Skocz do zawartości
Forum Kopalni Wiedzy
KopalniaWiedzy.pl

Przełomowe odkrycie zmieni sposób tworzenia leków

Rekomendowane odpowiedzi

Na University of Texas w San Antonio (UTSA) dokonano przełomowego odkrycia, które będzie miało olbrzymie znaczenie dla prac nad nowymi lekami. Odkrycie ma związek z fluorem, który tworzy najsilniejsze, po krzemie, wiązania atomowe z węglem.

Fluor, w postaci fluorków, używany jest zarówno do uzdatniania wody pitnej i w pastach do zębów, jak i szeroko stosowany w chemii medycznej do leczenia nowotworów, w antybiotykach, antydepresantach, sterydach i innych lekach. Fluor stosuje się w lekach, gdyż je stabilizuje i zwiększa ich aktywność biologiczną.

Przez wiele lat naukowcy z UTSA badali tiole, organiczne związki chemiczne, odpowiedniki alkoholi. W organizmach ssaków tiole mają wpływ na wiele funkcji biologicznych, jak równowaga energetyczna, przesyłanie sygnałów między komórkami, zdrowie serca, stan układu immunologicznego i neurologicznego. Gdy poziomy tioli są stabilne, jesteśmy generalnie w dobrym stanie zdrowia. Gdy rosną i przez dłuższy czas utrzymują się na podwyższonym poziomie, mogą pojawić się takie choroby jak reumatoidalne zapalenie stawów, nowotwory piersi, choroby Alzheimera i Parkinsona.

Za regulację poziomu tioli odpowiadają dioksygenaza cysteinowa (CDO) i dioksygenaza cystaminowa (ADO). Gdy poziom tioli rośnie, CDO i ADO tworzą wzmacniacze katalizy, które szybko usuwają nadmiar tioli z organizmu. Jako, że nie wiadomo dokładnie, w jaki sposób te wzmacniacze są tworzone, uczeni z UTSA postanowili to zbadać. I wówczas dokonali ważnego odkrycia.

Na potrzeby swoich badań stworzyli nową formę CDO z wyjątkowo silnymi wiązaniami węgiel-fluor. Sądzili, że enzymy nie będą w stanie rozerwać tych wiązań i nie powstanie wzmacniacz. Okazało się jednak, że zmodyfikowane CDO nadal było w stanie rozerwać wiązania i stworzyć katalizator. W ten sposób po raz pierwszy wykazano, że wiązania węgiel-fluor mogą być rozrywane w proteinach na drodze utleniania. To zaś oznacza, że w organizmie człowieka również może zachodzić taki proces.

To bardzo ważne odkrycie. Ponad 20% leków zawiera fluor. Wiązania węgiel-fluor są odporne na procesy metaboliczne w organizmie, przez co zawierający je lek może dłużej w nim przebywać. Fluorek pomaga też lekom na przenikanie przez ściany komórkowe. Od dawna sądzono, że wiązania węgiel-fluor są odporne na zrywanie. Najnowsze odkrycie pokazuje, że tak nie jest, mówi Michael Doyle, dziekan wydziału Chemii Medycznej na UTSA.

Okazuje się zatem, i jest to odkrycie niezwykle ważne dla rozwoju leków, że wiązania C-F mogą być w organizmie mniej trwałe niż sądzono, a tym samym słabiej chronią substancje lecznicze przed procesami metabolicznymi organizmu.


« powrót do artykułu

Udostępnij tę odpowiedź


Odnośnik do odpowiedzi
Udostępnij na innych stronach

Nie ma wiązanie "węgiel - fluorek". Fluorki to związki chemiczne zawierające fluor. Związek chemiczny (jako całość) wiązań z niczym nie może utworzyć. Te  natomiast tworzą między sobą pierwiastki - tu pierwiastek fluor z pierwiastkiem węglem. Tak więc mamy wiązanie węgiel - fluor (bez końcówki -ek).

