Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Komórki tłuszczowe biorą udział w niebezpiecznej transformacji komórek czerniaka

Recommended Posts

Podczas wzrostu komórki czerniaka przybierają dwa podstawowe fenotypy. Pierwszy charakteryzuje się intensywną proliferacją (namnażaniem), drugi cechuje się większą inwazyjnością (tendencją do tworzenia przerzutów). Okazuje się, że w niebezpiecznej transformacji komórek nowotworowych ważną rolę odgrywają komórki tłuszczowe, czyli adipocyty.

Uzyskaliśmy odpowiedź na pytanie, które od lat zajmowało naukowców: co sprawia, że komórki czerniaka zmieniają fenotyp [stan funkcjonalny] i stają się agresywne? - podkreśla prof. Carmit Levy z Uniwersytetu w Tel Awiwie.

Czerniak staje się śmiertelny, gdy się wybudza i penetruje warstwę skóry właściwej, a później przerzutuje do różnych narządów. Zablokowanie tej transformacji jest dziś jednym z najistotniejszych obszarów badań. Teraz wiemy, że w opisywanej przemianie biorą udział adipocyty.

W ramach studium naukowcy analizowali biopsje pobrane od pacjentów Centrum Medycznego Wolfsona i Centrum Medycznego w Tel Awiwie. Zaobserwowano wtedy coś dziwnego: komórki tłuszczowe w okolicach guzów.

Zaczęliśmy się zastanawiać, co adipocyty tu robią. Postanowiliśmy to sprawdzić i w szalce Petriego w pobliżu komórek czerniaka umieściliśmy komórki tłuszczowe [...].

Okazało się, że adipocyty transferowały do komórek czerniaka cytokiny (IL-6 i TNF-α), które hamowały ekspresję mikroRNA-211; co istotne, mikroRNA-211 sprzyja namnażaniu komórek, hamując jednocześnie ich metastatyczne rozprzestrzenianie.

Dalsze analizy pokazały, że mikroRNA-211 hamuje translację mRNA TGFBR1, który koduje receptor TGFβ typu I. Hamując mikroRNA-211 za pośrednictwem cytokin, adipocyty zwiększają zatem liczebność receptorów TGFβ w komórkach czerniaka. To bardzo ważne spostrzeżenie, zważywszy, że w hodowlach komórek czerniaka uruchomienie sygnalizacji TGFβ skutkowało przejściem od fenotypu proliferacyjnego do inwazyjnego.

Ważne, by odnotować, że proces jest odwracalny: kiedy bowiem usunęliśmy z [okolic] czerniaka komórki tłuszczowe, komórki nowotworu ulegały wyciszeniu i przestawały migrować.

Bazując na najnowszych ustaleniach, Izraelczycy szukali potencjalnych leków. Eksperymentowali z terapeutykami hamującymi cytokiny i TGFβ, których nigdy dotąd nie stosowano w przypadku czerniaka. Mówimy o substancjach, które są obecnie badane jako potencjalne leki na raka trzustki i które biorą udział w testach klinicznych związanych z rakiem prostaty, piersi, jajnika i pęcherza.

