Znajdź zawartość

Immunoterapia przeciwnowotworowa odgrywa coraz większą rolę w walce z nowotworami. To metoda, która polega na zaprzęgnięciu układu odpornościowego do zwalczania nowotworów. Na University of California San Diego właśnie powstała nowa metoda walki z komórkami nowotworowymi. Tamtejsi naukowcy wykorzystali limfocyty B do produkcji pęcherzyków zawierających mikroRNA. Gdy pęcherzyk zostanie wchłonięty przez komórkę nowotworową, uwalnia gen, który zaburza wzrost guza. U leczonych tą metodą myszy guzy były znacząco mniejsze i było ich mniej niż u zwierząt nieleczonych. Sądzimy, że w przyszłości metoda ta może posłużyć do leczenia pacjentów, u których zawiodły inne terapie. Dużą zaletą tego podejścia jest fakt, że jest ono zlokalizowane, więc potencjalnie wystąpi tutaj mniej skutków ubocznych. Działa też przed długi czas, zatem pacjent mógłby otrzymać mniej injekcji lub infuzji. Prawdopodobnie też metoda ta będzie działała przeciwko różnym typom nowotworów, w tym nowotworom piersi, jajników, układu pokarmowego, trzustki i rakowi wątrobowokomórkowemu, stwierdził główny autor badań, profesor Maurizio Zanetti. MikroRNA nie koduje protein. Wiąże za to matrycowy RNA, który koduje proteiny, uniemożliwiając ich kodowanie. W komórkach nowotworowych mRNA jest zwykle mniej aktywne, dzięki czemu komórki te mogą bez przeszkód się rozwijać. Zanetti i jego zespół wykorzystali miR-335, mRNA, które tłumi aktywność SOX4, czynnika transkrypcji wspomagającego rozwój guzów. W laboratorium dodali prekursor miR-335 do limfocytów B. Limfocyty zamieniły prekursor w dojrzałe aktywne miR-335 i opakowały je w niewielkie pęcherzyki. Każdy limfocyt B produkował w ciągu doby 100 000 pęcherzyków z miR-335. To wystarczająca ilość do zaatakowania 10 komórek nowotworowych. Podczas testów na myszach naukowcy wszczepili zwierzętom ludzkie komórki nowotworu piersi. Części myszy podano pęcherzyki z miR-335, a części – puste pęcherzyki. Po 60 dniach okazało się, że u 100% myszy (5 na 5) traktowanych pustymi pęcherzykami rozwinęły się duże guzy nowotworowe. Jednocześnie w tym samym czasie guzy pojawiły się u 44% (4 na 9) myszy leczonych pęcherzykami z miR-335. Co więcej przeciętny guz u myszy, którym podawano miR-335 był 260-krotnie mniejszy niż u myszy nieleczonych (7,2 mm3 wobec 1986 mm3). Terapia działała też przez długi czas. Wyższy poziom miR-335 utrzymał się 60 dni po podaniu. Byliśmy zaskoczeni faktem, że nawet niewielkie zmiany w ekspresji genów komórek nowotworowych, jakie zaszły po podaniu miR-335, były powiązane ze stłumieniem aktywności molekuł koniecznych do rozwoju guza, przyznaje profesor Hannah Carter. Profesor Zanett mówi, że dalszy rozwój tej metody może przebiegać dwoma drogami. Jedna z nich to pozyskiwanie w laboratorium z limfocytów B pęcherzyków