Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Odkryto procesy regulowane przez receptor AXL, który stanowi obiecujący cel terapeutyczny m.in. w leczeniu chorób nowotworowych

Recommended Posts

Zespół z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej (MIBMiK) w Warszawie, Szpitala Uniwersyteckiego w Oslo oraz Instytutu Biologii Doświadczalnej im. Nenckiego PAN odkrył procesy regulowane przez receptor AXL. W artykule, który ukazał się na łamach PNAS, opisano pierwszy interaktom (zestaw białek oddziałujących) i procesy komórkowe regulowane przez AXL, które wyjaśniają udział tego receptora w progresji nowotworowej i przerzutowaniu.

Nasze badania niosą wiele istotnych implikacji. Po pierwsze, nowo zidentyfikowane białka oddziałujące z AXL stanowią cenną podstawę do dalszych badań podstawowych i translacyjnych w kierunku opracowania skutecznych terapii dla pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, w której występuje nadmierna aktywacja AXL - podkreśla inicjatorka projektu i pierwsza autorka arytkułu dr Daria Zdżalik-Bielecka.

Przyczyny niepowodzeń terapii onkologicznych

Przerzutowanie to zdolność komórek nowotworowych do opuszczania guza pierwotnego i rozprzestrzeniania się na inne organy (wyróżnia się fazę disseminacji, czyli rozsiewania oraz fazę kolonizacji, a więc adaptacji komórek nowotworowych do nowego środowiska). Choć w ostatnich dekadach w onkologii poczyniono znaczne postępy, w komunikacie MIBMiK podkreślono, że przerzutowanie jest nadal przyczyną około 90% zgonów pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Istotne jest również nabycie lekooporności przez komórki nowotworowe. Gdy terapia przeciwnowotworowa przestaje działać, dochodzi do wznowy i progresji choroby.

Mechanizmy działania receptora AXL

AXL to receptorowa kinaza tyrozynowa, której aktywacja jest związana zarówno z przerzutowaniem, jak i lekoopornością. Jednak mimo intensywnego rozwoju inhibitorów aktywności kinazowej AXL jako leków onkologicznych, zaskakująco niewiele wiadomo na temat wewnątrzkomórkowych mechanizmów działania tego receptora - napisano w informacji prasowej Instytutu.

AXL, która należy do podrodziny receptorów TAM (TYRO3, AXL, MER), jest aktywowana po związaniu liganda GAS6. Wiadomo, że nadmierna aktywacja AXL koreluje z 1) inwazyjnym fenotypem komórek nowotworowych, 2) przerzutowaniem, 3) lekoopornością i 4) złymi rokowaniami. Oprócz tego sporo badań sugeruje, że AXL bierze udział we wnikaniu wirusów, takich jak Zika (ZIKV) czy SARS-CoV-2, do komórki.

Naukowcy z Laboratorium Biologii Komórki MIBMiK od długiego czasu zajmują się mechanizmami łączącymi endocytozę i przekazywanie sygnałów przez receptorowe kinazy tyrozynowe w warunkach fizjologicznych i patologicznych, w tym w kontekście chorób nowotworowych.

Rearanżacja cytoszkieletu aktynowego

Dzięki wykorzystaniu biotynylacji zbliżeniowej BioID (ang. proximity-dependent biotin identification) ostatnio udało się po raz pierwszy opisać interaktom AXL. Stwierdzono, że AXL oddziałuje z wieloma białkami zaangażowanymi w regulację dynamiki cytoszkieletu aktynowego. Opisanie interaktomu receptora AXL pozwoliło odkryć, że ścieżka sygnalizacyjna GAS6-AXL aktywuje w komórce liczne procesy zależne od aktyny, takie jak fałdowanie błony komórkowej, przebudowę miejsc adhezji i makropinocytozę. Łącznie procesy te wspomagają inwazję komórek nowotworowych hodowanych w postaci trójwymiarowych sferoid.

Zmiana dynamiki błon

Skutkiem aktywacji AXL było wywołanie 2 typów pofałdowania błoń: 1) pofałdowań obwodowych (ang. peripheral membrane ruffles, PRs) i 2) kolistych pofałdowań grzbietowych (ang. circular dorsal ruffles, CDRs).

CDRs brały udział w przebudowie miejsc adhezji (przywierania) komórek do podłoża. Zarówno PRs, jak i CDRs promowały makropinocytozę, czyli zależną od aktyny formę endocytozy, która nie tylko pośredniczyła w internalizacji kompleksów GAS6-AXL, ale także umożliwiała wzrost komórek nowotworowych w warunkach ubogich w składniki odżywcze poprzez wzmożone pobieranie albuminy jako składnika pokarmowego.

