Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
KopalniaWiedzy.pl

Nowotwory wysyłają sabotażystów, którzy paraliżują układ odpornościowy

Recommended Posts

Uczeni z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco dokonali niespodziewanego odkrycia, które może wyjaśnić, dlaczego wiele nowotworów nie reaguje na nowoczesne leki z klasy inhibitorów punktów kontrolnych.

Te leki do immunoterapii zrewolucjonizowały leczenie nowotworów. Jednak większość pacjentów nie reaguje na nowoczesne leczenie, a inhibitory różnie działają na różne typy nowotworów. W najlepszych przypadkach, jak czerniaki, tylko 20–30 procent pacjentów reaguje na inhibitory punków kontrolnych. W innych nowotworach, jak rak prostaty, mamy jednocyfrowy odsetek reagujących, mówi profesor Reobert Blelloch. To oznacza, że na większość pacjentów leki te nie działają. Chcieliśmy dowiedzieć się dlaczego.

Komórki nowotworowe ukrywają się przed układem odpornościowym za pomocą proteiny PD-L1, którą eksponują na swojej powierzchni. Niektóre z najlepiej działających leków do immunoterapii potrafią zaburzać współpracę pomiędzy PD-L1 i jej receptorem. Gdy interakcja pomiędzy nimi zostaje zablokowana, komórki nowotworowe stają się podatne na atak ze strony układu odpornościowego.

Jednym z powodów, dla którego niektóre nowotwory mogą być odporne na tego typu terapie jest fakt, że nie wytwarzają one PD-L1. Prawdopodobnie chronią się przed układem odpornościowym za pomocą innych nieznanych jeszcze protein punktów kontrolnych. Już wcześniej wykazano, że w nowotworach prostaty PD-L1 jest niewiele lub w ogóle ona nie występuje.

Jednak najnowsza praca grupy Blellocha przynosi zaskakujące odkrycie. PD-L1 jest masowo wytwarzana przez takie nowotwory, jednak komórki nie prezentują proteiny na swojej powierzchni, ale eksportują ją w egzosomach. Takie upakowane PD-L1 egzosomy wędrują przez układ limfatyczny lub układ krwionośny do węzłów chłonnych. Węzły chłonne odgrywają ważną rolę w obronie organizmu przez intruzami, wytwarzając przeciwciała. Gdy egzosomy z PD-L1 dotrą do węzłów chłonnych, proteina działa tam jak sabotażysta, rozbrajając komórki odpornościowe i uniemożliwiając im walkę z nowotworem.

Zatem, zamiast blokować atak układu odpornościowego na powierzchnię komórki nowotworowej, PD-L1 paraliżują komórki odpornościowe jeszcze zanim dotrą one do guza. I, w przeciwieństwie do PD-L1 znajdujących się na powierzchni komórek, egzosomalne PD-L1 są z nieznanych powodów odporne na działanie inhibitorów punktów kontrolnych.

Obecnie obowiązujące teorie mówią, że PD-L1 działa na komórki układu odpornościowego, gdy dotrą one do guza i tam dopiero napotykają proteinę, która zaburza ich działanie. Nasze badania sugerują, że teoria taka jest nieprawdziwa w przypadku wielu raków odpornych na immunoterapie. Te nowotwory unikają ataku ze strony układu odpornościowego dostarczając egzosomalne PD-L1 do węzłów chłonnych, gdzie niedopuszczają one do aktywacji układu odpornościowego. To całkowita zmiana spojrzenia, mówi Blelloch.

Grupa Blellocha dokonała swojego odkrycia, gdy zauważyła pewne braki w standardowym modelu PD-L1. Uczeni z San Francisco, podobnie jak inni przed nimi, zauważyli, że w odpornych na immunoterapię nowotworach występuje niewiele PD-L1. Jednak gdy przyjrzeli się mRNA, które jest prekursorem wszystkich protein, okazało się, że mRNA PD-L1 jest zdecydowanie zbyt dużo jak na ilość PD-L1, którą znaleźli w komórkach. Zobaczyliśmy tę różnicę i chcieliśmy wiedzieć, co się dzieje. Okazało się, że proteina została wyprodukowana i nie uległa degradacji. Zaczęliśmy jej szukać i znaleźliśmy ją w egzosomach, mówi Blelloch.