Udostępnij tę odpowiedź


Odnośnik do odpowiedzi
Udostępnij na innych stronach

Wszystko super, oprócz małego szczegółu w naszym mózgu, fluor powoduje zwapnienie szyszynki odpowiedzialnej za wiele procesów w naszym organizmie. Stosowany jest na przykład we antydepresantach bo wpływając na szyszynkę, spowalnia pracę mózgu. Ale po co nam świadomość? Lepiej nie myśleć. Albo raczej żyć tylko myślami...

https://www.odkrywamyzakryte.com/fluor-szyszynka/

http://fluoridealert.org/studies/luke-1997/

 

 

Udostępnij tę odpowiedź


Odnośnik do odpowiedzi
Udostępnij na innych stronach
20 godzin temu, amur49 napisał:

Fluorki to związki chemiczne zawierające fluor

Raczej sole kwasu fluorowodorowego. Dlatego właśnie oprotestowałeś wiązanie" węgiel-flourek".

20 godzin temu, marcin.cdm napisał:

Stosowany jest na przykład we antydepresantach bo wpływając na szyszynkę, spowalnia pracę mózgu. Ale po co nam świadomość? Lepiej nie myśleć. Albo raczej żyć tylko myślami...

Depresja nie leczona może prowadzić do poważnych powikłań z użyciem wysokich pięter czy innych pigułek w nadmiernych ilościach. Często pompujemy chorych trucizną mając nadzieję, że zabijemy raka nie zabijając pacjenta, może to ten przypadek?

Edytowane przez Jajcenty

Udostępnij tę odpowiedź


Odnośnik do odpowiedzi
Udostępnij na innych stronach

Jeśli chcesz dodać odpowiedź, zaloguj się lub zarejestruj nowe konto

Jedynie zarejestrowani użytkownicy mogą komentować zawartość tej strony.

Zarejestruj nowe konto

Załóż nowe konto. To bardzo proste!

Zarejestruj się

Zaloguj się

Posiadasz już konto? Zaloguj się poniżej.