Ważne wnioski

Podsumowując odkrycia polsko-norweskiego zespołu, dr Zdżalik-Bielecka podkreśliła, że badania wykazały, że GAS6 jest specyficznym ligandem dla AXL, a nie dla receptora TYRO3, co wyjaśniło długoletnie rozbieżności w literaturze naukowej dotyczącej biologii receptorów TAM. [Poza tym] odkryliśmy, że najważniejszym efektem aktywacji ścieżki sygnalizacyjnej GAS6-AXL w komórce jest rearanżacja cytoszkieletu aktynowego, co w efekcie zmienia dynamikę błon, przyleganie do podłoża, ruchliwość i metabolizm komórek.

Badania zostały sfinansowane przez Narodowe Centrum Nauki.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Zanim cierpiący na nowotwór pacjent zostanie poddany terapii z użyciem limfocytów T, cały jego układ odpornościowy musi zostać zniszczony za pomocą radio- lub chemioterapii. Toksyczne skutki takiego działania to m.in. nudności, olbrzymie zmęczenie i utrata włosów. Teraz grupa naukowców wykazała, że syntetyczne receptory IL-9 pozwalają na stosowanie terapii limfocytami T bez konieczności użycia chemii czy radioterapii. Zmodyfikowane limfocyty T z syntetycznym receptorem IL-9 skutecznie zwalczały nowotwór u myszy, czytamy na łamach Nature.
      Gdy limfocyty T przekazują sygnały za pośrednictwem syntetycznego receptora IL9, zyskują nowe funkcje, które nie tylko pozwalają im poradzić sobie z istniejącym układem odpornościowym pacjenta, ale również bardziej efektywnie zabijają komórki nowotworowe, mówi doktor Anusha Kalbasi z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UCLA), który kierował grupą badawczą. Mam właśnie pacjenta, który zmaga się ze skutkami ubocznymi chemioterapii po to, by zniszczyć jego układ odpornościowy, żeby można było zastosować leczenie limfocytami T. dzięki tej technologii mógłby mieć szansę na terapię bez konieczności wcześniejszego niszczenia układu odpornościowego.
      To odkrycie może spowodować, że będziemy w stanie stosować terapię limfocytami T równie łatwo, jak stosuje się transfuzję krwi, dodaje mentor Kalbasiego, doktor Antoni Ribas.
      W 2018 roku Ribas i Christopher Garcia z Uniwersytetu Stanforda opublikowali pracę naukową, w której analizowali możliwość użycia syntetycznej wersji interleukiny-2 (IL-2) do stymulowania limfocytów T wyposażonych w syntetyczny receptor IL-2. Dzięki takiemu systemowi można by manipulować limfocytami T nawet po podaniu ich pacjentowi. Manipulacji można by dokonać podając mu syntetyczną IL-2, która nie ma wpływu na inne komórki ciała. Kalbasi i jego koledzy, zaintrygowani tymi spostrzeżeniami, postanowili przetestować podobny system, wykorzystując przy tym syntetyczne receptory, które przekazywałyby sygnały z innych cytokin, jak IL-4, IL-7, IL-9 oraz IL-21.
      Bardzo szybko stało się jasne, że warto skupić się na cytokinie IL-9, mówi Kalbasi. W przeciwieństwie do pozostałych wymienionych cytokin, sygnały z IL-9 nie są typowo aktywne w limfocytach T. Tymczasem syntetyczny sygnał IL-9 nadał limfocytom T unikatowe cechy komórek macierzystych oraz komórek-zabójców, dzięki czemu lepiej radziły sobie z guzami. W jednym z naszych zwierzęcych modeli nowotworów za pomocą limfocytów T z syntetycznym receptorem IL-9 wyleczyliśmy ponad połowę myszy, chwali się Kalbasi.
      Naukowcy wykazali, że terapia taka działa w przypadku co najmniej dwóch trudnych w leczeniu nowotworów – czerniaka i raka trzustki. Terapia była skuteczna niezależnie od tego, czy cytokiny podawaliśmy ogólnie do organizmu, czy bezpośrednio do guza. We wszystkich przypadkach limfocyty T z syntetycznym receptorem IL-9 działały lepiej i pozwalały na pozbycie się guzów, których w inny sposób nie moglibyśmy usunąć, dodaje Kalbasi.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Olej palmowy jest szeroko stosowany w przemyśle spożywczym. Znajdziemy go w słodyczach, margarynach czy żywności dla niemowląt. Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności ostrzega, że olej palmowy zawiera najwyższe wśród tłuszczów roślinnych stężenie substancji potencjalnie rakotwórczych. Naukowcy z Institute for Research in Biomedicine opisali, w jaki sposób kwas palmitynowy – obecny głównie w oleju palmowym – zwiększa ryzyko rozprzestrzeniania się nowotworów. Co ważne, inne rodzaje kwasów tłuszczowych nie wykazywały takiego działania.