Zaobserwowaliśmy, że ograniczały one proces przerzutowania i że czerniak wracał do stosunkowo spokojnego stanu/uśpienia - opowiada dr Tamar Golan.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Zespół z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej (MIBMiK) w Warszawie, Szpitala Uniwersyteckiego w Oslo oraz Instytutu Biologii Doświadczalnej im. Nenckiego PAN odkrył procesy regulowane przez receptor AXL. W artykule, który ukazał się na łamach PNAS, opisano pierwszy interaktom (zestaw białek oddziałujących) i procesy komórkowe regulowane przez AXL, które wyjaśniają udział tego receptora w progresji nowotworowej i przerzutowaniu.
      Nasze badania niosą wiele istotnych implikacji. Po pierwsze, nowo zidentyfikowane białka oddziałujące z AXL stanowią cenną podstawę do dalszych badań podstawowych i translacyjnych w kierunku opracowania skutecznych terapii dla pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, w której występuje nadmierna aktywacja AXL - podkreśla inicjatorka projektu i pierwsza autorka arytkułu dr Daria Zdżalik-Bielecka.
      Przyczyny niepowodzeń terapii onkologicznych
      Przerzutowanie to zdolność komórek nowotworowych do opuszczania guza pierwotnego i rozprzestrzeniania się na inne organy (wyróżnia się fazę disseminacji, czyli rozsiewania oraz fazę kolonizacji, a więc adaptacji komórek nowotworowych do nowego środowiska). Choć w ostatnich dekadach w onkologii poczyniono znaczne postępy, w komunikacie MIBMiK podkreślono, że przerzutowanie jest nadal przyczyną około 90% zgonów pacjentów z chorobami nowotworowymi.
      Istotne jest również nabycie lekooporności przez komórki nowotworowe. Gdy terapia przeciwnowotworowa przestaje działać, dochodzi do wznowy i progresji choroby.
      Mechanizmy działania receptora AXL
      AXL to receptorowa kinaza tyrozynowa, której aktywacja jest związana zarówno z przerzutowaniem, jak i lekoopornością. Jednak mimo intensywnego rozwoju inhibitorów aktywności kinazowej AXL jako leków onkologicznych, zaskakująco niewiele wiadomo na temat wewnątrzkomórkowych mechanizmów działania tego receptora - napisano w informacji prasowej Instytutu.
      AXL, która należy do podrodziny receptorów TAM (TYRO3, AXL, MER), jest aktywowana po związaniu liganda GAS6. Wiadomo, że nadmierna aktywacja AXL koreluje z 1) inwazyjnym fenotypem komórek nowotworowych, 2) przerzutowaniem, 3) lekoopornością i 4) złymi rokowaniami. Oprócz tego sporo badań sugeruje, że AXL bierze udział we wnikaniu wirusów, takich jak Zika (ZIKV) czy SARS-CoV-2, do komórki.
      Naukowcy z Laboratorium Biologii Komórki MIBMiK od długiego czasu zajmują się mechanizmami łączącymi endocytozę i przekazywanie sygnałów przez receptorowe kinazy tyrozynowe w warunkach fizjologicznych i patologicznych, w tym w kontekście chorób nowotworowych.
      Rearanżacja cytoszkieletu aktynowego
      Dzięki wykorzystaniu biotynylacji zbliżeniowej BioID (ang. proximity-dependent biotin identification) ostatnio udało się po raz pierwszy opisać interaktom AXL. Stwierdzono, że AXL oddziałuje z wieloma białkami zaangażowanymi w regulację dynamiki cytoszkieletu aktynowego. Opisanie interaktomu receptora AXL pozwoliło odkryć, że ścieżka sygnalizacyjna GAS6-AXL aktywuje w komórce liczne procesy zależne od aktyny, takie jak fałdowanie błony komórkowej, przebudowę miejsc adhezji i makropinocytozę. Łącznie procesy te wspomagają inwazję komórek nowotworowych hodowanych w postaci trójwymiarowych sferoid.
      Zmiana dynamiki błon
      Skutkiem aktywacji AXL było wywołanie 2 typów pofałdowania błoń: 1) pofałdowań obwodowych (ang. peripheral membrane ruffles, PRs) i 2) kolistych pofałdowań grzbietowych (ang. circular dorsal ruffles, CDRs).
      CDRs brały udział w przebudowie miejsc adhezji (przywierania) komórek do podłoża. Zarówno PRs, jak i CDRs promowały makropinocytozę, czyli zależną od aktyny formę endocytozy, która nie tylko pośredniczyła w internalizacji kompleksów GAS6-AXL, ale także umożliwiała wzrost komórek nowotworowych w warunkach ubogich w składniki odżywcze poprzez wzmożone pobieranie albuminy jako składnika pokarmowego.
