Znajdź zawartość

W przebiegu chorób Alzheimera czy Parkinsona w neuronach tworzą się splątki neurofibrynalne, patologiczne agregacje białek. Dotychczas sądzono, że komórki mikrogleju sprzątają splątki dopiero wówczas, gdy zostaną uwolnione z komórki po śmierci neuronu. Badania przeprowadzone przez naukowców z Instytutu Biologii Wieku im. Maxa Plancka wykazały, że mikroglej tworzy niewielkie rurki połączone z komórkami nerwowymi i za pomocą tych rurek usuwa splątki, zanim wyrządzą one neuronowi szkodę. To jednak nie wszystko. Za pomocą rurek mikroglej wysyła do neuronów w których pojawiły się splątki, zdrowe mitochondria umożliwiające komórkom lepsze funkcjonowanie pomimo choroby. Jesteśmy podekscytowani tym odkryciem i jego potencjalnymi zastosowaniami w celu poprawy funkcjonowania neuronów za pomocą mikrogleju, mówi współautor badań Frederik Eikens. Uczeni odkryli też, że mutacje genetyczne w mikrogleju wpływają na tworzenie i działanie tych rurek. Mutacje takie zwiększają ryzyko wystąpienia chorób neurodegeneracyjnych, co sugeruje, że zaburzenia tworzenia „rurek tunelowania” jest jednym z czynników rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. Na następnym etapie badań skupimy się na zrozumieniu, jak te rurki powstają i spróbujemy opracować metody zwiększenia procesu ich generowania w czasie choroby, dodaje Lena Wischhof. « powrót do artykułu

Mikroglej to nieneuronalne komórki ośrodkowego układu nerwowego. Tworzące go makrofagi biorą udział w odpowiedzi immunologicznej. Okazuje się także, że wpływają na uczenie i pamięć. W odpowiedzi na zakażenie wydzielają bowiem cząsteczkę sygnałową interleukinę 1 (IL-1). W obrębie hipokampa jest ona niezbędna do normalnego zapamiętywania, ale zaobserwowano, że gdy u szczurów laboratoryjnych jest jej za dużo, dochodzi do zaburzeń uczenia. W ramach prowadzonych od niemal 10 lat eksperymentów dr Staci Bilbo z Duke University stwierdziła, że gdy bardzo młode szczury przejdą infekcję, a po jakimś czasie po raz drugi wystawi się je na oddziaływanie tym razem unieczynnionych bakterii, występuje agresywna reakcja immunologiczna, która upośledza uczenie. Mikroglej zapamiętuje 1. infekcję i reaguje inaczej. Samo zakażenie nie wywołuje permanentnych szkód, zmienia w jakiś sposób układ odpornościowy. Drugie zakażenie nie musi nawet dotyczyć bezpośrednio mózgu. Zainfekowana bakteriami rana na łapie stanowi dostateczny sygnał, by mikroglej z mózgu wyprodukował dodatkowe ilości IL-1. Te szczury naprawdę dobrze sobie radzą z infekcją na peryferiach, ale dzieje się to kosztem mózgu. Chcąc sprawdzić, jak odpowiedź immunologiczna wpłynęła na pamięć, zespół Bilbo umieścił szczury w nowym środowisku i wystawił je na oddziaływanie dźwięku, po którym następowało lekkie porażenie prądem w stopę (przeprowadzano więc warunkowanie klasyczne). Zwykły szczur zapamiętuje otoczenie po jednej próbie, zastygając momentalnie w bezruchu tuż po rozpoznaniu jego charakterystycznych cech. Zwierzęta po przebytej we wczesnym dzieciństwie infekcji (czyli te z nadprodukcją IL-1) "pakują się" jednak w bolesną sytuację, jak gdyby wcześniej nie przydarzyło im się w danym środowisku nic złego. Nawet bez drugiego zakażenia inaktywowanymi bakteriami u szczurów przechodzących w dzieciństwie infekcję symptomy deterioracji funkcji poznawczych pojawiają się wcześniej niż w grupie kontrolnej. To intrygująco podobne do tego, co obserwujemy w przebiegu choroby Alzheimera - podkreśla Bilbo. Jakakolwiek choroba, która wyzwala odpowiedź immunologiczną, osłabia zdolności poznawcze, gdyż organizm wchodzi w tryb rekonwalescencji, ale u opisanych szczurów pojawiło się coś w rodzaju trwałej zmiany układu odpornościowego. Nowo narodzone gryzonie, które zakażano w czasie eksperymentów, stanowią odpowiednik ludzkich płodów w 3. trymestrze ciąży. Na razie jest jednak zbyt wcześnie, by powiedzieć, czy i jak te odkrycia mają się do ludzi. Bilbo sądzi, że 1. zakażenie na stałe zmienia ekspresję genów. Obecnie Amerykanka bada rolę mikrogleju w uzależnieniach.