      Przerzutowanie to główna przyczyna śmierci osób cierpiących na nowotwory. Istnieje wiele czynników wpływających na pojawienie się przerzutów. Metastatyczny rozwój z guzów pierwotnych to zjawisko mające wiele przyczyn, które mogą leżeć w czynnikach pozagenetycznych, w tym w stylu życia, napisali autorzy badań na łamach Nature. Z wielu badań wynika, że do rozprzestrzeniania się nowotworów mogą przyczyniać się nasycone kwasy tłuszczowe spożywane w diecie. Nie znamy jednak dokładnego mechanizmu, za pomocą którego kwasy te wpływają na przerzutowanie, nie wiemy też, czy wszystkie nasycone kwasy tłuszczowe mają taki wpływ.
      Na pytania te postawili odpowiedzieć naukowcy pracujący pod kierunkiem doktora Salvadora Aznara-Benitaha. Uczeni przeprowadzili serię eksperymentów, w czasie których badali wpływ różnych kwasów tłuszczowych, kwasu palmitynowego, kwasu oleinowego i kwasu linolowego na formowanie się pierwotnego guza nowotworowego i przerzutowanie u myszy. Badania wykazały, że kwas palmitynowy wspomaga przerzutowanie czerniaka i nowotworów szczęki. Nie stwierdzono, by kwas oleinowy czy linolowy działał podobnie. Żaden z kwasów nie miał też wpływu na ryzyko pojawienia się guza pierwotnego.
      Okazało się, że gdy dieta myszy została wzbogacona w kwas palmitynowy, nie tylko ułatwiał on przerzutowanie nowotworów, ale również miał długotrwały wpływ na genom. Wystarczyło, że komórki nowotworowe zostały przez krótki czas wystawione na działanie kwasu palmitynowego obecnego w diecie, by stały się wysoce metastatyczne. Stan ten utrzymywał się nawet po usunięciu kwasu palmitynowego z diety. Guzy u myszy, które przez krótki czas były karmione dietą z wysoką zawartością oleju palmowego oraz komórki, które w hodowli in vitro przez krótki czas miały styczność z kwasem palmitynowym, pozostawały wysoce metastatyczne, nawet bez dalszej ekspozycji na kwas palmitynowy, stwierdzili badacze.
      Okazało się, że po kontakcie z olejem palmowym w komórkach nowotworowych dochodzi do zmian epigenetycznych, w wyniku których komórki takie tworzyły wokół guza sieci neuronowe, ułatwiające im komunikowanie się z innymi komórkami i rozprzestrzenianie się.
      Doktor Helen Rippon, dyrektor wykonawcza w Worldwide Cancer Research, organizacji, która częściowo finansowała powyższe badania, mówi: Odkrycie to jest wielkim przełomem na drodze ku zrozumieniu, w jaki sposób łączą się ze sobą dieta i nowotwory. Być może pozwoli nam ono opracować nowe metody leczenia nowotworów. Zrozumienie, co powoduje, że nowotwór się rozprzestrzenia oraz opracowanie metod zatrzymania tego rozprzestrzeniania się, to krok ku zmniejszeniu liczby zgonów powodowanych przez nowotwory.
      Ze szczegółami badań nad wpływem oleju palmowego na rozprzestrzenianie się nowotworów można zapoznać się w artykule Dietary palmitic acid promotes prometastatic memory via Schwann cells.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z University of Liverpool zdobyli kolejne dane wskazujące, że częste jedzenie orzeszków ziemnych przez osoby chorujące na nowotwory, może przyczyniać się do rozprzestrzeniania choroby. W ramach swoich najnowszych badań, omówionych na łamach Carcinogenesis, uczeni wykazali, że lektyna orzeszków ziemnych (PNA – Peanut Agglutinin) wchodzi w interakcję ze śródbłonkiem naczyń krwionośnych, w wyniku czego powstają cytokiny.
