Znajdź zawartość

Gdy zdrowa, ale nieaktywna osoba zacznie się ruszać, błyskawicznie zmienia się ekspresja genów w mięśniach szkieletowych. Naukowcy z Karolinska Institutet podkreślają, że to kwestia minut i wystarczy godzina ćwiczeń, by wzrosła aktywność genów wspomagających rozkład tłuszczów (Cell Metabolism). Nasze mięśnie są naprawdę plastyczne - twierdzi prof. Juleen Zierath. Szwedzi wykazali, że w DNA pobranym z mięśni szkieletowych ludzi, którzy właśnie ćwiczyli, jest mniej grup metylowych niż przed ćwiczeniami. Zmiany zachodzą w obrębie pasm DNA stanowiących "lądowisko" dla czynników transkrypcyjnych, które biorą udział we włączaniu genów odpowiedzialnych za adaptację mięśni do aktywności fizycznej. Badając zmiany epigenetyczne zachodzące wskutek forsownych ćwiczeń, Zierath, Romain Barrès i inni wykonali biopsje mięśnia udowego 8 mężczyzn, którzy prowadzili raczej siedzący tryb życia. Okazało się, że grupa metylowa zniknęła z kilku genów zaangażowanych w metabolizm tłuszczów. Demetylacja pozwalała na produkcję większej ilości białek. Zespół uważa, że za zaobserwowane zjawisko może odpowiadać uwalnianie jonów wapnia przez retikulum endoplazmatyczne komórek mięśniowych (ER zachowuje się tak pod wpływem potencjału czynnościowego, tutaj wywołanego ćwiczeniami). Kiedy pobrane próbki wystawiono na oddziaływanie kofeiny, która zwiększa poziom wapnia w mięśniach, także zaszła demetylacja. Zierath nie zaleca jednak zastępowania ruchu filiżanką kawy, bo mała czarna nie zapewnia pozostałych korzyści wynikających z ćwiczenia. Od jakiegoś czasu wiadomo, że ćwiczenia wywołują w mięśniach zmiany, w tym nasilenie metabolizmu cukrów i tłuszczów. My odkryliśmy, że najpierw zachodzą zmiany w metylacji. Co ciekawe, kiedy w laboratorium doprowadzano do skurczów mięśni, zachodziły identyczne zmiany epigenetyczne.

Ludzie na całym świecie często tracą plony w wyniku okresowego zalania czy powodzi. Dzięki temu, że specjaliści opisali niedawno mechanizm wykorzystywany przez rośliny do wykrywania niskiego stężenia tlenu, uda się jednak być może stworzyć odmiany, które lepiej poradzą sobie pod wodą. Zespół z Uniwersytetu w Nottingham i Uniwersytetu Kalifornijskiego w Riverside odkrył, że gdy korzenie bądź pędy zostają zalane i spada poziom tlenu, czynniki transkrypcyjne (czyli białka odpowiedzialne za regulację aktywności różnych sekwencji DNA) stają się stabilne. Mogą zatem optymalizować reakcję rośliny na zmienione (trudne) warunki środowiskowe. Zidentyfikowaliśmy mechanizm, za pośrednictwem którego wyczuwany jest spadek stężenia tlenu. Kontroluje on kluczowe białka regulatorowe zwane czynnikami transkrypcyjnymi, które mogą włączać i wyłączać geny. Niezwykła budowa tych protein sprawia, że rozkładają się one przy normalnym poziomie tlenu, ale gdy dojdzie do jego spadku, stają się stabilne. Stabilność ta skutkuje zmianami w ekspresji genów i zwiększeniem szans na przeżycie w warunkach niedoboru O2 po zalaniu. Kiedy roślina odzyskuje dostęp do normalnego poziomu tlenu, białka się rozkładają - tłumaczy prof. Michael Holdsworth. Holdsworth nawiązał współpracę z prof. Julią Bailey-Serres z Kalifornii. Naukowcy mają nadzieję, że w najbliższym dziesięcioleciu uda im się przeprogramować mechanizm regulacji białkowej w roślinach uprawnych podatnych na uszkodzenia wywołane zalaniem. Nasze eksperymenty na rzeżuszniku pokazują, że manipulacja szlakiem wpływa na tolerancję stresu związanego z niedotlenieniem. Nie powodów, by przypuszczać, że wyników nie da się rozciągnąć na inne gatunki roślin - podkreśla Bailey-Serres.