Dieta obfitująca w luteolinę ogranicza związany z wiekiem stan zapalny mózgu oraz będące jego skutkiem deficyty pamięciowe. Przeciwutleniacz, który należy do grupy flawonów i występuje m.in. w selerze, zielonej papryce, marchwi, oliwie czy oregano, hamuje wydzielanie związków prozapalnych (Journal of Nutrition). Zespół profesora Rodneya Johnsona z University of Illinois badał wpływ luteoliny na modelu mysim. Amerykanie skupili się na mikrogleju, czyli nieneuronalnych komórkach centralnego układu nerwowego (makrofagach), które biorą udział w odpowiedzi immunologicznej. Zakażenie stymuluje je do wytwarzania cytokin, które uruchamiają całą kaskadę chemicznych zmian w mózgu. Cytokiny prozapalne odpowiadają za poczucie bycia chorym, w tym za senność, depresyjność, problemy z pamięcią i brak łaknienia. Stan zapalny wydaje się również kluczowym czynnikiem w przypadku związanych z wiekiem zaburzeń pamięci. Wcześniej odkryliśmy, że w czasie normalnego starzenia mikroglej się rozregulowuje i zaczyna produkować nadmierne ilości cytokin prozapalnych. Sądzimy, że przyczynia się to do starzenia w wymiarze poznawczym i predysponuje do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. W ramach wcześniejszych studiów zespół Johnsona wykazał, że luteolina działa na organizm przeciwzapalnie. Teraz po raz pierwszy zademonstrowano jednak, że flawon poprawia kondycję intelektualną, bezpośrednio oddziałując na mikroglej, by ograniczyć wytwarzanie cytokin prozapalnych. Akademicy pokazali, że gdy komórki mikrogleju zetknęły się z toksyną bakteryjną, zaczęły produkować cytokiny, co mogło zabić neurony. Kiedy jednak przed kontaktem z toksyną wystawiono je na oddziaływanie luteoliny, neurony mimo wszystko przeżyły. Było to możliwe, ponieważ przeciwutleniacz zahamował produkcję neurotoksycznych mediatorów stanu zapalnego. Eksponowanie wyłącznie neuronów na działanie luteoliny przed podaniem toksyny nie miało żadnego wpływu na ich przeżywalność. Oznacza to, że luteolina nie ochrania komórek nerwowych bezpośrednio. Dokonuje się to przez mikroglej. Ekipa Johnsona badała wpływ luteoliny na mózg i zachowanie młodych (3-6-miesięcznych) i starych myszy (2-letnich). Gryzoniom podawano standardową karmę lub przez miesiąc uzupełniano ją luteoliną. Naukowcy oceniali pamięć przestrzenną zwierząt oraz mierzyli stężenie markerów zapalnych w hipokampie (to obszar mózgu istotny zarówno dla pamięci, jak i orientacji przestrzennej). Zwykle w mózgach starych myszy występuje więcej cytokin prozapalnych i wypadają one gorzej w testach pamięciowych od osobników młodych. Stare gryzonie, którym podawano suplementy luteoliny, wypadały jednak lepiej od swoich rówieśników, a stężenie cytokin w ich mózgach przypominało poziomy widywane u młodszych dorosłych zwierząt. Sądzimy, że luteolina z diety dociera do mózgu i zmniejsza aktywację mikrogleju oraz wydzielanie związków prozapalnych. Opisywany efekt jest zapewne mechanizmem, który pozwala odzyskać dawną sprawność pamięci roboczej.