      Cytokiny te – IL-6 oraz MCP-1 – są znanymi promotorami przerzutowania nowotworów. Zwiększenie ich produkcji powoduje, że na powierzchni innych komórek śródbłonka dochodzi do ekspresji dodatkowych cząsteczek adhezji komórkowej, przez co krążące we krwi komórki nowotworu łatwiej się do nich dołączają, tworząc przerzuty.
      Już podczas wcześniejszych badań uczeni z Liverpoolu wykazali, że krążąca we krwi PNA łączy się z łańcuchami cukrów występującymi głównie w komórkach przedrakowych i nowotworowych oraz wchodzą w interakcje z proteinami obecnymi na powierzchni komórek nowotworowych w krwioobiegu.
      Interakcje z tymi proteinami powodują, że na powierzchni komórek nowotworowych pojawiają się cząsteczki adhezji komórkowej, dzięki czemu komórki nowotworowe łatwiej przyczepiają się do ścian naczyń krwionośnych. Ułatwiają one też zbijanie się krążących komórek nowotworowych z grupy, co przedłuża ich przeżycie w krwioobiegu. Wiele nowotworów śródbłonka rozprzestrzenia się do innych organów właśnie za pomocą krwioobiegu.
      Chociaż konieczne są dalsze badania tego zjawiska, nasze prace sugerują, że częste spożycie orzeszków ziemnych przez osoby chore na nowotwory może zwiększać ryzyko przerzutów, mówi profesor Lugang Yu. Trzeba jednak przypomnieć, że duże amerykańskie badania niw wykazały znaczącego wpływu spożycia orzeszków ziemnych na śmiertelność wśród pacjentów nowotworowych. W innych badaniach stwierdzono, że konsumpcja orzeszków nie ma wpływu na przebieg choroby u mężczyzn ze stwierdzonym nowotworem prostaty. W naszych wcześniejszych badaniach z udziałem zdrowych ochotników znaczącą koncentrację PNA obserwowaliśmy zaledwie w ciągu około godziny po spożyciu dużej ilości (250 g) orzeszków ziemnych. Niewykluczone zatem, że normalne spożycie orzeszków, prowadzące do niższej koncentracji PNA, nie jest szkodliwe, dodaje uczony.
      Yu radzi więc, by osoby cierpiące na nowotwory nie spożywały zbyt dużych ilości orzeszków ziemnych.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Centrum Nowych Technologii UW oraz Wydziału Fizyki UW pod kierunkiem prof. Jacka Jemielitego i dr hab. Joanny Kowalskiej, we współpracy z badaczami z Instytutu Chemii Fizycznej PAN, opracowali efektywną metodę dostarczania nukleotydów do komórek, która powoduje destrukcję komórek nowotworowych. Rezultaty swoich prac opisali w czasopiśmie naukowym Chemical Science.
      W artykule Cellular delivery of dinucleotides by conjugation with small molecules: targeting translation initiation for anticancer applications badacze z Centrum Nowych Technologii UW i Wydziału Fizyki UW oraz Instytutu Chemii Fizycznej PAN opublikowali efekty badań prowadzonych pod kierunkiem prof. Jacka Jemielitego i dr hab. Joanny Kowalskiej.
      W publikacji po raz pierwszy pokazano, że analogi kapu efektywnie dostarczone do komórek są w stanie zatrzymać proces podziałów komórek nowotworowych, powodując ich destrukcję (zaplanowaną śmierć komórek nowotworowych). Udowodnienie tego było jednym z większych wyzwań w prowadzonych badaniach.
      Udało się ten problem rozwiązać stosując znakowanie fluorescencyjne cząsteczek oraz zaawansowane techniki mikroskopowe, w których specjalizują się badacze z IChF PAN. Te badania to ważny krok w kierunku nowego rodzaju terapii przeciwnowotworowych opartych na analogach końca 5’ mRNA – mówi dr hab. Joanna Kowalska z Wydziału Fizyki UW.
      Naukowcy wskazują na szerokie potencjalne możliwości zastosowania opisanej metody. –  Metoda zaprezentowana w artykule może mieć charakter ogólny i zostać wykorzystana do dostarczania również innych nukleotydów o potencjale terapeutycznym, co pozwoli na wykorzystanie nukleotydów w leczeniu także innych chorób – podkreśla prof. Jacek Jemielity z CeNT UW.
      Dostarczanie nukleotydów do komórek
