Znajdź zawartość

W chorobach centralnego układu nerwowego, jak np. w chorobie Alzheimera, dochodzi do degeneracji synaps. Proces ten najprawdopodobniej zaczyna się na długo, przed pojawieniem się pierwszych objawów choroby i przyspiesza w miarę jej postępów. Przyczyny degeneracji synaps nie są dobrze rozumiane, między innymi dlatego, że nie do końca znamy mechanizmy powodujące, że synapsy trzymają się razem. Neurobiolodzy w Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UCSD) odkryli właśnie mechanizm, który utrzymuje prawidłowe działanie synaps glutaminergicznych, głównego rodzaju synaps, których neurony używają do wzajemnego aktywowania się. Doktor Bo Feng, profesor Yimin Zou i ich koledzy zidentyfikowali przyczynę degeneracji synaps powiązanych z amyloidem beta, peptydem,który jest głównym składnikiem blaszek odkładających się w mózgach osób cierpiących na alzheimera. Dotychczas główne strategie walki z tą chorobą polegają na zmniejszeniu produkcji beta amyloidu lub oczyszczaniu organizmu z blaszek amyloidowych. Wyniki badań opublikowanych w Science Advances sugerują, że może istnieć inne rozwiązanie polegające na ochronie synaps poprzez bezpośrednie blokowanie toksycznego wpływu amyloidu beta. Synapsy glutaminergiczne to wysoce spolaryzowane struktury. Dzięki polaryzacji uzyskujemy przepływ sygnałów w odpowiednią stronę. Już podczas wcześniejszych badań w laboratorium Zhou zauważono, że za odpowiednią budowę synaps odpowiada szlak sygnałowy PCP (planar cell polarity). Dzięki mikroskopii o wysokiej rozdzielczości udało się określić precyzyjną lokalizację kluczowych komponentów PCP – Celsr3, Frizzled3 oraz Vangl2 w synapsach glutaminergicznych dorosłego mózgu. Naukowcy odkryli, że usunięcie tych komponentów, które są kluczowe dla wstępnego powstawania synaps w dorosłym mózgu, w olbrzymim stopniu wpływa na liczbę synaps. To zaś sugeruje, że stała liczba synaps zależy od równowago pomiędzy Celsr3, które synapsy stabilizuje, a Vangl2, które je rozkłada. Uczeni zaczęli się więc zastanawiać, czy komponenty te mają udział w degeneracji synaps. Sprawdzili więc, czy amyloid beta wpływa w jakiś sposób na ich funkcjonowanie. Okazało się, że oligomery amyloidu beta wiążą się z Celsr3, umożliwiając w ten sposób Vangl2 bardziej efektywne rozkładanie synaps. To długo poszukiwana pięta achillesowa amyloidu beta, mówi Zou. Gdy naukowcy usunęli z neuronów Vangl2 odkryli, że amyloid beta nie powodował degeneracji synaps ani w hodowlach komórkowych, ani na modelach zwierzęcych. Ryk, regulator szlaku sygnałowego PCP, który wchodzi w interakcje z Frizzled3 oraz Vangl2, również jest obecny z synapsach dorosłych osób i działa podobnie jak Vangl2. Zablokowanie Ryk chroniło synapsy przed ich niszczeniem przez amyloid beta. Naukowcy przeprowadzili więc eksperymenty na modelu mysim 5XFAD. To transgeniczne myszy wykorzystywane do badań nad chorobą Alzheimera. Posiadają on pięć ludzkich mutacji genetycznych występujących w alzheimerze. Okazało się, że zastosowanie knockoutu genów do usunięcia Ryk ochroniło synapsy i funkcje poznawcze myszy 5XFAD. Podobny efekt uzyskano poprzez wstrzyknięcie myszom przeciwciała blokującego Ryk. To zaś wskazuje, że