Jedzenie borówek amerykańskich, truskawek i owoców euterpy warzywnej (Euterpe oleracea) pomaga starzejącemu się mózgowi zachować sprawność, aktywując mechanizmy usuwania toksycznych białek. Dr Shibu Poulose z Human Nutrition Research Center on Aging w Bostonie, który prowadził swoje badania ze zmarłym niedawno Jamesem Josephem, podkreśla, że podobne działanie wykazują nie tylko jagody, ale i najprawdopodobniej orzechy włoskie. Nieodłączną częścią starzenia się organizmu jest spadek zdolności do bronienia się przed stanem zapalnym i uszkodzeniami wywoływanymi przez wolne rodniki. Prowadzi to do chorób związanych z wiekiem, np. neurodegeneracyjnych, serca czy nowotworów. Dobra wiadomość jest taka, że naturalne związki zwane polifenolami, które występują w owocach, warzywach i orzechach, zapewniają efekt antyutleniający i przeciwzapalny [...]. Podczas wcześniejszych badań Poulose i Joseph wykazali, że u starych szczurów laboratoryjnych, karmionych przez dwa miesiące paszą wzbogaconą 2-proc. obfitującym w przeciwutleniacze wyciągiem z truskawek, borówek amerykańskich lub jeżyn, dochodziło do usunięcia związanych z wiekiem deficytów w działaniu układu nerwowego, a także poprawy pamięci oraz uczenia. W ramach najnowszego studium panowie skoncentrowali się na mikrogleju i jego funkcjach sprzątających. W zwykłych okolicznościach te nieneuronalne komórki centralnego układu nerwowego usuwają w procesie zwanym fagocytozą różne biochemiczne odpady. Prowadzą też swego rodzaju recykling. Spełniają bardzo ważną rolę, ponieważ eliminują to, co w innych okolicznościach niekorzystnie oddziaływałoby na pracę mózgu. Starzenie powoduje jednak, że mikroglej nie wypełnia swoich obowiązków i tworzą się złogi. Dodatkowo mikroglej ulega nadmiernemu pobudzeniu i zaczyna niszczyć zdrowe neurony, a także barierę krew-mózg. Nasze badania sugerują, że polifenole jagód mogą tu przyjść z pomocą. Odnawiają bowiem prawidłową "funkcję sprzątającą". Posługując się hodowlami komórkowymi, Amerykanie wykazali, że ekstrakty z jagód hamowały działanie białka wyłączającego proces fagocytozy. Poulose podkreśla, że szczególnie dużo polifenoli występuje w jagodach i orzechach, warto jednak zwrócić uwagę na warzywa i owoce o głębokim niebieskim, czerwonym lub pomarańczowym kolorze. Zawdzięczają go antocyjanom, czyli barwnikom roślinnym należącym do grupy flawonoidów, będących także związkami polifenolowymi.