z miR-335 i wprowadzanie ich do organizmu pacjenta. Sposób drugi to wstrzykiwanie samych limfocytów B. Wyzwaniem będzie dostarczenie limfocytów B czy pęcherzyków w sąsiedztwo guza. Łatwiej będzie to uczynić tam, gdzie guz jest dostępny i można użyć strzykawki. Jednak wiele guzów jest umiejscowionych w trudno dostępnych miejscach. Dlatego też Zanetti i jego zespół pracują obecnie nad udoskonaleniem metod dostarczenia leku, zwiększenia jego skuteczności i zmniejszenia skutków ubocznych. Idealnie byłoby, gdybyśmy w przyszłości byli w stanie sprawdzać pacjentów pod kątem poziomu miR-335 i SOX4. Wtedy leczylibyśmy tylko tych, u których byłaby największa szansa na powodzenie naszej terapii. To właśnie nazywamy spersonalizowaną precyzyjną medycyną. Można też dostosować tę technikę do użycia z innymi typami mRNA i atakowania innych komórek nowotworowych, dodaje uczony. « powrót do artykułu

Po raz pierwszy wykazano, że neutrofile występują w śledzionie także pod nieobecność infekcji. Odkrycie zespołu z barcelońskiego Institut Municipal d'Investigació Mèdica (IMIM) oraz nowojorskiego Mount Sinai wskazuje, że pełnią one funkcję immunoregulacyjną. Neutrofile są nazywane komórkami czyścicielami, ponieważ jako pierwsze migrują do miejsca z infekcją/stanem zapalnym, aby zniszczyć patogeny. Dotąd w literaturze medycznej przedstawiano je jako nisko wykwalifikowanych żołnierzy, którzy po prostu ograniczają rozprzestrzenianie się zakażenia. Torują w ten sposób drogę innym komórkom układu odpornościowego, doprowadzającym do całkowitego odwrotu choroby. Nasze studium wykazało, że neutrofile występują w śledzionie nawet w sytuacji braku infekcji. To całkowita nowość na polu biologii - zaznacza Andrea Cerutti z IMIM. Naukowcy wyjaśniają, że neutrofile pojawiają się w śledzionie już podczas rozwoju płodowego. Pod wpływem tego spostrzeżenia badania rozszerzono na ludzi w różnym wieku oraz inne ssaki. Neutrofile ze śledziony pełnią inną rolę niż zwykłe granulocyty obojętnochłonne. Są tam zlokalizowane wokół limfocytów B, aby pomóc w ich aktywacji i zapewnić szybką reakcję w odpowiedzi na obecność patogenów. W ramach różnych podejść eksperymentalnych udowodniliśmy, że neutrofile w śledzionie nabyły zdolność wchodzenia w interakcje z limfocytami B, indukując produkcję przeciwciał [...] - wyjaśnia Irene Puga z IMIM. Najnowsze odkrycie hiszpańsko-amerykańskiego zespołu pozwala lepiej zrozumieć działanie układu odpornościowego oraz neutropenię - stan hematologiczny polegający na obniżeniu liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1500/μl. W świetle uzyskanych danych widać, że w przyszłości trzeba ją będzie prawdopodobnie rozpatrywać nie tylko jako zwykły niedobór neutrofili, ale także zaburzenie potencjalnie wpływające na produkcję przeciwciał.

