Znajdź zawartość

Toxoplasma gondii to jeden z najpowszechniej występujących pasożytów u ludzi. Wywołuje on toksoplazmozę, która u niektórych ludzi może dawać objawy podobne do przeziębienia, jednak większość ludzi w ogóle nie odczuwa obecności pasożyta. Toksoplazmoza może być jednak bardzo niebezpieczna dla kobiet w ciąży i osób z osłabionym układem odpornościowym. Tymczasem naukowcy z Wielkiej Brytanii i Chin wykazali, że pasożyt może pomóc w walce z nowotworami. Uczeni wysunęli hipotezę, że zdolność T. gondii do wpływania na reakcję układu odpornościowego w guzie może poprawić terapeutyczne efekty zastosowania inhibitorów punktów kontrolnych. Postanowili więc sprawdzić, jakie będą efekty jednoczesnego zastosowania na guzach nowotworowych u myszy atenuowanego (osłabionego) szczepu T. gondii RH ΔGra17 i ligandu receptora programowanej śmierci PD-L1. Naukowcy stworzyli szczep T. gondii, który miał ograniczone możliwości wzrostu, ale zachował zdolność do manipulowania układem odpornościowym gospodarza. Okazało się, że bezpośrednie wstrzyknięcie pasożyta do guza nowotworowego wywołało stan zapalny w tym guzie oraz w guzach od niego odległych. Naukowcy wykazali też, że po podaniu T. gondii guzy stały się bardziej wrażliwe na leczenie inhibitorami punktu kontrolnego. W ten sposób wydłużono czas życia i zmniejszono tempo wzrostu guzów u myszy z ludzkimi modelami czerniaka, raka płuca LLC (Lewis lung carcinoma) oraz raka jelita grubego. Naukowcy przypominają, że już w przeszłości prowadzono badania nad zastosowaniem tego pasożyta w leczeniu nowotworów. Tym, co czyni nasze badania innymi, jest potwierdzenie, że wstrzyknięcie zmutowanego szczepu T. gondii wzmacnia działanie przeciwnowotworowe układu odpornościowego oraz efektywność terapii z wykorzystaniem inhibitorów punktu kontrolnego - powiedział profesor Hany Elsheikha z University of Nottingham. Inhibitory punktów kontrolnych Limfocyty T naszego układu odpornościowego potrafią rozpoznać antygeny obecne na powierzchni komórek nowotworowych, zaatakować je i zniszczyć. To prowadzi do zahamowania rozrostu guza. Problem jednak w tym, że jeśli mamy do czynienia z przewlekłą ekspozycją limfocytów na nowotworowy antygen, dochodzi do ich osłabienia. Zaś osłabione limfocyty słabiej się rozprzestrzeniają po organizmie i gorzej wytwarzają cytokiny, czyli białka wpływające na odpowiedź immunologiczną. Co więcej, u takich osłabionych limfocytów dochodzi do zwiększonej ekspresji immunologicznych punktów kontrolnych. To receptory hamujące odpowiedź immunologiczną. A komórki nowotworowe potrafią wykorzystać te punktu kontrolne do blokowania limfocytów T i uniknięcia ich ataku. Inhibitory punktów kontrolnych to stosowane od niedawna środki blokujące punkty kontrolne układu odpornościowego. A jedną z najczęściej stosowanych metod jest blokowanie wiązań pomiędzy PD-1 i PD-L1. « powrót do artykułu

Uczeni z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco dokonali niespodziewanego odkrycia, które może wyjaśnić, dlaczego wiele nowotworów nie reaguje na nowoczesne leki z klasy inhibitorów punktów kontrolnych. Te leki do immunoterapii zrewolucjonizowały leczenie nowotworów. Jednak większość pacjentów nie reaguje na nowoczesne leczenie, a inhibitory różnie działają na różne typy nowotworów. W najlepszych przypadkach, jak czerniaki, tylko 20–30 procent pacjentów reaguje na inhibitory punków kontrolnych. W innych nowotworach, jak rak prostaty, mamy jednocyfrowy odsetek reagujących, mówi profesor Reobert Blelloch. To oznacza, że na większość pacjentów leki te nie działają. Chcieliśmy dowiedzieć się dlaczego. Komórki nowotworowe ukrywają się przed układem odpornościowym za pomocą proteiny PD-L1, którą eksponują na swojej powierzchni. Niektóre z najlepiej działających leków do immunoterapii potrafią zaburzać współpracę pomiędzy PD-L1 i jej receptorem. Gdy interakcja pomiędzy nimi zostaje zablokowana, komórki nowotworowe stają się podatne na atak ze strony układu odpornościowego. Jednym z powodów, dla którego niektóre nowotwory mogą być odporne na tego typu terapie jest fakt, że nie wytwarzają one PD-L1. Prawdopodobnie chronią się przed układem odpornościowym za pomocą innych nieznanych jeszcze protein punktów kontrolnych. Już wcześniej wykazano, że w nowotworach prostaty PD-L1 jest niewiele lub w ogóle ona nie występuje. Jednak najnowsza praca grupy Blellocha przynosi zaskakujące