Przeprowadzone następnie eksperymenty na mysim modelu raka prostaty, który jest odporny na inhibitory punktów kontrolnych, wykazały, że tylko w tych przypadkach, gdy uniemożliwiono tworzenie egzosomów, komórki nowotworu były podatne na atak ze strony układ odpornościowego.

To niezwykle ważne odkrycie. Obecnie nie istnieją dopuszczone do obrotu leki, które byłyby w stanie zapobiegać działaniu egzosomalnego PD-L1, zatem zrozumienie biologii egzosomalnej PD-L1 to pierwszy, podstawowy krok, który może skutkować powstaniem nowych terapii, mówi jeden z autorów badań, Mauro Poggio.

Na tym jednak nie koniec zaskakujących odkryć. W czasie eksperymentów naukowcy zauważyli, że można wykorzystać specjalnie przygotowane – edytowane za pomocą techniki CRISPR – komórki nowotworowe nie zawierające egzosomów do wywołania ataku układu immunologicznego na guzy normalnie odporne na jego atak.

Uczeni najpierw wszczepili myszy odpowiednio spreparowane komórki nowotworowe, które nie były w stanie wytwarzać egzosomów. Po 90 dniach przeszczepili jej zwykłe komórki nowotworowe, które powinny być odporne na atak układu odpornościowego. Gdy jednak układ odpornościowy zauważył spreparowane komórki, to był też w stanie wykryć normalne nieedytowane komórki i również one padły ofiarą jego ataku. Układ odpornościowy, po kontakcie z komórkami nowotworowymi niezdolnymi do produkcji egzosomalnego PD-L1 wytworzył pamięć antynowotworową. Dzięki temu nie był już wrażliwy na działanie egzosomalnego PD-L1 i atakował też komórki, które wytwarzały tę proteinę, wyjaśnia Blelloch.

Kolejne zaskakujące zjawisko zauważono, gdy tej samej myszy jednocześnie w dwa przeciwne końce organizmu wszczepiono zwykłe komórki nowotworowe oraz komórki edytowane za pomocą CRISPR. Te drugie zaczęły przeważać, układ odpornościowy nauczył się dzięki nim atakować nowotwór i zaatakował też komórki nieedytowane.