      Ważne wnioski
      Podsumowując odkrycia polsko-norweskiego zespołu, dr Zdżalik-Bielecka podkreśliła, że badania wykazały, że GAS6 jest specyficznym ligandem dla AXL, a nie dla receptora TYRO3, co wyjaśniło długoletnie rozbieżności w literaturze naukowej dotyczącej biologii receptorów TAM. [Poza tym] odkryliśmy, że najważniejszym efektem aktywacji ścieżki sygnalizacyjnej GAS6-AXL w komórce jest rearanżacja cytoszkieletu aktynowego, co w efekcie zmienia dynamikę błon, przyleganie do podłoża, ruchliwość i metabolizm komórek.
      Badania zostały sfinansowane przez Narodowe Centrum Nauki.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Na Massachusetts Institute of Technology (MIT) powstał system sztucznej inteligencji (SI), który wykrywa czerniaka. System analizuje zdjęcia skóry pacjenta i wskazuje na podejrzane zmiany, dzięki czemu specjalista łatwiej może postawić diagnozę. Czerniak to niebezpieczny nowotwór odpowiedzialny za 70% przypadków zgonów z powodu nowotworów skóry. Od lat lekarze polegają na własnym wzroku i doświadczeniu, wyszukując podejrzane zmiany. Dzięki pomocy SI diagnoza ma być szybsza i skuteczniejsza.
      Szybkie wykrycie podejrzanych zmian pigmentacji skóry nie jest proste. Łatwo też, przy nowotworze na wczesnym etapie, pominąć którąś ze zmian. Podejrzane zmiany są następnie poddawane biopsji i badane.
      Naukowcy z MIT wykorzystali technikę głębokich konwolucyjnych sieci neutronowych (DCNN) i zaprzęgnęli ją do analizy obrazów wykonywanych za pomocą zwykłych aparatów cyfrowych, takich jak te obecne w telefonach komórkowych.
      Luis L. Soenksen, ekspert z Artificial Intelligence and Healthcare na MIT mówi, że dzięki temu możliwe jest szybkie i efektywne wykrywanie czerniaka na wczesnym etapie rozwoju. Wczesne wykrycie podejrzanych zmian może ocalić życie. Jednak obecnie systemy opieki zdrowotnej nie mają dostępu do systemu pozwalającego na badania przesiewowe skóry, stwierdza ekspert. Na łamach Science Translational Medicine wyjaśnia on w jaki sposób działa nowy system.
      Sztuczną inteligencję do wykrywania czerniaka trenowano za pomocą 20 388 zdjęć od 133 pacjentów madryckiego Hospital Hospital Gregorio Marañón oraz na publicznie dostępnych fotografiach. Zdjęcia były wykonana za pomocą różnych, łatwo dostępnych aparatów cyfrowych. Z twórcami systemu współpracowali też dermatolodzy, który klasyfikowali podejrzane zmiany tradycyjną metodą. Okazało się, że system z 90,3-procentową skutecznością odróżnia podejrzane zmiany skórne od zmian, które nie są problematyczne.
      Nasze badania wskazują, że system wykorzystujący system komputerowego widzenia oraz głębokie sieci neuronowe osiąga podobną skuteczność, co doświadczony dermatolog. Mamy nadzieję, że nasze badania pomogą w lepszej diagnostyce w punktach podstawowej opieki zdrowotnej, mówi Soenksen.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy wykazali, że wzrost ilości dwóch białek - PARP1 i IDO1 - w komórkach nowotworowych wiąże się z istotnie gorszym rokowaniem u pacjentów z czerniakiem błon śluzowych. Ograniczenie aktywności tych białek może poprawić wyniki leczenia tego nowotworu.
      Głównymi wykonawcami i autorami koncepcji badania są dr hab. n. med. Piotr Donizy z Uniwersytetu Medycznego i Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu oraz prof. Mai P. Hoang z Uniwersytetu Harvarda i Massachusetts General Hospital.
      We współpracy z prof. Mai P. Hoang z Uniwersytetu Harvarda i Massachusetts General Hospital oraz gronem naukowców z 11 ośrodków naukowych z całego świata, m.in. z Hiszpanii, Japonii i Tajwanu, wykazaliśmy, że wzrost ilości dwóch białek, PARP1 i IDO1, w komórkach nowotworowych wiąże się z istotnie gorszym rokowaniem u pacjentów z czerniakiem błon śluzowych - powiedział PAP dr Piotr Donizy.