przeciwciało takie może potencjalnie być lekiem na chorobę Alzheimera. Jako że patologiczne działanie amyloidu beta i utrata synaps ma miejsce we wczesnych stadiach choroby, nawet przed pojawieniem się pierwszych oznak spadku funkcji poznawczych, wczesne działanie, takie jak odtworzenie równowagi szlaku sygnałowego PCP, będzie prawdopodobnie korzystne dla osób cierpiących na tę chorobę, mówi Zou. To jednak nie wszystko. Stan zapalny, objawiający się aktywacją astrocytów i mikrogleju, jest jedną z cech charakterystycznych alzheimera. Może on być powodowany przez akumulację blaszek amyloidowych i przyspiesza utratę synaps. Okazało się jednak, że przeciwciało blokujące Ryk, blokuje również aktywację astrocytów i mikrogleju. Odkrycie to może mieć zastosowanie do degeneracji synaps w ogóle,gdyż komponenty szlaku PCP mogą stać się bezpośrednim celem zabiegów leczniczych w innych chorobach neurodegeneracyjnych, jak parkinsonizm czy choroba Lou Gehringa, podsumowuje Zou. « powrót do artykułu

Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego odkryli zdolność amyloidu β (Aβ) - złogów białka podejrzewanych o udział w rozwoju choroby Alzheimera - do wywoływania spontanicznego wyrzutu jonów wapnia (Ca2+) z komórek mózgu zwanych astrocytami. Odkryte zjawisko porządkuje naszą wiedzę na temat tego schorzenia i wyjaśnia charakter związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy jego rozwojem oraz Aβ i jonami Ca2+. Badania prowadzone w ostatnich latach wskazywały na współwystępowanie wyrzutów jonów wapniowych oraz pojawiania się w mózgu Aβ, lecz zależności pomiędzy tymi procesami pozostawały niejasne. Jedyne, co udało się w ostatnich latach zaobserwować, to pojawianie się w mózgu objętym chorobą Alzheimera tzw. fal wapniowych (ang. calcium waves), czyli nagłego wyrzutu jonów wapniowych z wnętrza sąsiadujących ze sobą astrocytów, "zarażających się" od siebie wzajemnie tym zachowaniem. Podobne zjawisko odkryto niedawno w wyizolowanych fragmentach tkanki nerwowej, lecz wciąż nie wyjaśniało to, czy zjawisko to jest zależne od sąsiedztwa innych komórek, czy też wynika ono z samej charakterystyki astrocytów. Przełomu dokonano dzięki badaniom prowadzonym przez zespół Chrisa MacDonalda z Uniwersytetu Kalifornijskiego. Aby uniknąć zakłóceń wywołanych przez inne rodzaje komórek, jego zespół hodował in vitro "czyste" populacje astrocytów. Po osiągnięciu odpowiedniego stopnia rozwoju komórki traktowano następnie oczyszczonym Aβ, po czym sprawdzano poziom jonów wapnia znajdujących się wewnątrz komórek oraz poza nimi. Jak się okazało, dodanie patologicznego białka do "czystej" hodowli astrocytów wywoływało powstanie fal wapniowych, obejmujących jednorazowo nawet do 200 komórek. Jest to niezwykle ważne odkrycie, gdyż sugeruje ono, że do badania tego zjawiska można - zamiast preparatów wyizolowanych z mózgów chorych zwierząt - używać gotowych, dostępnych komercyjnie i doskonale scharakteryzowanych linii komórkowych. W związku z tym, że fale wapniowe są uznawane za jedną z możliwych przyczyn choroby Alzheimera, dokonane odkrycie może doprowadzić badaczy do ostatecznego rozwiązania niektórych zagadek związanych z tym wyniszczającym schorzeniem.