Wiele wskazuje na to, że zaburzenia obsesyjno-kompulsywne są raczej wynikiem defektu układu odpornościowego niż mózgu. Sugeruje to, że pacjentom walczącym z chorobą upośledzającą ich życie pomogłaby zupełnie inna metoda terapii niż dotąd stosowane. Myszy regularnie pieczołowicie czyszczą swoją sierść. Naukowcy ustalili, że gryzonie z wadliwą wersją genu Hoxb8 robią to tak intensywnie, że na ciele tworzą się łyse plamy, a niekiedy i rany. Zachowanie zwierząt przypomina działania ludzi z trichotillomanią, którzy odczuwają przymus wyrywania włosów. Białko kodowane przez Hoxb8 bierze udział w rozwoju układu nerwowego, dlatego u myszy, które go nie mają, pojawiają się nieprawidłowości w obrębie rdzenia kręgowego czy w zdolnościach czuciowych, z wrażliwością na ból włącznie. Teoretycznie może to prowadzić do nadmiernego czyszczenia, choć genetyk molekularny Mario Capecchi ze Szkoły Medycznej University of Utah i zespół wykazali, że myszy z defektem obsesyjnie myją także swoich pobratymców. Sugerowałoby to, że problemem nie jest zaburzenie czuciowe, lecz coś o pochodzeniu mózgowym. Gdy Capecchi i zespół zaczęli w mózgu szukać komórek wytwarzających Hoxb8, sądzili, że będą to neurony kontrolujące zabiegi higieniczne. Okazało się jednak, że za produkcję odpowiadał mikroglej, czyli tkankowo specyficzne rezydentne makrofagi, które m.in. biorą udział w odpowiedzi immunologicznej. O ile część z nich powstaje w mózgu, o tyle reszta wywodzi się ze szpiku kostnego. Amerykanie ustalili, że w mózgach myszy z wadliwym genem Hoxb8 występuje o 15% mniej mikrogleju niż zwykle. Akademicy postanowili sprawdzić, czy nieprawidłowy mikroglej skłania gryzonie do nadmiernej dbałości o czystość, przeprowadzili więc przeszczep szpiku. Przenosząc szpik od myszy pozbawionych białka do organizmów zdrowych zwierząt, wyzwolili u nich przymus czyszczenia. Jeśli transplantacja miała odwrotny kierunek, tzn. 10 myszy z wadliwym genem otrzymało szpik od zdrowych gryzoni, intensywność oraz częstotliwość iskania i lizania się zmniejszała. W ciągu kilku miesięcy u 4 zwierząt nastąpiło pełne wyzdrowienie, a u pozostałych 6 wyrastały włosy i zabliźniały się rany. Badacze z Utah sądzą, że wynikające z braku genu Hoxb8 zakłócenia czuciowe nie wyzwalają nadmiernego czyszczenia. Kiedy usunięto go bowiem wyłącznie z komórek rdzenia, zwierzęta wykazywały co prawda zmniejszoną wrażliwość na ból, ale nie myły się zbyt intensywnie. Zupełnie inaczej działo się po wyeliminowaniu genu tylko ze stanowiących źródło mikrogleju komórek krwi. Wtedy nadmierne mycie się już pojawiało. Obecnie zespół sprawdza, czy u ludzi z trichotillomanią występują mutacje Hoxb8. Capecchi podkreśla, że nie zaleca przeszczepiania szpiku u ludzi z zaburzeniami psychicznymi. Wg niego, jest to niosący ze sobą ryzyko komplikacji, drogi zabieg, wykonywany wyłącznie przy zagrażających życiu chorobach, np. białaczce. Przynajmniej na razie lepiej pozostać przy tradycyjnej terapii behawioralnej i Prozacu.

