madison wyjaśnia, że szczurzyce spędzają dużo czasu na lizaniu i pielęgnacji synów, co wg autorów wcześniejszych badań, umożliwia prawidłowy rozwój genitaliów. Jego zespół chciał jednak sprawdzić, co się stanie, gdy podobnym zabiegom zostaną poddane młode samiczki. Okazało się, że pod wpływem głaskania zmniejszyła się, w porównaniu do samic pozbawionych karesów, liczba receptorów estrogenowych w podwzgórzu i była ona podobna jak u samców. Później naukowcy stwierdzili, że u dopieszczonych samic wzorce metylacji DNA przypominały te widywane u samców. Geny receptorów estrogenowych ulegały silniejszej metylacji, a ponieważ przyłączenie grup -CH3 zmniejsza ekspresję genów, spadała liczba receptorów żeńskich hormonów. W wielu wypadkach metylacja bywa permanentna, dlatego zwykłe głaskanie przez matkę może wywoływać zmiany dające o sobie znać przez całe życie. Nie wiadomo, czy zachowanie ludzkiej matki wobec nowo narodzonego dziecka ma również taki wpływ. Celia Moore z University of Massachusetts w Bostonie uważa, że najpierw należałoby sprawdzić, czy kobiety inaczej traktują synów i córki oraz czy ma to ewentualnie jakiś wpływ na rozwój mózgu. Płeć może nie być wyłącznie genami i hormonami.

Mózgi osób, które popełniają samobójstwo, różnią się pod względem chemicznym od mózgów osób umierających w inny sposób – twierdzą badacze z 3 kanadyjskich uniwersytetów (Biological Psychology). Naukowcy przeanalizowali próbki pobrane od 20 zmarłych. Dziesięć osób cierpiało na głęboką depresję (wszystkie targnęły się na własne życie), a 10 zmarło nagle z innych przyczyn, np. wskutek zawału serca. Eksperci z Uniwersytetu Zachodniego Ontario, Carleton University i Uniwersytetu w Ottawie zauważyli, że DNA z grupy samobójczej aż 10-krotnie częściej ulegało metylacji. W normalnych warunkach proces ten reguluje rozwój komórek. Prowadzi bowiem do wyłączenia zbędnych w danym momencie genów, ułatwiając zarazem działanie pozostałym. Tutaj unieczynnieniu ulegała część genu receptora kwasu γ-aminomasłowego (GABA) – ważnego neuroprzekaźnika kontrolującego zachowanie. Chodziło konkretnie o receptory GABAA i region promotorowy ich podjednostki α1. Hipermetylacji ulegały 3 nukleotydy guanozynowe/cytozynowe. Wg Kadyjczyków, opisane zjawisko może odpowiadać za przewlekły i nawracający charakter zaburzeń depresyjnych. Wyniki wcześniejszych badań wskazują, że zmiany w metylacji mają podłoże zarówno genetyczne, jak i środowiskowe. Szef zespołu, dr Michael Poulter, bardzo emocjonuje się uzyskanymi rezultatami. Wszystkich zaskoczyła plastyczność genów w mózgu, ponieważ rodzimy się z określoną liczbą neuronów, które później się nie dzielą (mózg rośnie, gdyż komórki nerwowe stają się większe, wzrasta też liczba i zasięg połączeń). Modyfikacje w zakresie metylacji były długoterminowe, trudno też było na nie wpłynąć, doprowadzając do demetylacji, co odpowiada charakterowi samej depresji. Kanadyjczycy porównywali stężenie mRNA metylotransferaz DNA (DNMT) u osób z grupy kontrolnej i samobójców. U tych drugich było ono wyższe w kilku regionach mózgu, w tym w jądrze migdałowatym, jądrze przykomorowym i podwzgórzu. W mózgach samobójców zaobserwowano słabszą koordynację ekspresji i transkrypcji różnych izoform DNMT. Ostatecznie okazało się, że wyższe stężenie mRNA DNMT-3B negatywnie korelowało z poziomem mRNA dla podjednostki α1 kwasu GABA.

Grupa badaczy z McGill University odkryła istotne różnice pomiędzy mózgami dręczonych w dzieciństwie ofiar samobójstw oraz mózgami uznawanymi za normalne. Różnica ta dotyczy tzw. modyfikacji epigenetycznych, czyli zmian w strukturze i aktywności genów niezależnych od sekwencji DNA. Zmiany epigenetyczne zachodzą w komórce pod wpływem czynników zewnętrznych i nie są - w przeciwieństwie do samej informacji genetycznej - w stu procentach dziedziczone po rodzicach. Oznacza to na przykład, że jednojajowe bliźnięta dorastające w różnych warunkach mogą wykazywać znaczne różnice w tzw. wzorze metylacji, czyli liczbie i rodzaju genów "wyznakowanych" przez odwracalne przyczepienie chemicznych grup metylowych (-CH3) do określonych miejsc w genomie. Metylacja pozwala na minimalizację aktywności genu, dzięki czemu proces ten odgrywa istotną rolę w regulacji procesów fizjologicznych wewnątrz komórki w zależności od bieżących potrzeb i uwarunkowań zewnętrznych. Głównym celem badań było określenie aktywności genów kodujących tzw. rybosomalne RNA (rRNA), które wraz z odpowiednimi białkami tworzy tzw. rybosomy - struktury pozwalające komórce na syntezę białek wg instrukcji zakodowanej pierwotnie w informacji genetycznej. Ze względu na fakt, iż większość procesów w komórce zachodzi przy udziale białek, epigenetyczna regulacja aktywności genów dla rRNA jest kluczowa dla większości procesów zachodzących w organizmie. Zespół pod wodzą dr. Moshe Szyfa udowodnił, że geny kodujące rRNA także podlegają tego typu regulacji, przez co czynniki środowiskowe mogą wywierać znaczący wpływ m.in. na procesy uczenia, podejmowania decyzji i zapamiętywania. Poprzednie, wykonane na szczurach, badania naukowców z McGill University dowiodły, że zachowanie matki w czasie wczesnego dzieciństwa wpływa na aktywność genów - i przez to także na zachowanie - rozwijającego się potomstwa. Jednocześnie wykazano, że podawanie młodym leków zmieniających wzór metylacji DNA pozwala zmienić aktywność genów oraz sposób reagowania zwierząt na stres. Opisując wyniki badań nad mózgami dręczonych w dzieciństwie osób, dr Szyf zaznacza: Możliwe, że zmiany we wzorze metylacji były spowodowane przez przemoc w dzieciństwie, lecz w przypadku ludzi ciężko jest ustalić związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy wczesnym dzieciństwem, a zjawiskami epigenetycznymi. Dodaje: Wciąż nie jest znana odpowiedź na pytanie, czy możliwe jest wykrycie podobnych zmian w DNA uzyskanym z krwi, co pozwoliłoby na opracowanie testów diagnostycznych. [Należy też zbadać], czy możliwe jest opracowanie terapii, które usuwałyby te różnice w modyfikacjach epigenetycznych.