      Nukleotydy są m.in. źródłem energii w komórkach, cząsteczkami wykorzystywanymi do sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, jak również międzykomórkowej oraz składnikami kwasów nukleinowych i substratami do ich biosyntezy. Ze względu na swoje niezwykle istotne biologiczne funkcje mają bardzo duży potencjał jako terapeutyki. Polarna budowa tych związków powoduje jednak, że nie są one w stanie wnikać do komórek i nie ma naturalnych mechanizmów komórkowych pozwalających na ich dostarczenie.
      Opracowana przez badaczy z UW i PAN metoda polega na łączeniu nukleotydów z niewielkimi cząsteczkami, które mają za zadanie dostarczenie ich do wnętrza komórki. W tym celu naukowcy wykorzystali przede wszystkim cząsteczki cholesterolu, który zapewnia wydajny transport nukleotydów do wnętrza komórek.
      Za pomocą tej metody naukowcy wprowadzili do komórek analogi końca 5’ mRNA (analogi kapu) połączone z cząsteczkami cholersterolu. Koniec 5’ mRNA zaangażowany jest w inicjację procesu translacji mRNA, w wyniku czego powstają w komórkach białka. Analogi kapu potrafią naśladować koniec 5’ mRNA, bezpośrednio oddziałując z białkiem eIF4E, co blokuje biosyntezę białka w komórkach.
      Okazuje się, że w wielu nowotworach mamy do czynienia z nadekspresją białka eIF4E, czyli jest go więcej niż w zdrowych komórkach. To powoduje, że translacji zaczynają ulegać białka onkogenne stymulujące proces powstawania nowotworu. Związanie nadmiarowej ilości białka eIF4E może pozwolić na przywrócenie procesu translacji w komórkach na właściwe tory – wyjaśnia prof. Jacek Jemielity.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa odkryli, że komórki nowotworów piersi potrafią tak zmieniać komórki NK (Natural Killer), że zamiast zwalczać nowotwór, pomagają mu one w rozprzestrzenianiu się. Komórki NK to główna grupa komórek układu odpornościowego, odpowiedzialna za naturalną cytotoksyczność. Teraz dowiadujemy się, że mogą one zostać zmanipulowane przez nowotwór tak, iż pomagają mu się rozprzestrzeniać. To ważne spostrzeżenie sugeruje, że zapobieżenie tej manipulacji może być kluczem do walki z nowotworem piersi.
      W nowotworach piersi za większość zgonów odpowiada nie pierwotny guz, ale jego przerzuty do innych organów. Od gua pierwotnego odrywają się komórki nowotworowe, które za pośrednictwem układu krwionośnego lub limfatycznego rozprzestrzeniają się po organizmie. Komórki NK to jedne z limfocytów, których zadaniem jest eliminacja takich zagrożeń. Obecnie nie wiemy, w jaki sposób komórki nowotworowe są w stanie uniknąć namierzenia ich przez komórki NK.
      Naukowcy pracujący pod kierunkiem Andrew Ewalda odkryli, że chociaż rozprzestrzeniające się komórki raka piersi są początkowo podatne na atak ze strony komórek NK, to bardzo szybko potrafią tak przeprogramować zachowanie tych komórek, że NK zaczynają pomagać im w tworzeniu przerzutów.
      Za pomocą badań ex vivo i in vivo stwierdziliśmy, że komórki raka piersi k14-dodatnie są podatne na atak ze strony komórek NK. Następnie zauważyliśmy, że po spotkaniu z komórkami nowotworowymi komórki NK tracą swoje zdolności cytotoksyczne i zaczynają wspomagać przerzuty. Porównanie ekspresji genów w zdrowych komórkach NK z komórkami, które zetknęły się z nowotworem, wykazały, że te drugie przypominają nieaktywne komórki NK, stwierdzają autorzy badań.
      Po zetknięciu z komórkami nowotworowymi w komórkach NK dochodzi włączania i wyłączania tysięcy genów oraz do ekspresji różnych protein na ich powierzchni. Na szczęście naukowcy już zauważyli, że przeciwciała biorące za cel dwie kluczowe proteiny na powierzchni zmienionych komórek NK – TIGIT i KLRG1 – powstrzymują komórki NK przed wspomaganiem przerzutowania.
      Połączenie inhibitorów metylotransferazy DNA (inhibitory DNMT) z przeciwciałami anty TIGIG lub anty KLRG1 zmniejsza potencjał do przerzutowania. Naszym zdaniem terapie nakierowane na komórki NK mogą być efektywną metodą zapobiegania przerzutom, stwierdzają autorzy odkrycia.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...