Znajdź zawartość

Radioterapia to jedna z najczęściej stosowanych metod leczenia nowotworów. Wykorzystuje się wówczas cząstki lub fale o wysokich energiach, które niszczą lub uszkadzają komórki nowotworowe. Niestety istnieją nowotwory, które potrafią zyskać oporność na radioterapię, a w niektórych przypadkach zastosowanie tej metody powoduje nawet, że nowotwór staje się bardziej inwazyjny, pogarszając prognozy pacjenta. Naukowcy z Global Center for Biomedical Science and Engineering, założonego przez Hokkaido University i Uniwersytet Stanforda, odkryli mechanizm powodujący, że molekuły Arl8B i BORC zwiększają agresywność nowotworów po radioterapii. Wykazaliśmy, że zwiększona zdolność do przerzutowania wśród komórek nowotworowych, które przetrwały radioterapię, jest związana ze zmianami w procesie egzocytozy do lizosomów. Zmiany te wywoływane są zwiększoną aktywacją Arl8b. To GTPaza regulująca transport w lizosomach, stwierdzili naukowcy. Odkryli też, że knockdown Arl8b lub podjednostek BORC zlokalizowanych na powierzchni błony lizosomalnej, zmniejsza egzocytozę i inwazyjność komórek nowotworowych. W ostatnim czasie pojawia się coraz więcej badań wskazujących na rolę lizosomów w biologii guzów nowotworowych. Teraz uczeni potwierdzili, że po radioterapii dochodzi do zwiększonego wydzielania enzymów z lizosomów, co z kolei prowadzi do degradacji materiału łączącego komórki guza, przez co uwalniają się one i wywołują przerzuty. Głównym winowajcą zwiększonego przerzutowania jest tutaj Arl8b. Powyższe badania sugerują, że lizosomy mogą stać się atrakcyjnym celem nowych terapii przeciwnowotworowych. Praca Lysosomal trafficking mediated by Arl8b and BORC promotes invasion of cancer cells that survive radiationzostała opublikowana na łamach Nature. « powrót do artykułu

Specjaliści z Narodowego Instytutu Głuchoty i Innych Schorzeń Komunikacyjnych (NIDCD) wykazali, że jąkanie jest rezultatem zaburzenia procesu rozkładu i odzyskiwania elementów składowych komórek w kluczowych rejonach mózgu. Amerykanie znaleźli 3 geny jąkania u ochotników z Pakistanu, USA i Anglii (New England Journal of Medicine). Jak zaznacza dr James F. Battey, dyrektor NIDCD, to pierwsze studium, w ramach którego wskazano specyficzne mutacje trzech genów, co może prowadzić do opracowania wielu nowych metod terapii jąkania. Przeważnie dzieci wyrastają z jąkania, jednak problem ten nadal dotyczy ok. 1% dorosłych z całego świata. Uciekają się oni do strategii zmniejszania lęku, regulujących oddech i tempo mowy, a także posługują się urządzeniami elektronicznymi, które mają zwiększyć płynność wypowiedzi. Mutacje dwóch zidentyfikowanych genów już wcześniej połączono z rzadkimi chorobami metabolicznymi (polidystrofią pseudo-Hurler, zwaną też mukolipidozą III/ML III, a także chorobą wtrętów komórkowych, inaczej mukolipidozą II/ML II), mają one także związek z komórkowym recyklingiem. Mutacje trzeciego po raz pierwszy skojarzono z jakimkolwiek zaburzeniem u ludzi. Ponieważ jąkanie występuje rodzinnie, naukowcy od dawna podejrzewali, że w grę wchodzą czynniki genetyczne. Wcześniejsze badania tego zaburzenia mowy, prowadzone w Pakistanie przez doktora Dennisa Draynę, wskazywały, że wariant genu związany z zacinaniem znajduje się najprawdopodobniej na chromosomie 12. W ostatnim studium Drayna i inni sprecyzowali, o jaki rejon chromosomu chodzi. Zsekwencjonowali geny otaczające nowy marker i zidentyfikowali u jąkających się członków rodziny mutację w genie GNPTAB. Gen ten występuje u wszystkich zwierząt wyższych i koduje enzym (transferazę) biorący udział w rozkładzie i recyklingu elementów komórkowych. Proces ten odbywa się wewnątrz lizosomów. Następnie Amerykanie przeanalizowali geny 123 jąkających się Pakistańczyków - 46 z badanych pierwotnie rodzin i 77 nowych – oraz 96 niespokrewnionych z nimi niejąkających się. W studium