Eksperymenty na szczurach wykazały, że mózg doskonale radzi sobie z nanoodpadami, usuwając te, które w jakiś sposób się tu dostaną (Nano Letters). Badacze z Lund University wstrzyknęli nanoprzewody bezpośrednio do mózgu gryzoni. Chcieli sprawdzić, co się z nimi stanie, ponieważ w przyszłości tego typu struktury będą zapewne używane razem z miniaturowymi elektrodami, np. podczas leczenia chronicznego bólu, parkinsonizmu czy depresji. Implantowane elektrody są już teraz stosowane w terapii choroby Parkinsona, ale Szwedzi mają nadzieję, że dzięki ich odkryciom technika zostanie ulepszona bądź powstanie zupełnie nowa. Neurolodzy patrzyli, co nastąpi, jeśli nanoprzewody ulegną fragmentacji. W tym celu zmieszali je z cieczą i wstrzyknęli do mózgu szczurów. Równolicznej grupie zwierząt wstrzyknięto płyn bez nanokabli. Po 1, 6 i 12 tygodniach eksperci sprawdzali, jak mózgi reagują na te specyficzne ciała obce. Okazało się, że mikroglej skutecznie poradził sobie z nanośmieciami. Po 12 tygodniach między mózgami przedstawicieli obu grup występowały jedynie niewielkie różnice. Studiowaliśmy [zachowanie] dwóch rodzajów pomocniczych komórek tkanki nerwowej: mikrogleju, który odpowiada za uprzątnięcie elementów odpadowych bądź zakaźnych oraz astrocytów biorących udział w procesie leczenia mózgu. Mikroglej "zjadł" większość nanoprzewodów. W 6. i 12. tygodniu w jego komórkach widzieliśmy jedynie ich pozostałości – wyjaśnia Nils Danielsen. Autorzy studium podkreślają, że liczba neuronów w obu grupach utrzymywała się na stałym poziomie. Jedyna różnica polegała na tym, iż w grupie testowej w pierwszym tygodniu wystąpiła silniejsza reakcja ze strony astrocytów. Zanikła ona jednak na dalszych etapach eksperymentu. Skoro z czasem spadała też liczba komórek mikrogleju (rezydentnych makrofagów), Szwedzi wywnioskowali, że nanoprzewody nie spowodowały trwałego uszkodzenia ani przewlekłego urazu mózgu.

Specjaliści z Mayo Clinic dokonali tyleż przełomowego, co przypadkowego odkrycia w zakresie choroby Alzheimera. Stwierdzili, że aktywowanie komórek mikrogleju, które biorą udział w odpowiedzi immunologicznej, za pomocą interleukiny 6 (IL-6) powoduje usunięcie z neuronów blaszek amyloidowych. Amerykanie spodziewali się czegoś dokładnie odwrotnego: zaostrzenia choroby przez stan zapalny (FASEB Journal). Zespół Pritama Dasa prowadził eksperymenty na myszach. Naukowcy wysunęli hipotezę, że uaktywniony mikroglej będzie próbował usunąć blaszki. Ponieważ mu się to jednak nie uda, rozwinie się zaawansowany stan zapalny. Ku zaskoczeniu wszystkich "uruchomiony" przez IL-6 mikroglej wyeliminował neurotoksyczne blaszki. By się to udało, neurolodzy musieli doprowadzić do nadekspresji interleukiny 6 w mózgach nowo narodzonych myszy, u których nie utworzyły się jeszcze blaszki, a także w mózgach zwierząt z istniejącymi już złogami β-amyloidu. Następnie badacze z Mayo przyglądali się wpływowi IL-6 na stan zapalny i wygląd blaszek. W obu grupach gryzoni obecność interleukiny 6 prowadziła do usuwania złogów. Kiedy Amerykanie zaczęli dokładniej analizować mechanizm działania tej cytokiny, zauważyli, że wywołany przez IL-6 stan zapalny prowadził do wydzielania przez mikroglej białek "rozprawiających się" z β-amyloidem. Naukowcy sądzą, że manipulowanie komórkami odpornościowymi mózgu za pomocą mediatorów reakcji immunologicznej (cytokin) pozwoli zaproponować w przyszłości nowe metody leczenia chorób neurodegeneracyjnych w ogóle, nie tylko alzheimeryzmu.