Każdy z nas posiada we krwi unikalną kolekcję przeciwciał, z których część może nas chronić przed chorobami zakaźnymi. Dlaczego tak niewielu ludzi posiada jednak immunoglobuliny skierowane przeciwko HIV? Jak donosi zespół dr. Laurenta Verkoczy'ego z Duke University, dzieje się tak, ponieważ organizm... niszczy komórki wytwarzające te cząsteczki. Odkrycia dokonano dzięki badaniom na myszach zmodyfikowanych genetycznie w taki sposób, by ich szpik kostny zmienił swoje działanie. Wytwarzane przez ten organ prekursory limfocytów B, czyli komórek zdolnych do wytwarzania przeciwciał, pozbawiono zdolności do syntezy szerokiego spektrum przeciwciał, skierowanych przeciwko różnym rodzajom ciał obcych. Zamiast tego, szpik został zaprogramowany tak, by prekursory limfocytów B wytwarzały jeden rodzaj przeciwciał, przypominający dobrze scharakteryzowane ludzkie przeciwciało 2F5. Białko to jest jednym z nielicznych rodzajów immunoglobulin zdolnych do neutralizacji wielu szczepów HIV, lecz jednocześnie jest mało swoiste, tzn. mogłoby ono związać także prawidłowe elementy tkanek i wywołać w ten sposób atak układu immunologicznego na zdrowe komórki. Ponieważ organizmy ssaków posiadają naturalny mechanizm eliminacji potencjalnie autoagresywnych prekursorów limfocytów B, zespół dr. Verkoczy'ego chciał sprawdzić, czy komórkom wytwarzającym przeciwciała przypominające 2F5 uda się dojrzeć do postaci dojrzałej, czy też zostaną one odrzucone jako potencjalne źródło zagrożenia. Jak się okazało, proces selekcji przeszły bardzo nieliczne prekursory limfocytów. Świadczy to o tym, że organizm uznał je za potencjalnie niebezpieczne i zablokował ich dalszy rozwój. Oczywiście, wraz z utratą tych komórek spadła ilość obecnych we krwi przeciwciał zdolnych do wiązania HIV. Zebrane informacje są niezwykle istotne z punktu widzenia profilaktyki AIDS. Wiele wskazuje na to, że proces eliminacji przeciwciał podobnych do 2F5 zachodzi także u ludzi, którzy, gdyby nie ten proces, mogliby posiadać naturalną odporność przeciwko tej chorobie. Można jednak przypuszczać, że odpowiednio przygotowana terapia genowa mogłaby ułatwić przetrwanie komórek produkujących 2F5 i ułatwić w ten sposób prewencję zakażeń HIV.

Zahamowanie produkcji przeciwciał może ograniczyć zakres zniszczeń powstających po uszkodzeniu rdzenia kręgowego - udowadniają badacze z Ohio State University Medical Center. To ważne odkrycie, ponieważ dotychczas nikt nie wiedział, czy modyfikowanie czynności układu immunologicznego po tego typu urazie ma sens. Swój eksperyment badacze z Ohio przeprowadzili na myszach. Zwierzęta poddano znieczuleniu ogólnemu, a następnie wywołano u nich niezbyt poważne uszkodzenie rdzenia kręgowego. Aby sprawdzić, jaką rolę na miejscu urazu pełnią przeciwciała, w organizmach części badanych zwierząt zablokowano produkcję wytwarzających je limfocytów B. Jak wykazała analiza składników płynu otaczającego uszkodzony rdzeń kręgowy, u zwierząt o niezmodyfikowanej funkcji układu odpornościowego pojawiła się w nim znaczna ilość limfocytów B oraz wydzielanych przez nie przeciwciał. Podobne zjawisko zaobserwowano w krwi obwodowej. W grupie zwierząt o zablokowanej aktywności limfocytów B, zgodnie z oczekiwaniami, podobnej akumulacji komórek nie stwierdzono. Po dziewięciu tygodniach od wywołania urazu naukowcy ponownie poddali zwierzęta badaniom. Jak się okazało, uszkodzenia rdzenia kręgowego u myszy pozbawionych funkcji limfocytów B były aż o 30% mniejsze, niż w grupie kontrolnej. Aby ostatecznie potwierdzić szkodliwe działanie przeciwciał wytwarzanych w reakcji na uszkodzenie rdzenia, autorzy pobrali próbki krwi od zwierząt z grupy niemodyfikowanej, a następnie wyizolowali z niej przeciwciała i wszczepili je osobnikom pozbawionym limfocytów B. Jak się okazało, po zaledwie 48 godzinach od zatrzyku immunoglobulin doszło do paraliżu, który utrzymywał się przez około tydzień. To pierwsze tak jednoznaczne dowody na szkodliwość reakcji odpornościowej wywołanej urazem rdzenia kręgowego. Dotychczas nikt nie wiedział dokładnie, czy odpowiedź immunologiczną w miejscu urazu należy tłumić, czy też pozwolić jej trwać ze względu na możliwe działanie ochronne. Zdobyta wiedza może więc doprowadzić do udoskonalenia metod leczenia ofiar urazów centralnego układu nerwowego.