Uzyskane wyniki sugerują, że nawet krótkotrwałe powstrzymanie uwalniania PD-L1 w egzosomach może prowadzić do długotrwałego powstrzymania nowotworu w całym organizmie. Grupa Blellocha wskazała też potencjalny kierunek badań nad nowym sposobem leczenia, które może polegać na pobraniu z organizmu pacjenta komórek nowotworowych odpornych na działanie inhibitorów punktów kontrolnych, odpowiednim ich edytowaniu i ponownym wstrzyknięciu do organizmu, dzięki czemu układ immunologiczny zaatakuje guza odpornego na leczenie.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Nanocząstki tlenku miedzi nie tylko zabiły guzy nowotworowe u myszy i wzmocniły jej układ odpornościowy, ale również uniemożliwiły ponownie zaimplementowanie nowotworu u zwierząt. Autorzy nowych badań twierdzą, że ich technika może być przydatna w zwalczaniu 60% wszystkich nowotworów.
      Grupa ekspertów z Uniwersytetu Katolickiego w Leuven (KU Leuven), Uniwersytetu w Bremie, Instytutu Inżynierii Materiałowej im. Leibniza oraz Uniwersytetu w Ioanninie odkryła, że guzy nowotworowe są wrażliwe na działanie nanocząstek tlenku miedzi. Gdy związki takie znajdą się w organizmie, rozpuszczają się i stają się toksyczne. Jednak dzięki użyciu tlenku żelaza do stworzenia wspomnianych nanocząstek naukowcy byli w stanie kontrolować cały proces i wyeliminować komórki nowotworowe bez szkodzenia zdrowym tkankom.
      Każdy materiał w nanoskali ma nieco inne właściwości niż jego większa wersja. Jeśli byśmy połknęli duże ilości tlenków metali, byłoby to niebezpieczne, jednak w nanoskali w kontrolowanych, bezpiecznych i odpowiednich stężeniach mogą przynosić nam korzyści, mówi profesor Stefaan Soenen z KU Leuven.
      Początkowo nowotwór zaatakowano za pomocą samych nanocząstek, ale, zgodnie z przewidywaniami naukowców, choroba wróciła. Połączono więc nanocząstki i immunoterapię. Zauważyliśmy, że związki miedzi nie tylko bezpośrednio zabijały komórki guza, ale wspomagały układ odpornościowy w walce z nimi, opowiada doktor Bella B. Manshian.
      Nanocząstki całkowicie wyeliminowały z organizmów myszy guzy nowotworowe wywołane nowotworami płuc i jelita grubego. Co więcej jednak, gdy naukowcy wstrzyknęli myszom komórki nowotworowe obu typów, zostały one błyskawicznie unieszkodliwione przez układ odpornościowy.
      Naukowcy stwierdzają, że ich technika może być używana w przypadku około 60% nowotworów. Dotyczy to tych chorób, które zaczynają się od mutacji genu p53. To m.in. nowotwory piersi, płuc, jajników czy jelita grubego. Największą zaletą nowej techniki jest możliwość wyeliminowania chemioterapii z procesu leczenia.
      Pełny opis badań opublikowano na łamach Angewandte Chemie.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy przeanalizowali 9 studiów, w których udział wzięło ponad 750 000 osób, i opisali wpływ aktywności fizycznej na ryzyko zachorowania na 15 nowotworów. Analiza została przeprowadzona przez specjalistów z American Cancer Society, National Cancer Institute i Harvard T.H. Chan School of Pubic Health.
      Od dawna wiadomo, że aktywność fizyczna wiąże się ze zmniejszoną zachorowalnością na nowotwory. Nie wiadomo jednak było, jak wygląda ten związek i czy powszechnie rekomendowany poziom aktywności fizycznej również zmniejsza ryzyko raka.
      Obecnie specjaliści zalecają od 2,5 do 5 godzin umiarkowanej bądź od 1,25 do 2,5 godzin intensywnej aktywności fizycznej tygodniowo. Poziom aktywności fizycznej mierzy się za pomocą metabolicznego ekwiwalentu wykonywania zadania (MET). To obiektywny wskaźnik wydatkowania energii w stosunku do masy ciała. Wartość 1 tego wskaźnika to zużycie 3,5 mililitra tlenu na kilogram masy na minutę. Tyle tlenu, a więc i energii, spalamy spokojnie siedząc. Za wysiłek umiarkowany uznaje się wartośc 3–6 MET, czyli spalanie od 3 do 6 razy więcej energii niż podczas spokojnego siedzenia, a powyżej 6 MET zaczyna się wysiłek intensywny.