Zaloguj się

  • Podobna zawartość

    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcom z Whitehead Institute udało się zmodyfikować czerwone krwinki tak, by przenosiły ze sobą cały wachlarz najróżniejszych związków chemicznych, od lekarstw po szczepionki. Chcieliśmy stworzyć wysokowartościowe czerwone komórki krwi, które robią coś więcej niż tylko dostarczanie tlenu. Położyliśmy podwaliny pod technologię pozwalającą na wyhodowanie mysich i ludzkich komórek, które niosą ze sobą to, co chcemy i potencjalnie mogą zostać wykorzystane do celów terapeutycznych i diagnostycznych - mówi Harvey Lodish.
      Czerwone krwinki mogą być bardzo dobrym nośnikiem różnych substancji. Ich wielkimi zaletami są m.in. długość życia wynosząca do 120 dni oraz powszechność w organizmie. Bardzo istotnym czynnikiem jest fakt, że podczas powstawania krwinek komórki progenitorowe, które dojrzewają w krwinki, odrzucają swoje jądro i – tym samym – DNA. Bez jądra dojrzałe czerwone komórki krwi nie niosą ze sobą materiału genetycznego, który może zawierać mutacje prowadzące do nowotworów.
      Lodish i jego zespół umieścili na powierzchni komórek progenitorowych specyficzne białka obecne w dojrzałych krwinkach. Gdy krwinki dojrzały i odrzuciły jądra, proteiny pozostały na powierzchni komórek. Odpowiednio dobierając te proteiny można utworzyć silnie wiązania pomiędzy nimi, a związkami chemicznymi, które mają być przez krwinki przenoszone. Modyfikacje takie nie uszkadzają komórek. Jako, że zmodyfikowane czerwone krwinki mogą krążyć w organizmie nawet przez cztery miesiące, możemy wyobrazić sobie scenariusz, w którym wykorzystujemy je do przechowywania w organizmie przeciwciał neutralizujących toksynę. Uzyskamy w ten sposób wystarczający na długi czas magazyn, który zostanie uruchomiony, gdy toksyna trafi do organizmu - stwierdzili uczeni. Zmodyfikowane krwinki można by wykorzystać również do wiązania i usuwania szkodliwego cholesterolu z krwi, przenoszenia leków rozpuszczających zakrzepy lub zwalczających chroniczne stany zapalne.
      Osiągnięciami naukowców z Whitehead Institute zainteresowała się już DARPA.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Węgiel, jeden z najbardziej rozpowszechnionych pierwiastków we wszechświecie, jest podstawowym budulcem organizmów żywych. Cieszy się więc szczególnym zainteresowaniem naukowców. Wiemy, że struktura krystaliczne węgla ma wpływ na jego właściwości. Naukowcy obliczyli, że przy ciśnieniu przekraczającym 1000 GPa powinno dojść do zmiany struktury atomowej tego pierwiastka. Naukowcy z Oksfordu i LLNL poddali właśnie węgiel rekordowemu ciśnieniu 2000 GPa. To 5-krotnie więcej niż w jądrze Ziemi. Takie ciśnienie może panować we wnętrzach niektórych egzoplanet.
      Odkryliśmy, że – ku naszemu zaskoczeniu – w takich warunkach nie doszło do żadnej przewidywanej zmiany fazy w węglu. Zachował on swoją krystaliczną strukturę do najwyższego ciśnienia, jakiemu go poddaliśmy. Te same ultrasilne wiązania, które są odpowiedzialne za to, że przy ciśnieniu atmosferycznym diament bezterminowo zachowuje swoją strukturę, prawdopodobnie zapobiegają zmianie fazy przy ciśnieniu przekraczającym 1000 GPa, mówi główna autorka badań, fizyk Amy Jenei z Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL).
      Eksperymenty były prowadzone w ramach programu Discovery Science, dzięki któremu zewnętrzne zespoły badawcze mają łatwy dostęp do jednego z flagowych ośrodków LLNL – National Ignition Facility (NIF).
      Profesor Justin Wark z University of Oxford, który odpowiadał za teoretyczną część badań stwierdził, że, prowadzony przez NIF projekt Discovery Science przynosi olbrzymie korzyści środowisku akademickiemu. Nie tylko daje nam możliwość przeprowadzenia eksperymentów, których nigdzie indziej przeprowadzić się nie da, ale – co bardzo ważne – daje studentom, którzy przecież w przyszłości będą naukowcami, szansę pracy w unikatowej jednostce badawczej.
      Podczas eksperymentów, w których udział brali też naukowcy z University of Rochester i University of York, wykorzystano wysokoenergetyczne źródło laserów w NIF do poddania stałej formy węgla ciśnieniu sięgającemu 2000 GPa. Strukturę próbki badano za pomocą rentgenografii strukturalnej. Jednocześnie niemal 2-krotnie pobito rekord ciśnienia, przy którym wykorzystano tę technikę.