Naukowcom z University of Texas udało się stworzyć skuteczną szczepionkę chroniącą przed wieloma wariantami HIV jednocześnie. Dotychczasowe testy leku, przeprowadzone na zwierzętach, dały bardzo obiecujące rezultaty i rodzą nowe nadzieje na opanowanie "dżumy XX wieku", czyli AIDS. Stworzenie szczepionki przeciwko HIV to nie lada sztuka. Wirus ten mutuje z niezwykłą dynamiką, przez co kolejne eksperymentalne szczepionki szybko traciły skuteczność. Zadania nie ułatwia też fakt, iż głównym obiektem ataku HIV jest system odpornościowy, czyli element organizmu, który powinien chronić nas przed infekcją. Jakby tego było mało, niepowodzeniem kończyły się także próby stworzenia szczepionki przeciwko cząsteczkom odpowiedzialnym za wnikanie HIV do wnętrza komórek. Teoretycznie rozwiązanie takie byłoby idealne - wirusowe glikoproteiny wiążące się z receptorami na powierzchni komórek żywiciela muszą w toku ewolucji utrzymywać swój kształt, ponieważ wzajemne dopasowanie molekuły wirusowej i komórkowej jest konieczne dla powodzenia infekcji. W praktyce okazywało się jednak, że szczepionki mające wywoływać produkcję przeciwciał przeciwko takim glikoproteinom... pogłębiały stan tolerancji organizmu wobec HIV. Przyczynę niespodziewanej reakcji na szczepienie wyjaśniono dopiero niedawno. Okazuje się, że jest nią typ oddziaływań pomiędzy cząsteczkami wchodzącymi w skład szczepionki oraz receptorem na powierzchni komórek. Miały one charakter niekowalencyjny (tzn. podczas wzajemnego wiązania nie dochodziło do uwspólnienia elektronów należących do obu cząsteczek), co w przypadku większości mikroorganizmów wystarczyłoby do związania obcej molekuły i wytworzenia przeciwko niej przeciwciał, lecz w przypadku HIV wywoływało stan tolerancji. Aby przełamać niemoc układu odpornościowego, zespół dr. Yasuhiro Nishiyamy stworzył cząsteczkę naśladującą glikoproteinę gp120 - cząsteczkę kluczową dla wnikania HIV do komórek żywiciela - zmodyfikowaną na drodze chemicznej tak, by zwiększyć jej elektrofilowość, tzn. "zachłanność" wobec elektronów pochodzących z innych cząsteczek (w tym przypadku: z cząsteczki receptora na limfocytach B - komórkach odpowiedzialnych za produkcję przeciwciał). Badacze liczyli, że pozwoli to na zwiększenie siły, z jaką limfocyty B zwiążą cząsteczki wchodzące w skład szczepionki, i ułatwi produkcję przeciwciał. Eksperymentalną szczepionkę przetestowano na myszach. Gdy tylko stwierdzono, że limfocyty B gryzoni zareagowały na podanie leku, wyizolowano je, a następnie poddano analizie w warunkach laboratoryjnych. Jak się okazało, wytwarzane przez nie przeciwciała skutecznie blokowały wnikanie wszystkich przetestowanych szczepów HIV do ludzkich komórek hodowanych w warunkach in vitro. Osiągnięcie stuprocentowej skuteczności szczepienia przeciwko wielu szczepom to przełom w badaniach nad HIV. Co prawda ostateczne potwierdzenie skuteczności leku będzie wymagało dodatkowych badań, lecz już dziś można stwierdzić, że uczyniono ważny krok na drodze do opanowania szalejącej epidemii AIDS.