      Na potrzeby najnowszych badań naukowcy przeanalizowali studia, w czasie których ponad 750 000 osób informowało o swoim poziomie aktywności fizycznej, a ich autorzy sprawdzali przez kolejne lata zachorowalność na nowotwory. Autorzy obecnych badań skupili się na 15 typów nowotworów.
      Okazało się, że aktywność fizyczna mieszcząca się w przedziale 7,5–15 MET godzin/tydzień zauważalnie zmniejsza ryzyko zapadalności na 7 z 15 badanych typów nowotworów. Wartość 15 MET godzin/tydzień oznacza, że jeśli podejmujemy wysiłek o intensywności 3 MET, to aby osiągnąć 15 MET godzin/tydzień musimy z taką intensywnością ćwiczyć przez 5 godzin w tygodniu.
      I tak stwierdzono, że u mężczyzn ryzyko nowotworu okrężnicy spada o 8% przy 7,5 MET godzin/tydzień i o 14% dla 15 MET godzin/tydzień.  Ryzyko raka piersi u kobiet spada o 6% dla 7,5 MET godzin/tydzień i o 10% przy 15 MET godzin/tydzień. Odpowiednio zmniejsza się ryzyko raka endometrium (10% i 18%), raka nerki (11% i 17%), raka wątroby (18% i 27%), szpiczaka (14% i 19%) oraz, u kobiet, chłoniaków nieziarniczych (11% i 18%).
      Oczywiście analiza ma pewne ograniczenia. Informacje o poziomie aktywności fizycznej były zbierane od pacjentów, a nie obiektywnie mierzone, a dla niektórych nowotworów próbka badanych była niewielka. Mimo to autorzy analizy uznali, że zebrane przez nich dane pozwalają na stwierdzenie, iż obecne rekomendacje dotyczące poziomu aktywności fizycznej są odpowiednie nie tylko dla zapobiegania chorobom układu krążenia czy cukrzycy, ale również dla zapobiegania nowotworom.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      W ciągu ostatniej dekady pojawiało się coraz więcej dowodów wskazujących na to, że szczepionka przeciwko odrze chroni nie tylko przed tą chorobą, ale również w dłuższej perspektywie zapobiega innym infekcjom. Nie wiadomo było jednak, w jaki sposób działa ten mechanizm.
      Jedni naukowcy twierdzili, że szczepionka całościowo wzmacnia układ odpornościowy. Zdaniem innych, szczepionka pomaga zwalczaniu innych infekcji przez sam fakt, że nie dopuszcza do zachorowania na odrę. Zgodnie z tą teorią, zachorowanie na odrę powoduje, że układ odpornościowy „zapomina”, w jaki sposób należy bronić się przed innymi chorobami. Prowadzone dotychczas badania wykazywały, że w ciągu 2-3 lat od zachorowania na odrę organizm jest bardziej podatny na inne infekcje, jednak mechanizm tego zjawiska nie był znany. Teraz poznał go międzynarodowy zespół naukowy pracujący pod kierunkiem specjalistów z Harvard Medical School, Brigham and Women's Hospital i Harvard T.H. Chan School of Public Health.
      Jak dowiadujemy się ze Science, naukowcy zauważyli, że wirus odry usuwa od 11 do 73 procent różnych przeciwciał chroniących przed chorobami wirusowymi i bakteryjnymi. Wachlarz likwidowanych przeciwciał jest bardzo szeroki, od tych chroniących przed grypą po wirusa opryszczki i od zwalczających zapalenie płuc po infekcje skóry.
      Wyobraźmy sobie, że nasz układ odpornościowy korzysta z albumy znanych kryminalistów i ktoś w tym albumie zrobił dziury. Wtedy trudniej jest poznać kryminalistę, gdy się go spotka, szczególnie, jeśli usunięto w ten sposób tak ważne elementy fotografii przestępców jak oczy czy usta, mówi profesor Michael Mina.
      Zagrożenie związane z odrą jest większe, niż dotychczas sądziliśmy. Teraz lepiej rozumiemy mechanizm wydłużonej podatności na infekcje, związany z usunięciem pamięci układu odpornościowego, dodaje profesor Stephen Elledge.
      Odkrycie, że zarażenie wirusem odry usuwa z organizmu wiele różnych przeciwciał wspiera hipotezę, mówiącą, że choroba ta niszczy pamięć układu odpornościowego. To najlepszy dowód, że amnezja immunologiczna istnieje i w długim terminie wpływa na pamięć immunologiczną, dodaje Mina, który w 2015 roku jako pierwszy odkrył związki pomiędzy zarażeniem odrą u dzieci a ich długoterminową śmiertelnością.