      Ten nowotwór jest niezwykle rzadką, źle rokującą odmianą czerniaka i stanowi mniej niż 2 proc. wszystkich czerniaków występujących u ludzi; lokalizuje się m.in. w obrębie jamy ustnej i nosowej, końcowym odcinku jelita grubego i w obrębie sromu.
      Wrocławski lekarz poinformował, że jest to pierwsza na świecie analiza znaczenia prognostycznego obecności białek PARP1 i IDO1, bazująca na materiale klinicznym zgromadzonym w jednej z największych na świecie grup badawczych pacjentów z tym nowotworem złośliwym.
      Wyjaśnił, że białko PARP1 jest zaangażowane m.in. w naprawę uszkodzeń DNA, a IDO1 jest enzymem uczestniczącym m.in. w regulacji odpowiedzi immunologicznej.
      To przełomowe badanie i może być punktem zwrotnym w leczeniu tej grupy pacjentów w przyszłości oraz stać się punktem wyjścia do testowania klinicznego inhibitorów PARP1 i IDO1, czyli podwójnego hamowania aktywności tych dwóch białek. Są one obecnie testowane in vitro bądź już stosowane w leczeniu innych nowotworów złośliwych - powiedział dr Donizy.
      Podkreślił, że potencjalne zahamowanie aktywności obydwu białek mogłoby znacząco ograniczyć potencjał inwazyjny komórek czerniaka błon śluzowych i w przyszłości poprawić wyniki leczenia i rokowanie pacjentów z tym bardzo rzadkim nowotworem, dla których wciąż współczesna onkologia ma ograniczony zestaw opcji terapeutycznych.
      Wyniki tego badania zostały opublikowane w prestiżowym czasopiśmie Cells.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Amerykańscy naukowcy wykazali, że 2 prebiotyki, mucyna oraz inulina, spowalniają wzrost czerniaka u myszy, zwiększając zdolność układu odpornościowego do zwalczania nowotworu.
      Prebiotyki to związki, które nie ulegają strawieniu w górnym odcinku przewodu pokarmowego, ale mogą być metabolizowane przez bakterie mikrobiomu jelitowego. Innymi słowy, prebiotyki stanowią pokarm dla mikroflory jelit. W ten sposób stymulują wzrost i aktywność różnych szczepów.
      Autorzy artykułu z pisma Cell Reports podkreślają, że uzyskane wyniki stanowią kolejny dowód na to, że mikrobiom jelit kształtuje odpowiedź immunologiczną na nowotwór.
      Wcześniejsze badania pokazywały, że prebiotyki ograniczają wzrost guza, ale dotąd mechanizm, za pośrednictwem którego się tak dzieje, pozostawał nieznany - podkreśla prof. Ze'ev Ronai z Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute. Nasze studium jako pierwsze demonstruje, że prebiotyki ograniczają wzrost nowotworu, wzmacniając odporność przeciwnowotworową.
      Prebiotyki stanowią potężne narzędzie do przebudowy mikroflory jelitowej oraz identyfikacji bakterii, które przyczyniają się do odporności przeciwnowotworowej. Postępy, jakie czynimy, przybliżają nas do [...] wdrożenia prebiotyków w innowacyjnych terapiach przeciwnowotworowych - dodaje prof. Scott Peterson.
      Immunoterapie i terapie celowane, np. inhibitory MEK [kinaz aktywowanych mitogenami], pomagają pacjentom z czerniakiem, ale nie wszystkim. Tylko część z nich reaguje na leczenie. Dodatkowo wiele osób rozwija oporność na terapię [...]. Manipulowanie mikrobiomem za pomocą prebiotyków mogłoby być pomocnym dodatkiem do obecnych schematów leczenia. Opisywane ustalenia powinny być dalej badane na niezależnych modelach i systemach - uważa dr Jennifer Wargo z MD Anderson Cancer Center Uniwersytetu Teksańskiego.
      W ramach najnowszego badania naukowcy chcieli zidentyfikować specyficzne prebiotyki, które sprzyjają wzrostowi dobrych bakterii i aktywują odporność przeciwnowotworową. Opierając się na wcześniejszych studiach laboratoryjnych, skupili się na mucynie oraz inulinie.
      Przeprowadzono serię eksperymentów, podczas których zdrowym myszom najpierw podawano, odpowiednio, w wodzie lub pokarmie mucynę lub inulinę, a następnie przeszczepiano komórki czerniaka bądź raka jelita grubego.
      Okazało się, że wzrost czerniaka był spowolniony u gryzoni, które dostawały mucynę albo inulinę, zaś wzrost raka jelita grubego ulegał spowolnieniu tylko u zwierząt spożywających inulinę.