      Badania wykazały, że nawet przy tak ekstremalnych ciśnieniach węgiel zachował swoją strukturę, co wskazuje na istnienie wysokoenergetycznych barier zapobiegających przejściu fazowemu. Wciąż otwarte pozostaje pytanie, czy we wnętrzach egzoplanet istnieje mechanizm pozwalający przezwyciężyć tę barierę i umożliwiający pojawienie się przewidywanych form węgla. Potrzebne są kolejne badania z wykorzystaniem alternatywnych metod kompresji lub innej formy węgla, wymagającej mniejszych energii do wywołania zmiany struktury.
      O wynikach badań poinformowano na łamach Nature.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Oceany są tak czułe na poziom dwutlenku węgla w atmosferze, że zmniejszenie jego emisji szybko prowadzi do mniejszego pochłaniania go przez wodę. Autorzy najnowszych studiów uważają, że w bieżącym roku oceany pochłoną mniej CO2, gdyż w związku z epidemią COVID-19 ludzkość mniej go wyemitowała.
      Galen McKinley z należącego do Columbia University Lamont-Doherty Earth Observatory uważa, że w bieżącym roku oceany nie będą kontynuowały obserwowanego od wielu lat trendu, zgodnie z którym każdego roku pochłaniają więcej węgla niż roku poprzedniego. Nie zdawaliśmy sobie sprawy z tego zjawiska, dopóki nie przeprowadziliśmy badań na temat wymuszania zewnętrznego. Sprawdzaliśmy w ich ramach, jak zmiany wzrostu koncentracji atmosferycznego dwutlenku węgla wpływają na zmiany jego pochłaniania przez ocean. Uzyskane wyniki nas zaskoczyły. Gdy zmniejszyliśmy emisję i tempo wzrostu koncentracji CO2, oceany wolniej go pochłaniały.
      Autorzy raportu, którego wyniki opublikowano właśnie w AGU Advances, chcieli sprawdzić, co powoduje, że w ciągu ostatnich 30 lat oceany pochłaniały różną ilość dwutlenku węgla. Takie badania pozwalają lepiej przewidywać zmiany klimatyczne i reakcję oceanów na nie.
      Oceany są tym środowiskiem, które absorbuje największą ilość CO2 z atmosfery. Odgrywają więc kluczową rolę w ochronie planety przed ociepleniem spowodowanym antropogeniczną emisją dwutlenku węgla. Szacuje się, że oceany pochłonęły niemal 40% całego CO2 wyemitowanego przez ludzkość od początku epoki przemysłowej. Naukowcy nie rozumieją jednak, skąd bierze się zmienne tempo pochłaniania węgla. Od dawna zastanawiają się np., dlaczego na początku lat 90. przez krótki czas pochłaniały więcej CO2, a później tempo pochłaniania zwolniało do roku 2001.
      McKinley i jej koledzy wykorzystali różne modele za pomocą których sprawdzali i analizowali różne scenariusza pochłaniania dwutlenku węgla i porównywali je z tym, co działo się w latach 1980–2017. Okazało się, że zmniejszenie pochłaniania dwutlenku węgla w latach 90. najlepiej można wyjaśnić przez zmniejszenie jego emisji. W tym bowiem czasie z jednej strony poprawiono wydajność procesów przemysłowych i doszło do upadku ZSRR, a gospodarki jego byłych satelitów przeżywały poważny kryzys. Stąd spowolnienie pochłaniania w latach 90. Skąd zaś wzięło się krótkotrwałe przyspieszenie tego procesu na początku lat 90? Przyczyną była wielka erupcja wulkanu Pinatubo na Filipinach z roku 1991.
      Jednym z kluczowych odkryć było stwierdzenie, że takie wydarzenia jak erupcja wulkanu Pinatubo mogą odgrywać ważną rolę w zmianach reakcji oceanów na obecność węgla w atmosferze, wyjaśnia współautor badań Yassir Eddebbar ze Scripps Institution of Oceanography.
      Erupcja Pinatubo była drugą największą erupcją wulkaniczną w XX wieku. Szacuje się, że wulkan wyrzucił 20 milionów ton gazów i popiołów. Naukowcy odkryli, że z tego powodu w latach 1992–1993 oceany pochłaniały więcej dwutlenku węgla. Później ta ilość zaczęła spadać i spadała do roku 2001, kiedy to ludzkość zwiększyła emisję, co pociągnęło za sobą też zwiększenie pochłaniania przez oceany.
      McKinley i jej zespół chcą teraz bardziej szczegółowo zbadać wpływ Pinatubo na światowy klimat i na oceany oraz przekonać się, czy rzeczywiście, zgodnie z ich przewidywaniami, zmniejszenie emisji z powodu COVID-19 będzie skutkowało zmniejszeniem pochłaniania CO2.