Eksperymentalna metoda leczenia stwardnienia rozsianego wywołuje u myszy całkowity odwrót choroby. Być może działa w ten sam sposób na ludzi – uważają kanadyjscy naukowcy. Badacze z McGill University i Jewish General Hospital wspólnie zaproponowali metodę GIFT15. Remisja następuje w wyniku stłumienia reakcji układu odpornościowego. Oznacza to, że można ją będzie wykorzystać w leczeniu innych chorób autoimmunologicznych, w tym choroby Leśniowskiego-Crohna, tocznia rumieniowatego układowego czy reumatoidalnego zapalenia stawów. Niewykluczone, że przydałaby się też do kontrolowania odpowiedzi układu odpornościowego u pacjentów z przeszczepionymi narządami. Stosowane dotąd terapie immunosupresyjne polegają na podawaniu odpowiednich związków chemicznych, GIFT15 wykorzystuje zaś własne komórki organizmu. Takie działanie pozwala precyzyjniej namierzyć i trafić w cel. Dr Jacques Galipeau i zespół połączyli w jedno dwa białka: GSM-CSF i interleukinę 15 (IL-15). W ten sposób uzyskali nowy hormon białkowy GIFT15, od którego pochodzi nazwa metody. Znacie mitologiczne zwierzęta, posiadające głowę orła i ciało lwa? Nazywa się je chimerami. W sensie lirycznym coś takiego właśnie stworzyliśmy. GIFT15 jest nowym hormonem złożonym z dwóch różnych białek, które po połączeniu dają zupełnie niespodziewany efekt biologiczny. W skrócie polega on na przekształceniu limfocytów B, w zwykłych okolicznościach odpowiadających za odpowiedź odpornościową humoralną, w komórki tłumiące reakcję odpornościową. W odróżnieniu od limfocytów T, przykłady naturalnie występujących immunosupresyjnych limfocytów B prawie nie są znane, dlatego pomysł ich wykorzystania do kontrolowania odporności jest prawdziwą nowością. Galipeau, który najwyraźniej lubuje się w obrazowych porównaniach, uważa, że pod wpływem GIFT15 limfocyty B przechodzą transformację na wzór Supermana lub à la dr Jekyll-mister Hyde, stając się potężnymi regulatorami. Można to przeprowadzić w szalce Petriego. Wystarczy pobrać limfocyty B od myszy i skropić je GIFT15, uzyskując efekt Jekylla-Hyde'a. Potem wprowadzamy je dożylnie gryzoniom ze stwardnieniem rozsianym, a choroba znika. Galipeau zastrzega tylko, że choroba musi być uchwycona we wczesnym stadium. Trzeba też potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo metody dla ludzi. U myszy nie zaobserwowano znaczących efektów ubocznych, a do wyleczenia starczała pojedyncza dawka.