      U gryzoni, które dostały którykolwiek z prebiotyków, następował wzrost proporcji limfocytów infiltrujących guz; to zaś oznacza, że prebiotyki zwiększyły zdolność układu odpornościowego do atakowania nowotworu.
      Mikrobiomy jelitowe myszy dostających prebiotyki uległy zmianie. Mucyna oraz inulina prowadziły do powstania unikatowych populacji bakteryjnych, ale w obu przypadkach stymulowało to odporność przeciwnowotworową.
      Czerniaka z obecnością mutacji w genie NRAS leczy się za pomocą inhibitora MEK. Niestety, często guzy stają się na niego oporne. Podczas eksperymentów zauważono jednak, że u myszy z czerniakiem z mutacją w NRAS, którym podawano inulinę, rozwój oporności ulegał odroczeniu.
      Nasze ustalenia są krokiem naprzód w rozumieniu, jak określone prebiotyki wpływają na wzrost guza. [...] Nim będzie można jednak rozważyć ocenę prebiotyków u ludzi, należy przeprowadzić dalsze badania na bardziej złożonych modelach zwierzęcych w różnym wieku i z różnym podłożem genetycznym - podsumowuje Ronai.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Kalifornijscy naukowcy opracowali plaster, który może dostarczać inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego (ang. immune checkpoint inhibitors) i zimną plazmę atmosferyczną bezpośrednio do guzów. Ma to pomóc we wzmocnieniu odpowiedzi immunologicznej i zabijaniu komórek nowotworu, w tym wypadku czerniaka.
      Plaster wielkości kciuka zawiera ponad 200 mikroigieł iniekcyjnych, które mogą penetrować skórę i docierać do tkanki guza. Dostarczana przez nie zimna plazma niszczy nieprawidłowe komórki, co ułatwia uwalnianie antygenów nowotworowo swoistych (ang. tumor specific antigens, TSA) i nasila odpowiedź immunologiczną. By wzmocnić oddziaływania przeciwnowotworowe pośredniczone przez limfocyty T, dodatkowo uwalniane są inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego.
      Podczas eksperymentów na myszach z czerniakiem naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles odkryli, że dostarczanie obu terapii za pośrednictwem plastra pozwalało układowi odpornościowemu skuteczniej atakować nowotwór; znacząco hamowało to wzrost guza i zwiększało przeżywalność gryzoni.
      Co ważne, autorzy artykułu z Proceedings of the National Academy of Sciences stwierdzili, że zabieg nie tylko hamował wzrost obieranego na cel guza, ale i zmian (przerzutów), które powstały w innych częściach ciała.
      Immunoterapia to jeden z najbardziej przełomowych postępów w leczeniu nowotworów. Nasze laboratorium pracuje nad nowymi metodami dostarczania leków do zmienionych chorobowo miejsc, tak by poprawić skuteczność immunoterapii. Odkryliśmy, że plaster może być całkiem obiecującym systemem - podkreśla prof. Zhen Gu.
      Amerykanie podkreślają, że to pierwsze studium, które zademonstrowało, że zimna plazma może skutecznie synergizować immunoterapię nowotworów. Wykorzystywana plazma jest generowana przez małe urządzenie działające w temperaturze pokojowej przy zwykłym ciśnieniu atmosferycznym. Dzięki temu plazma może być podawana bezpośrednio do ciała, zarówno wewnętrznie, jak i wewnętrznie.
      To badanie stanowi kamień milowy w dziedzinie medycyny plazmowej - dodaje prof. Richard Wirz.
      Plazma może generować reaktywne formy tlenu i azotu, które są zdolne do niszczenia komórek nowotworowych - tłumaczy Guojun Chen. Takie komórki uwalniają TSA, wzmacniające reakcję układu odpornościowego.
      Zespół testował plaster z zimną plazmą na myszach z czerniakiem. Gryzonie, u których go zastosowano, cechował podwyższony poziom komórek dendrytycznych, czyli komórek przenoszących do węzłów chłonnych i prezentujących antygen limfocytom Th.
      Ta grupa myszy wykazywała spowolniony wzrost guzów. Po 60 dniach 57% myszy nadal żyło; zginęły wszystkie gryzonie z grup kontrolnych.
      Gu uważa, że po zintegrowaniu z innymi metodami leczenia plaster można by wykorzystać w terapii innych nowotworów oraz chorób nienowotworowych.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...