Zespół dr. Huntingtona Pottera z University of South Florida zidentyfikował możliwą przyczynę licznych zaburzeń pojawiających się w neuronach objętych chorobą Alzheimera. Jak wynika z przeprowadzonych badań, amyloid β - białkowe złogi powstające w przebiegu schorzenia - znacząco upośledza transport wewnątrzkomórkowy. Mało kto wie, że jednym z objawów towarzyszących chorobie Alzheimera jest występowanie licznych aneuploidii, czyli zaburzeń liczby chromosomów. Są one szczególnie widoczne u osób cierpiących na rodzinną formę choroby, charakteryzującą się dziedzicznym występowaniem mutacji w genie kodującym białko prekursorowe amyloidu (ang. amyloid precursor protein - APP). Choć o ich istnieniu wiadomo od kilkudziesięciu lat, mechanizm odpowiedzialny za ich powstawanie wyjaśniono dopiero teraz. Odkrycia dokonano dzięki testom na myszach obarczonych mutacją w genie kodującym APP. Jak wykazały przeprowadzone eksperymenty, u zwierząt takich niezwykle często dochodzi podczas podziałów komórkowych do zaburzenia transportu chromosomów. W normalnych warunkach powinny one trafić do komórek potomnych w równej liczbie, lecz mutacja w genie kodującym APP wyraźnie zaburza ten proces. Z badań prowadzonych przez dr. Pottera wynika, że amyloid β powstający u myszy obarczonych mutacją upośledza działanie mikrotubul - białkowych włókien pełniących funkcję "linii przesyłowych" w procesach transportu wewnątrzkomórkowego. Kiedy złogi amyloidu łączyły się z mikrotubulami biorącymi udział w transporcie chromosomów do komórek potomnych, mogą one spowodować zatrzymanie zbyt wielu chromosomów w jednej z komórek i ich niedobór w drugiej. Zespół dr. Pottera opublikował w ostatnich dniach jeszcze jedną pracę na temat wpływu amyloidu β na mikrotubule. Dotyczyła ona zaburzeń transportu receptora dla lipoprotein o niskiej gęstości - kompleksów białkowo-lipidowych biorących udział w rozwoju miażdżycy i innych chorób układu krążenia. W swojej publikacji naukowcy z Florydy udowadniają, że APP, zwykle mające znikomy wpływ na fizjologię komórek innych niż neurony, w swojej zmutowanej formie może istotnie zaburzać funkcję mikrotubul transportujących receptor, upośledzając w ten sposób metabolizm cholesterolu i prowadząc do jego gromadzenia się w krwiobiegu. Zaczynamy rozumieć, w jaki sposób schorzenia takie jak choroby układu krążenia i cukrzyca mogą objawiać się tymi samymi procesami co choroba Alzheimera, cieszy się dr Potter. Badacz z Florydy ma jeszcze jeden powód do satysfakcji. To on jako pierwszy na świecie zaczął spekulować, że alzheimeryzm i zespół Downa (czyli trisomia choromosomu 21, będąca najpospolitszą z aneuploidii u człowieka) mogą być ze sobą ściśle powiązane. Dziś, po niemal 20 latach od zaprezentowania tego poglądu, udało mu się nareszcie znaleźć dowody w tej sprawie.

Czy podstawowym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera jest wiek biologiczny, czy też wyłącznie długość życia od momentu narodzenia? Nasza wiedza na ten temat wciąż pozostaje niepełna. Z badań przeprowadzonych w kalifornijskim instytucie Salk wynika jednak, że schorzenie to jest związane nie tyle z samym upływem czasu, co z szeroko pojmowanym zużywaniem się komórek mózgu. Inspiracją do przeprowadzenia studium była pozorna sprzeczność dotycząca zachorowań na alzheimeryzm. Z danych epidemiologicznych wynika, że po 65. roku życia ryzyko tej choroby podwaja się co pięć lat, lecz osoby, które dożyły setnego roku życia, cierpią na nią niezwykle rzadko. Zespół dr. Ehuda Cohena wykorzystał zwierzęcy model alzheimeryzmu, by zidentyfikować przyczyny tego zjawiska. Do przeprowadzenia studium wykorzystano myszy posiadające genetyczną predyspozycję do niezwykle długiego życia. Gdy zwierzęta osiągnęły wiek 9 miesięcy, ich cechy behawioralne porównano z osobnikami starzejącymi się w normalnym tempie. Sprawdzano w związku z tym m.in., jak szybko odnajdą one bezpieczne i suche schronienie w labiryncie wypełnionym wodą oraz jak długo będą radziły sobie z utrzymaniem równowagi na obracającym się drążku. Choć u myszy wiek dziewięciu miesięcy nie oznacza jeszcze późnej starości (zwierzęta te dożywają przeważnie ok. 2 lat), nawet na tym etapie życia zaobserwowano ogromną różnicę w zachowaniu na korzyść zwierząt starzejących się wolniej. Ogromnym zaskoczeniem był jednak wygląd histologicznych preparatów tkanki mózgu pobranej po uśmierceniu zwierząt. Jak się okazało, w mózgach myszy starzejących się powoli znajdowała się ogromna ilość amyloidu beta - kompleksów białkowych uznawanych zwykle za bezpośrednią przyczynę obumierania neuronów związanego z alzheimeryzmem. W porównaniu do grupy kontrolnej struktura złogów była jednak zupełnie inna, a mianowicie bardziej zbita. Dokonane odkrycie może wskazywać, że odkładanie się amyloidu beta, obarczanego winą za obumieranie neuronów, może być tak naprawdę mechanizmem ochronnym, pozwalającym na stosunkowo bezpieczną akumulację białek, których starzejący się organizm nie potrafi usunąć w inny sposób. Nasze studium otwiera zupełnie nowe spojrzenie na chorobę [Alzheimera], ocenia dr Andrew Dillin, przełożony dr. Cohena. W przyszłości ocena sposobu, w jaki się starzejemy, może mieć tak naprawdę większy wpływ na leczenie i prewencję choroby Alzheimera, niż samo studiowanie biologii tej choroby.

Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego opracowali nową metodę oceny ryzyka zachorowania na chorobę Alzheimera. Stworzony przez nich test określa prawdopodobieństwo rozwoju choroby na podstawie pomiaru aktywności komórek odpornościowych. Aby zrozumieć istotę pomysłu kalifornijskich badaczy, należy poznać przyczyny choroby Alzheimera. Jest ona związana z akumulacją amyloidu beta - patologicznej formy jednego z białek wytwarzanych przez mózg. Z wiekiem naturalna tendencja do powstawania złogów tej nieprawidłowej proteiny wzrasta, lecz z odsieczą przybywają nam m.in. komórki odpornościowe zwane monocytami. To od ich aktywności zależy, czy amyloid beta zostanie w porę usunięty, czy też powstaną z niego złogi odpowiedzialne za degenerację tkanki nerwowej. Aby ocenić, jak wysokie jest ryzyko zachorowania, badacze pobierali monocyty z krwi osób zdrowych oraz tych cierpiących na chorobę Alzheimera, a następnie, dzięki zastosowaniu barwników fluorescencyjnych, wybarwiali je z intensywnością zależną od stężenia amyloidu beta znajdującego się we wnętrzu. Tak przygotowane komórki są analizowane przy użyciu cytometru przepływowego - aparatu mierzącego intensywność fluorescencji osobno w każdej z komórek zawieszonych w roztworze. Testowi poddano monocyty pobrane od 18 pacjentów cierpiących na alzheimeryzm oraz 14 zdrowych profesorów Uniwersytetu Kalifornijskiego. Jak wykazano, komórki z krwi osób chorych pochłaniały wyjątkowo mało amyloidu beta, zaś te wyizolowane z krwi naukowców zawierały tego białka znacznie więcej. Metoda opracowana przez badaczy z Kalifornii poprawnie wykryła alzheimeryzm aż u 94% chorych i wykluczyła jego występowanie u wszystkich osób zdrowych. To doskonały wynik, biorąc pod uwagę niewielką skuteczność oraz wysoką podatność na różnego rodzaju zakłócenia, które towarzyszyły testom wykonywanym dotychczas. W związku z obiecującymi rezultatami, władze Uniwersytetu Kalifornijskiego udzieliły firmie MP Biomedicals licencji na przeprowadzenie dalszych prac nad udoskonaleniem techniki. Jeżeli zakończą się one sukcesem, będzie to oznaczało prawdziwy przełom w dziedzinie wczesnej diagnostyki choroby Alzheimera.