      Uczona zauważa, że z powyższych badań wynika jeszcze jeden, zaskakujący wniosek. Gdy obniżymy antropogeniczną emisję dwutlenku węgla, oceany będą mniej go wchłaniały, więc nie będą kompensowały emisji w tak dużym stopniu jak w przeszłości. Ten dodatkowy, niepochłonięty przez oceany, węgiel pozostanie w atmosferze i przyczyni się do dodatkowego ocieplenia.
      Musimy przedyskutować ten mechanizm. Ludzie muszą rozumieć, że po obniżeniu emisji nastąpi okres, gdy i ocean obniży swoją efektywność jako miejsce pochłaniania węgla, mówi McKinley.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Amerykański Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych (NIAID) poinformował, że remdesivir pomógł w szybszym powrocie do zdrowia osobom cierpiącym na zaawansowaną postać COVID-19. Wstępna analiza danych z rozpoczętych 21 lutego testów na podwójnie ślepej kontrolowanej randomizowanej grupie 1063 pacjentów wykazała, że ci, którzy otrzymali remdesivir wracali do zdrowia znacznie wcześniej, niż osoby, które otrzymały placebo.
      Przed trzema dniami rozpoczęło się spotkanie specjalnego zespołu naukowego który przeanalizował wstępne dane z prowadzonych testów. Okazało się, że osoby, które otrzymywały remdesivir zdrowiały o 31% szybciej, niż ci, którzy go nie otrzymywali. Przeciętny pacjent leczony remdesivirem był zdrowy po 11 dniach, a pacjent z grupy kontrolnej po 15 dniach. Zauważono też zwiększoną przeżywalność w grupie osób otrzymujących remdesivir. Śmiertelność wynosiła tam bowiem 8%, a grupie kontrolnej – 11,6%.
      Chociaż 31-procentowe przyspieszenie powrotu do zdrowia może nie wydawać się niczym wielkim, to jest to bardzo ważny dowód, że lek działa. Udowodniono, że blokuje on rozprzestrzenianie się wirusa [takie wyniki dały badania na małpach – red.]. Z czasem stanie się on standardowo przepisywanym lekiem, uważa szef NIAID, doktor Anthony Fauci. Zapowiedział on jednocześnie, że więcej wyników badań zostanie ujawnionych, gdy zostaną one przygotowane do publikacji w recenzowanym czasopiśmie.
      Remdesivir to jeden z 18 najbardziej obiecujących leków z grupy ponad 160 środków, które są badane jako potencjalne leki przeciwko COVID-19.
      Niewykluczone, że wkrótce Federalna Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) oznajmi, że jest skłonna do zastosowania szybkiej ścieżki dopuszczenia remdesiviru w leczeniu COVID-19. O takiem możliwości mówił Scott Gottlieb, były szef FDA. Coraz więcej danych dotyczących remdesiviru wskazuje, że aktywnie zwalcza on COVID-19. Obecnie mamy wystarczająco dużo informacji, by rozważać zastosowanie przez FDA szybkiej ścieżki zatwierdzenia leku, stwierdził.
      Mniej entuzjastycznie nastawiony jest Eric Topol, dyrektor Scripps Research Translational Institute, który zauważa, że z danych analizowanych przez NIAID nie wynika znaczące statycznie zmniejszenie śmiertelności (8% vs 11%), ale wyraźną korzyścią jest tutaj krótszy czas powrotu do zdrowia.
      Organizowana przez NIAID III faza testów klinicznych remdesiviru to jedno z trzech randomizowanych ślepych badań III fazy nad tym lekiem. Testy te rozpoczęły się 21 lutego, a pacjentów skończono przyjmować 19 kwietnia. Początkowo w testach miało brać udział 440 pacjentów, później producent leku, firma Gilead, zdecydował się na znaczne zwiększenie ich liczby. Jednocześnie zwiększono też liczbę pacjentów biorących udział w dwóch innych badaniach. W jednym z nich, prowadzonym na dorosłych z ciężkimi objawami COVID-19 liczbę testowanych zwiększono z 400 do 2400 osób, w drugim – gdzie remdesivir podawany jest dorosłym ze średnio ciężkim przebiegiem choroby – liczbę badanych zwiększono z 600 do 1600.
      Zanim jednak zaczniemy pokładać zbyt duże nadzieje w remdesivirze musimy przypomnieć o wynikach niedawno zakończonych chińskich badań nad tym lekiem. W Chinach również przeprowadzono randomizowaną, podwójnie ślepą próbę na pacjentach z ciężkim przebiegiem COVID-19. Badania były prowadzone na 237 osobach, z których 158 podano remdesivir. Autorzy stwierdzili, że nie zmniejszył on ilości wirusa SARS-CoV-2 w ich krwi. Stwierdzili też, że mediana powrotu do zdrowia pacjentów, którym podawano remdesivir wyniosła 21 dni, a grupy kontrolnej – 23 dni. Zastrzegli, że różnicę tę należy zweryfikować podczas większych badań. Donieśli jednocześnie, że w grupie pacjentów leczonych remdesivirem zmarło 13,9% osób, a w grupie kontrolnej – 12,8%. Nie uznano tej różnicy za statystycznie istotną.