odkrycie. PD-L1 jest masowo wytwarzana przez takie nowotwory, jednak komórki nie prezentują proteiny na swojej powierzchni, ale eksportują ją w egzosomach. Takie upakowane PD-L1 egzosomy wędrują przez układ limfatyczny lub układ krwionośny do węzłów chłonnych. Węzły chłonne odgrywają ważną rolę w obronie organizmu przez intruzami, wytwarzając przeciwciała. Gdy egzosomy z PD-L1 dotrą do węzłów chłonnych, proteina działa tam jak sabotażysta, rozbrajając komórki odpornościowe i uniemożliwiając im walkę z nowotworem. Zatem, zamiast blokować atak układu odpornościowego na powierzchnię komórki nowotworowej, PD-L1 paraliżują komórki odpornościowe jeszcze zanim dotrą one do guza. I, w przeciwieństwie do PD-L1 znajdujących się na powierzchni komórek, egzosomalne PD-L1 są z nieznanych powodów odporne na działanie inhibitorów punktów kontrolnych. Obecnie obowiązujące teorie mówią, że PD-L1 działa na komórki układu odpornościowego, gdy dotrą one do guza i tam dopiero napotykają proteinę, która zaburza ich działanie. Nasze badania sugerują, że teoria taka jest nieprawdziwa w przypadku wielu raków odpornych na immunoterapie. Te nowotwory unikają ataku ze strony układu odpornościowego dostarczając egzosomalne PD-L1 do węzłów chłonnych, gdzie niedopuszczają one do aktywacji układu odpornościowego. To całkowita zmiana spojrzenia, mówi Blelloch. Grupa Blellocha dokonała swojego odkrycia, gdy zauważyła pewne braki w standardowym modelu PD-L1. Uczeni z San Francisco, podobnie jak inni przed nimi, zauważyli, że w odpornych na immunoterapię nowotworach występuje niewiele PD-L1. Jednak gdy przyjrzeli się mRNA, które jest prekursorem wszystkich protein, okazało się, że mRNA PD-L1 jest zdecydowanie zbyt dużo jak na ilość PD-L1, którą znaleźli w komórkach. Zobaczyliśmy tę różnicę i chcieliśmy wiedzieć, co się dzieje. Okazało się, że proteina została wyprodukowana i nie uległa degradacji. Zaczęliśmy jej szukać i znaleźliśmy ją w egzosomach, mówi Blelloch. Przeprowadzone następnie eksperymenty na mysim modelu raka prostaty, który jest odporny na inhibitory punktów kontrolnych, wykazały, że tylko w tych przypadkach, gdy uniemożliwiono tworzenie egzosomów, komórki nowotworu były podatne na atak ze strony układ odpornościowego. To niezwykle ważne odkrycie. Obecnie nie istnieją dopuszczone do obrotu leki, które byłyby w stanie zapobiegać działaniu egzosomalnego PD-L1, zatem zrozumienie biologii egzosomalnej PD-L1 to pierwszy, podstawowy krok, który może skutkować powstaniem nowych terapii, mówi jeden z autorów badań, Mauro Poggio. Na tym jednak nie koniec zaskakujących odkryć. W czasie eksperymentów naukowcy zauważyli, że można wykorzystać specjalnie przygotowane – edytowane za pomocą techniki CRISPR – komórki nowotworowe nie zawierające egzosomów do wywołania ataku układu immunologicznego na guzy normalnie odporne na jego atak. Uczeni najpierw wszczepili myszy odpowiednio spreparowane komórki nowotworowe, które nie były w stanie wytwarzać egzosomów. Po 90 dniach przeszczepili jej zwykłe komórki nowotworowe, które powinny być odporne na atak układu odpornościowego. Gdy jednak układ odpornościowy zauważył spreparowane komórki, to był też w stanie wykryć normalne nieedytowane komórki i również one padły ofiarą jego ataku. Układ odpornościowy, po kontakcie z komórkami nowotworowymi niezdolnymi do produkcji egzosomalnego PD-L1 wytworzył pamięć antynowotworową. Dzięki temu nie był już wrażliwy na działanie egzosomalnego PD-L1 i atakował też komórki, które wytwarzały tę proteinę, wyjaśnia Blelloch. Kolejne zaskakujące zjawisko zauważono, gdy tej samej myszy jednocześnie w dwa przeciwne końce organizmu wszczepiono zwykłe komórki nowotworowe oraz komórki edytowane za pomocą CRISPR. Te drugie zaczęły przeważać, układ odpornościowy nauczył się dzięki nim atakować nowotwór i zaatakował też komórki nieedytowane. Uzyskane wyniki sugerują, że nawet krótkotrwałe powstrzymanie uwalniania PD-L1 w egzosomach może prowadzić do długotrwałego powstrzymania nowotworu w całym organizmie. Grupa Blellocha wskazała też potencjalny kierunek badań nad nowym sposobem leczenia, które może polegać na pobraniu z organizmu pacjenta komórek nowotworowych odpornych na działanie inhibitorów punktów kontrolnych, odpowiednim ich edytowaniu i ponownym wstrzyknięciu do organizmu, dzięki czemu układ immunologiczny zaatakuje guza odpornego na leczenie. « powrót do artykułu