Sok jabłkowy skutecznie ogranicza ryzyko demencji starczej, a nawet być może nawet choroby Alzheimera - informują badacze z Uniwersytetu Massachusetts. O swoim odkryciu informują na łamach czasopisma Journal of Alzheimer's Disease. O dobroczynnym wpływie napoju mówiono już od pewnego czasu, lecz publikacje na ten temat były zwykle mało przekonujące. Aby rozwiać wątpliwości, zespół dr. Thomasa B. Shea z Centrum Neurobiologii Komórkowej Uniwersytetu Massachusetts przeprowadził serię dodatkowych eksperymentów na myszach. Potwierdziły one jednoznacznie, że stosowanie soku jabłkowego poprawia kondycję umysłową gryzoni i ogranicza zasięg zmian związanych ze starością w obrębie ich mózgów. Zwierzęta wybrane do doświadczenia podzielono na dwie grupy. W pierwszej z nich pojono je tak, by codziennie pochłaniały ilość soku jabłkowego odpowiadającą spożyciu dwóch szklanek dziennie u człowieka. W grupie drugiej myszy piły tylko wodę. Po miesiącu stosowania różnych napojów okazało się, że zwierzęta przyjmujące sok znacznie lepiej radziły sobie z zadaniami wymagającymi orientacji w labiryncie. W ich mózgach stwierdzono także znacznie mniejsze stężenie amyloidu β - białkowych złogów odpowiedzialnych za obumieranie neuronów, charakterystycznych dla choroby Alzheimera. To odkrycie dostarcza kolejnego dowodu łączącego genetyczne i żywieniowe czynniki ryzyka wywołujące związaną z wiekiem degenerację układu nerwowego. Sugerują one także, że regularne spożywanie soku jabłkowego pomaga nie tylko utrzymać umysł w dobrej kondycji, lecz także opóźniać kluczowe aspekty choroby Alzheimera oraz wspomagać podejścia terapeutyczne.

Eksperymentalne metody leczenia choroby Alzheimera opierają się najczęściej na stosowaniu leków, które zapobiegałyby powstawaniu w mózgu szkodliwych białkowych złogów lub eliminowały je. Japońscy badacze proponują zupełnie inne podejście do problemu. Ich zdaniem, wadliwe elementy tkanki można niszczyć za pomocą lasera. O nowej technice informuje czasopismo Journal of Biological Chemistry. Głównym autorem publikacji jest prof. Yuji Goto z Instytutu Badań nad Białkami należącego do Uniwersytetu w Osace. Sekretem opracowanej metody jest wykorzystanie naturalnej zdolności tioflawiny T (ang. thioflavin T - ThT) do wiązania amyloidu β - pokładów białka, które, odkładając się w przestrzeniach międzykomórkowych mózgu, powodują ich stopniowe obumieranie. Początkowo ThT miała być wykorzystywana wyłącznie w celu wizualizacji amyloidu β. Związek ten, charakteryzujący się silną fluorescencją, doskonale wiązał szkodliwe złogi i uwidaczniał je w obrazie mikroskopowym. Ku zaskoczeniu badaczy okazało się jednak, że pod wpływem lasera związek ten nie tylko staje się wyraźnie widoczny, lecz także powoduje powstrzymanie narastania szkodliwych włókien, a nawet ich degradację. Badacze podążyli tym tropem i doprowadzili do opracowania zarysu przyszłej terapii choroby Alzheimera. Mechanizm oddziaływania ThT z amyloidem β nie jest jasny. Zespół prof. Goto spekuluje jednak, że światło lasera aktywuje tioflawinę T i powoduje przekazywanie pochłoniętej przez nią energii położonym w pobliżu atomom tlenu. Te ostatnie wpływają najprawdopodobniej na strukturę β2-mikroglobuliny, jednego z najważniejszych białek wchodzących w skład złogów, i niszczą ją lub zwiększają jej rozpuszczalność, ograniczając obumieranie neuronów charakterystyczne dla choroby Alzheimera. Z pewnością minie jeszcze wiele czasu, nim opracowana technika zostanie dopuszczona do użytku (o ile kiedykolwiek tak się stanie). Mimo to, biorąc pod uwagę brak skutecznego leczenia choroby Alzheimera, każda metoda wydaje się być obiecująca. Odkrycie skuteczności metod fizycznych, niewymagających stosowania jakichkolwiek leków, może otworzyć zupełnie nową drogę w badaniach nad leczeniem tego ciężkiego schorzenia, obecnie uznawanego za nieuleczalne.