Choć przyjęło się uważać, że infekcja wirusem HIV postępuje bardzo wolno, okazuje się, że niektóre elementy układu odpornościowego padają ofiarą intruza już po kilkunastu dniach od jego wtargnięcia do organizmu żywiciela. Wiele wskazuje na to, że pierwszymi ofiarami HIV stają się zlokalizowane w okolicy jelit komórki wytwarzające przeciwciała. Nowe dane wskazują, że uszkodzenie elementu układu immunologicznego związanego z wytwarzaniem przeciwciał zaczyna się bardzo szybko, w czasie liczonym w dniach, podsumowuje istotę odkrycia jeden z jego autorów, dr Barton Haynes, pracownik Duke University. Wraz z kolegami zaobserwował on, że wirusowi wystarczy zaledwie 80 dni, by w okolicy jelit zniszczyć aż połowę tzw. centrów namnażania, czyli miejsc przebywania i namnażania się limfocytów B wytworzonych uprzednio w szpiku kostnym. Odkrycie zespołu dr. Haynesa pozwala odpowiedzieć na pytanie, dlaczego organizm reaguje na HIV tak wolno i nie wytwarza w porę odpowiedniej ilości przeciwciał zdolnych do neutralizacji intruza. Zrozumienie tego zjawiska jest niezwykle istotne dla ustalenia przebiegu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności. Jak wykazała szczegółowa analiza stanu zdrowia 40 osób zakażonych HIV, wyraźne oznaki zniszczenia tzw. kępek Peyera, czyli otaczających jelito cienkie struktur podobnych do węzłów chłonnych, stwierdzano już w 47 dni po zakażeniu HIV. Na podstawie dalszych obserwacji stwierdzono, że do poważnych zmian dochodzi także we krwi nosicieli. Zaobserwowano w niej znacznie obniżoną liczbę tzw. dziewiczych limfocytów B, czyli komórek, które nie miały jeszcze kontaktu z ciałami obcymi, lecz zachowują zdolność do aktywacji w razie pojawienia się takiego zagrożenia. Dokonane odkrycie może wyjaśniać, dlaczego większość prób stworzenia szczepionki przeciwko HIV skończyła się fiaskiem. Wiele wskazuje na to, że przyczyną tego zjawiska jest błyskawiczne sparaliżowanie procesu wytwarzania przeciwciał, które w czasie typowej infekcji powinny wiązać się z napotkanym patogenem i neutralizować go lub "oznakować" go w celu zniszczenia przez komórki odpornościowe. O odkryciu poinformowało czasopismo PLoS Medicine.

W ludzkim organizmie znajduje się liczna pula komórek, które mogą, jeśli zostaną omyłkowo aktywowane, stać się przyczyną chorób autoimmunizacyjnych - udowadniają amerykańscy naukowcy. Dotychczas obecność groźnych komórek udało się zaobserwować wyłącznie u niektórych gatunków zwierząt. Podczas rozwoju układu immunologicznego limfocyty B, czyli komórki odpowiedzialne za produkcję przeciwciał, przechodzą swoistą selekcję. Dzięki niej pełną dojrzałość (i włączenie do sprawnie działającego systemu odpornościowego) uzyskują wyłącznie te spośród nich, które nie reagują na naturalne elementy organizmu. Komórki, które nie przechodzą tego testu, są zabijane lub przechodzą w stan tzw. anergii, czyli braku zdolności do aktywacji odpowiedzi immunologicznej. Niestety, przykłady chorób autoimmunizacyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane czy reumatoidalne zapalenie stawów, pokazują, że czasami ten złożony proces zawodzi. Dotychczas nie było jednak wiadomo, czy proces selekcji limfocytów B, badany pierwotnie na zwierzętach laboratoryjnych, funkcjonuje w identyczny sposób u ludzi. Najnowsze badania, przeprowadzone przez badaczy pod wodzą J. Andrew Duty'ego z Oklahoma Medical Research Foundation, dostarczają istotnych informacji na ten temat. Z informacji zebranych przez Amerykanów wynika, że aż jeden na czterdzieści limfocytów B krążących w krwi osób zdrowych znajduje się w stanie anergii. Co prawda stan zdrowia ochotników wyraźnie wskazywał na brak szkodliwej reakcji immunologicznej, lecz testy laboratoryjne na wyizolowanych komórkach potwierdziły, że odpowiednia stymulacja może spowodować ich powtórną aktywację i umożliwić im odzyskanie zdolności do wytwarzania przeciwciał. Stanowi to bardzo istotny krok na drodze do wywołania autoagresji, czyli odpowiedzi układu odpornościowego skierowanej przeciwko własnym tkankom. Dalsze badania nad "uśpionymi" limfocytami pozwolą na zidentyfikowanie i zrozumienie mechanizmów powstrzymujących oraz wywołujących ich omyłkowe pobudzenie. Dla osób cierpiących na choroby autoimmunologiczne uzyskane informacje jest to z pewnoscią niezwykle istotna informacja i źródło nowej nadziei na wyleczenie.