      Badacze zauważyli też, że osoby, które zachorowały na odrę, stopniowo odzyskują pamięć immunologiczną i ich organizm na nowo uczy się bronić przed innymi infekcjami w miarę, jak się z nimi styka. Jednak, jako że proces ten może trwać nawet przez kilka lat, w tym czasie ludzie narażeni są na poważne powikłania po infekcjach. Zdaniem naukowców należy rozważyć, czy u osób, które przeszły odrę, nie należy powtórzyć wszystkich poprzednich szczepień, w tym na wirusowe zapalenie wątroby czy polio. Ponowne szczepienie po odrze może pomóc w uniknięciu komplikacji związanych z amnezją immunologiczną, stwierdzają autorzy najnowszych badań.
      Jak wynika z danych WHO, przed wynalezieniem szczepionki przeciwko odrze choroba ta zabijała każdego roku około 2,6 miliona osób. Obecnie każdego roku na odrę zapada ponad 7 milionów osób, z czego umiera ponad 100 000. Niewykluczone jednak, że rzeczywista liczba jej ofiar jest wyższa. Jak bowiem widzimy z najnowszych badań, wiele dzieci, które poradziły sobie z odrą, mogą później – w wyniku upośledzenia układ odpornościowego – umrzeć z powodu innych chorób.
      Najnowsze odkrycie było możliwe dzięki testowi VirScan opracowanemu w 2015roku przez Elledge'a i Tomasza Kulę, doktoranta z Elledge Lab. W 2013 roku podczas epidemii odry w Holandii pobrano próbki krwi od niezaszczepionych dzieci. Później 77 z nich zachorowało i od nich ponownie pobrano krew. Naukowcy mogli więc porównać ich krew sprzed i po infekcji, a jajko grupę kontrolną wykorzystano krew 115 dorosłych i dzieci, którzy nie chorowali na odrę.
      Gdy Kula przyjrzał się wynikom badań stwierdził, że po infekcji wirusem odry u dzieci doszło do dramatycznego spadku liczby przeciwciał chroniących przed innymi chorobami. To zaś wskazywało na prawdziwość hipotezy o amnezji immunologicznej.
      Następnie naukowcy zbadali krew makaków, od których pobrano ją przed infekcją oraz 5 miesięcy po zarażeniu odrą. To pozwoliło na zbadanie długoterminowych skutków infekcji. Okazało się, że u makaków, podobnie jak i u ludzi, po infekcji doszło do spadku liczby różnych przeciwciał o 40 do 60 procent. Badania wykazały też, że im poważniejsza infekcja odrą, tym większy spadek liczby przeciwciał. To może mieć największy wpływ na najbardziej narażone dzieci i dorosłych. Jako, że wiadomo, iż odra szczególnie mocno atakuje niedożywione dzieci, amnezja immunologiczna i jej skutki mogą najbardziej dotykać mniej zdrowych populacji. Przeciętne dziecko wyjdzie z odry z nadwyrężonym układem immunologicznym, a jego organizm sobie z tym poradzi. Jednak dzieci znajdujące się na krawędzi, te po poważnej infekcji lub z już osłabionym układem immunologicznym lub niedożywione – będą w poważnych kłopotach, stwierdza Elledge.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Jednym z najważniejszych elementów procesu starzenia się organizmu jest starzenie się układu odpornościowego. Okazuje się, że zjawisko to ma spore znaczenie nie tylko u ludzi, ale i u dzikich zwierząt. Naukowcy doszli do tego wniosku, badając owce rasy Soay z archipelagu St Kilda.
      Autorzy artykułu z pisma Science zauważyli, że odpowiedź immunologiczna na nicienie żołądkowo-jelitowe Teladorsagia circumcincta zmniejszała się u dorosłych owiec z wiekiem. Stwierdzono, że u osobników wykazujących szybszy spadek oporności na pasożyty ryzyko zgonu następnej zimy było wyższe.
      Naukowcy z Uniwersytetu w Edynburgu, Moredun Research Institute oraz norweskiego Centrum Dynamiki Bioróżnorodności analizowali próbki krwi, pobrane od owiec rasy Soay w latach 1990-2015.
      Badanie ponad 2 tys. próbek pobranych w ciągu życia niemal 800 zwierząt pokazało, że poziom przeciwciał wobec często występującego pasożyta spadał w starszym wieku.
      Nasze badanie zapewnia pierwsze dowody, że deterioracja funkcji immunologicznych w starszym wieku odgrywa ważną rolę w populacjach dzikich zwierząt. Pojawiają się też wskazówki pozalaboratoryjne, że ludzka zdolność zwalczania zakażeń takimi pasożytami, jak tasiemce czy glisty również może spadać z wiekiem - podkreśla prof. Dan Nussey.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...