      Ponadto u 18 (11,6%) pacjentów wystąpiły na tyle poważne skutki uboczne, że przerwano u nich leczenie remdesivirem. Wystąpienie jakichkolwiek skutków ubocznych zaobserwowano u 65,8% osób, którym podawano remdesivir i u 64,1%, którym podawano placebo.
      Trzeba jednak zauważyć, że w Chinach badano niewielką grupę osób. Początkowo planowano przeprowadzenie badań na 453 pacjentach, jednak, jak stwierdzili ich autorzy, epidemia COVID-19 w Chinach jest na tyle dobrze kontrolowana, że nie udało się znaleźć tylu pacjentów. Dlatego też badania trwały krócej i na mniejszej grupie. Chińczycy zawiesili też planowane badania remdesirivu na osobach z łagodnym i średnio ciężkim przebiegiem COVID-19.
      Na razie wszystko wskazuje na to, że remdesivir przynosi rzeczywiste korzyści pacjentom w ciężkim stanie. Z informacji jakie wyciekły z University of Chicago, gdzie również prowadzone są testy leku, wynika, że u tamtejszych pacjentów zauważono błyskawiczną poprawę i wszyscy zostali wypisani do domów w ciągu tygodnia. W reakcji na wyciek Uniwersytet oświadczył, że w tym momencie wyciąganie jakichkolwiek wniosków jest przedwczesne i nieuprawnione.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Gdy informowaliśmy o rozpoczętych przez WHO ogólnoświatowych testach 4 najbardziej obiecujących leków na COVID-19, wspomnieliśmy, że największy potencjał kliniczny może mieć Remdesivir. Teraz jeden ze współtwórców Remdesiviru, profesor Ralph Baric, który od 35 lat bada wirusy RNA, informuje o stworzeniu jeszcze jednego obiecującego środka – EIDD-2801.
      Dotychczas badania in vivo EIDD-2801 przeprowadzono na myszach zarażonych SARS-CoV i MERS-CoV. Zarówno w przypadku myszy, którym podano EIDD-2801 przed zarażaniem, jak i u tych, którym lek podano po zarażeniu, nowy związek doprowadził do polepszenia funkcjonowania płuc, zmniejszenia liczby wirusów w wymazie oraz zmniejszył spadek wagi ciała.
      Przeprowadzono również badania laboratoryjne z użyciem komórek ludzkich płuc. Okazało się, że EIDD-2801 znacznie zmniejsza możliwości replikacji wirusów MERS-CoV, SARS-CoV oraz SARS-CoV-2. Nie zauważono przy tym negatywnego oddziaływania leku na komórki.
      Naukowcy jednak na tym nie poprzestali. Postanowili sprawdzić, jak nowy środek wpływa na występujące obecnie u nietoperzy koronawirusy SHC014, HKU3 oraz HKU5. Te koronawirusy nie zarażają obecnie ludzi. SHC014 jest jednak blisko związany z SARS-COV i może namnażać się w komórkach ludzkich płuc, ma więc potencjał do wywołania zakażeń u ludzi. Bardziej odległy od SARS jest szczep HKU3, a HKU5 lest podobny do MERS.
      Przeprowadzone testy in vitro wykazały, że EIDD-2801 działa również na te trzy szczepy koronawirusów. Jeśli więc w przyszłości znowu wybuchnie epidemia spowodowana wirusem podobnym do SARS lub MERS, nowy środek ma potencjał do jej zwalczania. Co więcej, okazało się, że nowy środek może być skuteczny przeciwko koronawirusom, które zmutują i nabędą oporności na Remdesivir.
      Profesor Baric i jego współpracownicy to ludzie, do których słów powinniśmy przywiązywać zdecydowanie większą uwagę. Już w 2015 roku donosili oni na łamach Nature Medicine o podobnych do SARS koronawirusach, które mają potencjał zarażania ludzi. Rok później opisywali badania nad jednym z takich wirusów.
      Teraz zespół Barica wraz z firmą Ridgeback Biotherapeutics oraz niedochodowa organizacją Drug Innovations at Emory (DRIVE) z Emory University, pracują nad rozpoczęciem testów EIDD-2801 na ludziach.
      Ze szczegółami najnowszych badań można zapoznać się na łamach bioRxiv [PDF].

      « powrót do artykułu
  • Ostatnio przeglądający   0 użytkowników

    Brak zarejestrowanych użytkowników przeglądających tę stronę.

×
×
  • Dodaj nową pozycję...