U wielu gatunków da się zauważyć związek między dietą, otyłością i cukrzycą. Dotąd nie było jednak wiadomo, jakie dokładnie czynniki prowadzą do insulinooporności i dysfunkcji komórek beta trzustki. Najnowsze badania ujawniły, że wolne kwasy tłuszczowe zaburzają ekspresję pewnego białka, które odpowiada za prawidłowe działanie czujnika pozwalającego trzustce na monitorowanie poziomu glukozy. Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego i Santa Barbara oraz Sanford-Burnham Medical Research Institute obserwowali, co dzieje się na poziomie molekularnym w hodowlach mysich i ludzkich komórek beta trzustki, prowadzili też eksperymenty na myszach. U zdrowych ludzi komórki beta monitorują poziom cukru we krwi, wykorzystując do tego transportery glukozy ze swoich błon komórkowych. Kiedy stężenie cukru jest wysokie, np. po posiłku, komórki beta absorbują dodatkową glukozę i reagują, wydzielając insulinę. Hormon ten stymuluje inne komórki organizmu do wychwytu glukozy. Okazało się jednak, że wysokotłuszczowa dieta, prowadząca do zwiększenia poziomu wolnych kwasów tłuszczowych, zaburza ekspresję czynników transkrypcyjnych FOXA2 i HNF1A w komórkach beta wysp Langerhansa. To z kolei skutkuje ograniczeniem ekspresji enzymu glikozylotransferazy GnT-4a i powstaniem objawów choroby metabolicznej: hiperglikemii (zbyt wysokiego poziomu cukru we krwi), upośledzonej tolerancji glukozy, hiperinsulinemii, stłuszczenia wątroby, a także osłabionego wpływu insuliny na mięśnie i tkankę tłuszczową. Początkowo byliśmy zaskoczeni, widząc, w jakim stopniu komórki beta przyczyniają się do zapoczątkowania i nasilenia cukrzycy typu 2. […] Odnotowaliśmy jednak, że badania innych laboratoriów z ostatnich kilkudziesięciu lat sugerowały taką możliwość – podkreśla dr Jamey D. Marth z Sanford-Burnham Medical Research Institute. GnT-4a modyfikuje białka z określoną strukturą glikanową. Przeprowadzana przez enzym glikozylacja, czyli proces dołączenia reszty cukrowej, warunkuje zachowanie prawidłowo działających transporterów glukozy. Gdy podczas eksperymentów Amerykanie podawali zdrowym skądinąd myszom paszę wysokotłuszczową, stwierdzili, że przez zaburzenie ekspresji FOXA2 i HNF1A komórki beta nie są w stanie wyczuć i zareagować na poziom glukozy. Zachowanie funkcji Gnt-4a pozwalało zablokować początek cukrzycy, nawet u zwierząt otyłych. Obecnie dr Marth i inni pracują nad metodami zwiększenia aktywności Gnt-4a w ludzkich komórkach beta.