uwzględniono też osoby z USA i Wielkiej Brytanii (w sumie 270 zacinających się i 276 mówiących płynnie). U niektórych jąkających się ludzi wykryto tę samą mutację, co w dużej pakistańskiej rodzinie. Udało się także wpaść na trop 3 innych mutacji genu GNPTAB. Pojawiły się one u kilku niespokrewnionych ochotników z zaburzeniami mowy, ale już nie w grupie kontrolnej. W ekspresji interesującego Amerykanów enzymu GlcNAc-1-fosfotransferazy - oprócz genu podjednostek alfa i beta (GNPTAB) – bierze też udział gen podjednostki gamma (GNPTG). W sumie cząsteczka enzymu składa się z dwóch podjednostek α, dwóch podjednostek β i dwóch γ. GlcNAc-1-fosfotransferaza pomaga przygotować określone nowo wyprodukowane enzymy do transportu do lizosomów. Kolejny etap procesu nabycia znaczników i rozdzielenia glikoprotein zdążających do lizosomu od białek wydzielniczych przebiega pod kontrolą drugiego enzymu NAGPA. Razem enzymy te tworzą sprawnie działający mechanizm sygnałowy. Ze względu na ścisłe powiązanie genów GNPTAB, GNPTG i NAGPA, logicznym posunięciem było rozpoczęcie poszukiwań mutacji dwóch ostatnich. Udało się je znaleźć u ludzi jąkających się, lecz nie występowały one w grupie kontrolnej. W mukolipidozach typu II i III mamy do czynienia ze znacznie zwiększoną aktywnością wielu enzymów lizosomalnych w cytozolu i osoczu, które by ulec receptorowemu wychwytowi zwrotnemu, wymagają rozpoznania znacznika mannozo-6-fosforanu (M6-P). ML II i III należą do lizosomalnych chorób spichrzeniowych, zwanych inaczej tezauryzmozami. Ponieważ w lizosomach nie dochodzi do rozkładu związków wielkocząsteczkowych do ich składników budulcowych - aminokwasów, peptydów, monosacharydów itp. - odkładają się one w organizmie. Obserwuje się postępujące zaburzenia neurologiczne, zaburzenia kostnienia szkieletu, powiększenie wątroby i/lub śledziony, a także zaburzenia mowy. Drayna wyjaśnia, czemu osoby jąkające się nie zapadają na ML II lub III, skoro mają te same mutacje. Nie dzieje się tak, gdyż lizosomalne choroby spichrzeniowe mają charakter recesywny. Aby zachorować, trzeba więc mieć dwie wadliwe kopie genu. Przy jąkaniu białka nadal powstają, choć proces nie do końca przebiega prawidłowo. W przypadku chorób ML nie powstają one w ogóle. Naukowcy z NIDCD zastanawiają się, czy metody stosowane w terapii lizosomalnych chorób spichrzeniowych – np. wstrzykiwanie do krwiobiegu gotowych enzymów – sprawdziłyby się także w leczeniu pewnych rodzajów jąkania. Amerykanie uważają, że u ok. 9% jąkających się ludzi występuje mutacja jednego z trzech opisanych genów.

Międzynarodowy zespół badaczy zidentyfikował receptory odpowiedzialne za autofagię - jeden z procesów pozwalających komórkom na oczyszczanie się z niepotrzebnych cząsteczek oraz wykorzystanie energii uzyskanej z ich rozpadu. Odkrycie może być istotne dla zrozumienia istoty wielu chorób człowieka. Choć trudno w to uwierzyć, zjawisko to znane jest od co najmniej trzydziestu lat, lecz nigdy dotąd nie zidentyfikowano białek odpowiedzialnych za odróżnienie elementów przeznaczonych do zniszczenia od tych, które powinny przetrwać. Aby zidentyfikować receptory odpowiedzialne za autofagię, badacze przestudiowali dane dotyczące innego procesu eliminacji zbędnych cząsteczek. Mowa tu o degradacji z udziałem tzw. proteasomów - wyspecjalizowanych struktur przeznaczonych do usuwania pojedynczych cząsteczek białek. W procesie tym proteiny przeznaczone do usunięcia są "znakowane" poprzez przyłączenie cząsteczek innego białka, zwanego ubikwityną. Powstały w ten sposób kompleks jest transportowany do proteasomu, w którym dochodzi do ostatecznej degradacji białka. Proces autofagii przypomina pod wieloma względami degradację zależną od ubikwityny, lecz charakteryzuje się także cechami zupełnie unikalnymi. Najważniejszą z nich jest rozmiar niszczczonych struktur, które są wielokrotnie