Istnieje bezpośredni związek między paleniem a uszkodzeniem mózgu. Debapriya Ghosh i Anirban Basu z National Brain Research Centre w Indiach odkryli, że występujący w tytoniu związek skłania charakterystyczne dla ośrodkowego układu nerwowego makrofagi – mikroglej - do atakowania zdrowych komórek (Journal of Neurochemistry). Feralnym związkiem jest 4-(metylonitrozoamino)-1-(3-pirydylo)-1-butanon – w skrócie NNK. Uważa się go za prokarcynogen, czyli substancję, która staje się rakotwórcza po przekształceniu w ramach procesów metabolicznych. NNK to nitrozamina, aktywowana przez enzym cytochrom P450 2A6. W normalnych okolicznościach mikroglej działa jak zespół niszczycieli, które eliminują uszkodzone lub chore komórki. Gdy pojawia się NNK, zaczyna je prowokować do atakowania raczej zdrowych neuronów, a nie tych, które jak się wydaje, powinny stanowić właściwy cel. Studium wykazało, że NNK występuje we wszystkich postaciach tytoniu, może się więc dostawać do organizmu także podczas żucia. Co więcej, bierne palenie nie stanowi tu wyjątku i także prowadzi do opisywanej choroby neurozapalnej.

Patologiczne zmiany w strukturze i fizjologii mózgu mogą znacznie wyprzedzać zaostrzenie schizofrenii - twierdzą badacze. Ich zdaniem, rodzi to nadzieję na znaczną poprawę jakości leczenia choroby. Najważniejszym upośledzeniem równowagi organizmu, które może prowadzić do powstania lub przyśpieszenia rozwoju schizofrenii, jest najprawdopodobniej zapalenie mózgu - wynika z badań przeprowadzonych przez zespół dr. Barta van Berckela z amsterdamskiego VU University Medical Centre. Do swoich wniosków naukowcy doszli dzięki zastosowaniu pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. Positron Emission Tomography - PET) - superczułej techniki pozwalającej na wykrywanie bardzo wczesnych zmian chorobowych. Przeprowadzone studium wykazało, że mózgi pacjentów cierpiący na stosunkowo wczesne stadium schizofrenii (tzn. ci, u których nie minęło więcej, niż 5 lat od zdiagnozowania schorzenia), bardzo silnie wychwytują cząsteczki [11C]PK11195, znacznika radioaktywnego przyłączającego się do obwodowego receptora benzodiazepin (ang. Peripheral Benzodiazepine Receptor - PBR). Cząsteczki PBR są wytwarzane głównie przez mikroglej - tkankę odpowiadającą za ochronę komórek nerwowych i współpracę z nimi. Synteza molekuł receptora znacznie wzrasta podczas stanu zapalnego. Jak tłumaczy dr Berckel oraz jego współpracownik, dr René S. Kahn, zaobserwowano, że aktywacja mikrogleju pojawia się u pacjentów cierpiących na schizofrenię na wczesnym etapie choroby, co sugeruje, że komorki mózgu są w przebiegu tej choroby uszkodzone. Co więcej, ponieważ mikroglej może mieć zarówno działanie ochronne, jak i toksyczne, aktywacja mikrogleju może być efektem [uszkodzenia neuronów - red.], lecz może także powodować niszczenie komórek mózgu. Dr John H. Krystal, specjalista z zakresu psychiatrii pracujący m.in. dla Szkoły Medycznej Uniwersytetu Yale, dodaje: istotne będzie zrozumienie, czy proces [zapalny - red.] zachodzi w związku z pierwszymi objawami choroby, czy też zapalenie jest ogólnym procesem biorącym udział w zaostrzeniu symptomów. Zebrane informacje sugerują, że stosowanie leków przeciwzapalnych może być skuteczną metodą leczenia schizofrenii bądź powstrzymywania jej rozwoju. Co prawda wykonywano już testy z tymi lekami, a ich wyniki nie były przekonujące, lecz odkrycie nowych substancji "wycelowanych" w komórki mikrogleju mogłyby znacznie poprawić sytuację pacjentów.