Naukowcy z University of California zidentyfikowali mechanizm, który może wyjaśniać podłoże związku pomiędzy stopniem zadowolenia z życia oraz ryzykiem wielu ważnych chorób. Odkrycie było możliwe dzięki nowej metodzie, która łączy osiągnięcia bioinformatyki, epidemiologii i biologii molekularnej. Zespół dr. Stevena Cole'a zastosował komputerowe algorytmy w celu zidentyfikowania w genie kodującym interleukinę 6 (IL-6) sekwencji DNA wiązanych przez czynniki transkrypcyjne - białka regulujące aktywność genów. Interesująca naukowców IL-6 jest białkiem o działaniu podobnym do hormonów, lecz oddziałującym precyzyjnie na niektóre typy komórek odpornościowych. Jej głównym zadaniem jest współudział w wywoływaniu stanu zapalnego. W normalnych warunkach stan zapalny jest procesem wysoce pożądanym, ponieważ ułatwia on reakcję układu immunologicznego na zagrożenie. W niektórych przypadkach, takich jak występowanie przewlekłego stresu, może on jednak sprzyjać patologiom takim jak nowotwory, różnego rodzaju choroby neurodegeneracyjne czy schorzenia układu sercowo-naczyniowego. Jak wynika z analiz przeprowadzonych przez zespół dr. Cole'a, u niektórych osób występuje rzadki wariant genu kodującego IL-6, którego wrażliwość na działanie czynników transkrypcyjnych jest znacznie obniżona. Dzięki analizie danych epidemiologicznych oraz dostępnych informacji na temat wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych wykazano, że opisywany wariant osłabia reakcję organizmu na stres i zmniejsza w ten sposób ryzyko śmierci z powodu schorzeń powiązanych z depresją - chorobą ściśle związaną właśnie z przewlekłym stresem. Dla odmiany, osoby cierpiące na depresję posiadające najpospolitszą w populacji ludzkiej odmianę tej sekwencji muszą liczyć się z podwyższonym ryzykiem śmierci aż przez 11 lat od wydarzeń, które bezpośrednio wywołały rozwój tej choroby. O odkryciu poinformowało czasopismo Proceedings of the National Academy of Sciences.

Działanie niektórych genów przypomina do złudzenia działanie komputerowych sieci rozproszonych - twierdzą naukowcy z Uniwersytetu Carnegie Mellon. Jak tłumaczą, pozwala to na błyskawiczne wykrywanie wadliwego działania poszczególnych genów i rekompensowanie ich aktywności przez aktywację innych sekwencji DNA. Przeprowadzone studium skupiało się na działaniu genów kodujących tzw. czynniki transkrypcyjne, czyli białka odpowiedzialne za regulację aktywności różnych sekwencji DNA. Geny kodujące czynniki transkrypcyjne stanowią zaledwie 5-10% wszystkich genów w genomie organizmu, lecz to one sterują większością procesów pozwalających komórkom na przetrwanie i adaptację do warunków otoczenia. Jak pokazały liczne badania prowadzone w ostatnich latach, część czynników transkrypcyjnych posiada własne kopie, zwane paralogami. Ich funkcja nie była dotychczas dokładnie znana, lecz naukowcy kierowani przez Ziva Bara-Josepha wykazali, że przechowywanie pozornie niepotrzebnych, zduplikowanych wersji genów ma krytyczne znaczenie dla ochrony komórki przed uszkodzeniami. Dzięki kompleksowej analizie aktywności licznych genów kodujących czynniki transkrypcyjne u drożdży piekarskich wykazano, że "wyłączenie" dowolnego z nich blokuje zwykle aktywność zaledwie 3% genów znajdujących się pod jego kontrolą. Pozostałą część utraconej aktywności rekompensowały z powodzeniem paralogi. Co ciekawe, większość z nielicznej grupy czynników transkrypcyjnych, które nie posiadały swoich paralogów, także były na swój sposób "zabezpieczone". W ich przypadku formą ochrony była możliwość bardzo ścisłej kontroli nad "obsługiwanymi" przez nie genami Sprawiała ona, że w razie mutacji genu kodującego dany czynnik transkrypcyjny często możliwe było utrzymanie przynajmniej częściowej aktywności kodowanego przez ten gen białka. Dokonane odkrycie pomoże badaczom w zrozumieniu przyczyn nieoczekiwanego zachowania komórek podczas wielu eksperymentów. Przez wiele lat naukowcy zastanawiali się, dlaczego blokowanie aktywności czynników transkrypcyjnych często nie dawało niemal żadnych efektów w postaci zmiany aktywności kontrolowanych przez nie genów. Zdobyta wiedza może więc ułatwić badania nad tak ważnymi zagadnieniami, jak wady rozwojowe czy liczne choroby nabywane przez ludzi na drodze mutacji.