większe (rozkładowi mogą ulegać nawet całe podjednostki funkcjonalne komórek, zwane organellami). Co więcej, wewnątrzkomórkowe ciałka przeprowadzające autofagię, zwane autofagosomami, są pozbawione jakichkolwiek enzymów trawiennych. Oznacza to, że muszą się one łączyć z lizosomami - organellami wyspecjalizowanymi w rozkładzie wielu rodzajów związków organicznych. Mechanizm łączenia się tych dwóch struktur nie był jednak dotychczas znany. Przełom nastąpił dopiero dzięki badaniom prowadzonym pod przewodnictwem dr. Vladimira Kirkina z Uniwersytetu im. Goethego we Frankfurcie. Naukowcy zaobserwowali, że do związania autofagosomu i lizosomu potrzebne są dwie molekuły. Pierwszą z nich, zgodnie z oczekiwaniami badaczy, było białko podobne pod wieloma względami do ubikwityny, które nazwano ATG8. Drugą okazała się proteina NRB1, kojarzona do niedawna z istotną rolą w rozwoju niektórych nowotworów. Niestety, dotychczas nie wyjaśniono jednoznacznie zależności pomiędzy pożyteczną rolą NRB1, polegającą na kierowaniu procesem autofagii, oraz udziałem tej proteiny w procesie nowotworzenia. Dokonane odkrycie może być istotnym krokiem nie tylko w badaniach nad nowotworami. Okazuje się bowiem, że zaburzenie procesu autofagii może także prowadzić do innych chorób, takich jak parkinsonizm czy choroba Alzheimera. Dokładne zrozumienie zjawiska autofagii może ułatwić prace nad nowymi formami terapii, które zapobiegałyby rozwojowi tych schorzeń bądź skutecznie je leczyły.

Po raz pierwszy w historii nauki udało się zahamować starzenie całego narządu (Nature Medicine). Co więcej, po tym zabiegu zaczął on działać tak dobrze, jak w czasach młodości zwierzęcego gospodarza. Zespołem badaczy z College'u Medycyny Alberta Einsteina na Yeshiva University w Nowym Jorku kierowała profesor Ana Maria Cuervo. Jego członkom udało się zablokować proces tworzenia się szkodliwych białek w komórkach wątroby. Gdy człowiek się starzeje, jego organizm coraz gorzej radzi sobie z usuwaniem wadliwych postaci białek. Wskutek tego dochodzi do nagromadzenia toksycznych substancji, takich jak beta-amyloid czy białko tau w przypadku choroby Alzheimera. W prawidłowych warunkach złogi patologicznych białek są eliminowane za pośrednictwem autofagii (ang. chaperone-mediated autophagy, CMA). Podczas eksperymentów wątroby genetycznie zmodyfikowanych myszy w wieku od 22 do 26 miesięcy (odpowiednik 80 lat u człowieka) oczyszczały krew równie dobrze jak organy kilkumiesięcznych zaledwie zwierząt. Niezmienione wątroby osobników z grupy kontrolnej nie były już w stanie dobrze wykonać takiego zadania. Pani Cuervo zaznacza, że odnowa mechanizmów oczyszczających wewnątrz komórek wpływa nie tylko na pojedynczy narząd. Wzmocnienie tej zdolności w różnych tkankach wydłuża prawdopodobnie życie. Wiele chorób neurodegeneracyjnych ma związek z nieprawidłowym działaniem lub gromadzeniem uszkodzonych protein w neuronach. Zapobiegając obniżeniu czystości białek, możemy zabezpieczyć ludzi przed ich symptomami na dłuższy czas. Wewnątrz komórek szkodliwe substancje są trawione przez enzymy lizosomów. Przybywają tam w specjalnych pęcherzykach, powstających podczas fagocytozy i pinocytozy. Toksyczne substancje są wciągane do wnętrza lizosomów przez białka przenośnikowe. Z wiekiem zaczynają one jednak szwankować, co w przypadku wątroby oznacza insulinooporność, a także niemożność metabolizowania cukrów, tłuszczów, alkoholu oraz leków. U genetycznie zmodyfikowanych myszy spadek wydajności białek transportujących w błonie lizosomów zrekompensowano dodatkowymi ich kopiami. Teraz Cuervo zaczyna współpracę z firmami farmaceutycznymi. Razem mają wskazać leki, które ponownie włączałyby białka przenośnikowe albo zwiększyły ich aktywność. Pani profesor sądzi, że odpowiednią czystość białek da się też uzyskać za pomocą diety, np. ograniczenia liczby spożywanych kalorii.