Do listy możliwych przyczyn choroby Alzheimera dołączył nowy czynnik ryzyka: przewlekłe niedożywienie mózgu. O odkryciu donoszą badacze z Northwestern University. Jak informują amerykańscy specjaliści, odkryte zjawisko jest zależne od białka elF2α. Jego produkcja zwiększa się znacznie pod wpływem niedożywienia związanego z niedostateczną dostawą glukozy. Podwyższony poziom tej proteiny wywołuje ciąg zdarzeń prowadzących do obumierania neuronów związanego z rozwojem choroby Alzheimera. To istotne odkrycie, ponieważ sugeruje ono, że poprawa dopływu krwi do mózgu może być efektywnym podejściem terapeutycznym leczącym [chorobę] Alzheimera lub zapobiegającym mu, uważa prof. Robert Vassar, główny autor odkrycia. Jego zdaniem, można to osiągnąć dzięki wielu metodom znanym już dziś, lecz możliwe jest także opracowanie leków oddziałujących bezpośrednio na elF2α. Przeprowadzone przez zespół prof. Vassara eksperymenty wykazały, że wywołana obniżonym poziomem glukozy nadaktywność elF2α zwiększa stężenie enzymu BACE1, kluczowego dla powstawania tzw. amyloidu β - złogów białkowych przypominających swoim wyglądem strukturę skrobi. Odkładanie się nadmiaru tej substancji powoduje stopniowe obumieranie neuronów, odpowiedzialne za objawy schorzenia. Zdaniem prof. Vassara, niedożywienie mózgu może się pojawiać np. w wyniku powstawania zatorów w naczyniach dostarczających krew do mózgu. Zmiany te, jeśli zachodzą na małą skalę, są często niedostrzegalne dla samego chorego. Na szczęście dla osób zagrożonych chorobą Alzheimera, odkrycie może oznaczać, że do zmniejszenia ryzyka zachorowania wystarczą drobne zmiany stylu życia. Do najprostszych sposobów poprawy kondycji układu krążenia należą: wzrost aktywności fizycznej, zmiana diety, kontrolowanie ciśnienia krwi i rzucenie palenia. Większość z tych zmian można wypracować bez pomocy lekarza, lecz, jak pokazuje praktyka, oczekiwanie po pacjentach silnej woli to często zbyt wygórowane wymagania...

Jedno z białek pospolitego wirusa atakującego ziemniaki może posłużyć do stworzenia szczepionki przeciw chorobie Alzheimera - twierdzą naukowcy. Skuteczność metody udowodniono w eksperymencie na myszach. Choroba Alzheimera jest poważnym schorzeniem neurologicznym dotykającym przede wszystkim osób starszych. Polega ono na stopniowej degeneracji tkanki nerwowej w wyniku odkładania się w niej złogów białka zwanego amyloidem beta (AB). Wcześniejsze badania pokazały, że odpowiednie zaszczepienie organizmu przeciwko tej proteinie może znacząco spowalniać rozwój choroby, całkowicie jej zapobiegać lub nawet cofać jej objawy. Niestety, przeprowadzenie takiego szczepienia może doprowadzić do rozwoju niebezpiecznego zapalenia mózgu w wyniku reakcji immunologicznej. Sytuacja taka zmusiła badaczy do poszukiwania innych rozwiązań. Nowa koncepcja profilaktyki lub leczenia choroby Alzheimera zakłada użycie białka bardzo podobnego do ludzkiego amyloidu beta, lecz pochodzącego z organizmu należącego do innego gatunku. Jedną z takich protein jest białko amyloidopodobne wirusa ziemniaka Y (ang. Potato Virus Y - PVY). Zespół badaczy pod kierownictwem Roberta Friedlanda z Uniwersytetu Ohio przeprowadził eksperyment, w którym podawano myszom kompletnego wirusa w miesięcznych odstępach przez cztery miesiące. Po przeprowadzeniu serii szczepień dokonano oceny odpowiedzi immunologicznej, która wykazała, że przeciwciała wytworzone w odpowiedzi na wirusa skutecznie wiążą ludzki amyloid beta. Wyniki eksperymentu pozwalają przypuszczać, że podawanie PVY człowiekowi mogłoby pomóc w usuwaniu szkodliwych złogów AB już na bardzo wczesnym etapie rozwoju choroby, zapobiegając jej objawom. Terapia taka powinna być całkowicie bezpieczna, gdyż wirus ziemniaka Y jest mikroorganizmem niegroźnym dla człowieka. Niestety minie zapewne jeszcze wiele czasu, zanim dojdzie (o ile w ogóle tak się stanie) do przeprowadzenia podobnych badań na ludziach.