Naukowcy z Uniwersytetu Cambridge opracowali i przetestowali na ludziach nowy model terapii genowej. Zgodnie z jej założeniami zamiast nośnika przenoszącego geny podawane są białka regulujące aktywność poszczególnych genów biorcy. Nowy typ leczenia opiera się na proteinach należących do grupy czynników transkrypcyjnych. Białka te charakteryzują się zdolnością do wiązania określonych sekwencji DNA i regulacji ich aktywności. Jednym z rodzajów czynników transkrypcyjnych są tzw. palce cynkowe, nazwane tak ze względu na występowanie w ich strukturze charakterystycznych pętli stabilizowanych przez jony cynku. Właśnie te pętle, wchodzące w interakcję z ściśle określonymi sekwencjami zasad wchodzących w skład DNA, wiążą się z materiałem genetycznym i powodują jego aktywację (ekspresję). Istnieje około siedmiuset rodzajów palców cynkowych, z których każdy pełni odrębną, charakterystyczną dla siebie rolę w fizjologii komórki. Obserwacja ta skłoniła ich odkrywcę, noblistę sir Aaron Kluga, do opracowania tzw. białka fuzyjnego, którego cząsteczka będzie złożona z fragmentów molekuł innych białek. Mówiąc dokładniej, pomysł opierał się na "złożeniu" samych pętli wiążących DNA. W ten sposób powstawał palec cynkowy, który wiązał znacznie dłuższą sekwencję materiału genetycznego. Pozwalało to na zwiększenie specyficzności takiego czynnika transkrypcyjnego. W efekcie zabiegu dochodziłoby do aktywacji wyłącznie pojedynczego genu, a nie całej ich grupy, jak w przypadku palców cynkowych wytwarzanych przez komórki w naturze. Pomysł sir Kluga zrealizowano w laboratorium po raz pierwszy w roku 1994. Udało się wówczas udowodnić, że odpowiednio zaprojektowany czynnik transkrypcyjny jest w stanie zapobiec rozwojowi wyhodowanego in vitro nowotworu. Po trwających wiele lat testach przyszedł czas na badania na ludziach, które przeprowadzono w jednym z belgijskich szpitali. Do udziału w eksperymencie zaproszono diabetyków. Celem terapii było zapobieżenie tzw. neuropatii cukrzycowej, czyli postępującemu uszkodzeniu nerwów wywołanemu odkładaniem się kryształów glukozy. Wyniki eksperymentu były na tyle zadowalające, że istnieje szansa na przeprowadzenie dalszych etapów badania na szerszej grupie pacjentów. Opracowany model terapii jest bez wątpienia interesujący, lecz ma jedną zasadniczą wadę: oddziałuje wyłącznie na jeden gen. W przypadku niektórych chorób jest to wystarczająca aktywność, lecz istnieje wiele schorzeń o podłożu wielogenowym. W takich sytuacjach terapia genowa oparta o palce cynkowe prawdopodobnie nie zda egzaminu. Eksperci oceniają, że technologie oparte na zastosowaniu palców cynkowych mogą znaleźć także inne zastosowania, nie tylko w medycynie. Spekuluje się na przykład, że mogą pomóc w regulowaniu aktywności genów roślin odpowiedzialnych za cechy korzystne z punktu widzenia rolnictwa. Czy wizję tę uda się zrealizować, dowiemy się najprawdopodobniej w najbliższych latach.