Znajdź zawartość

Cisplatyna to nieorganiczny związek platyny o działaniu cytostatycznym. Stosuje się ją w chemioterapii kilku rodzajów raka. Niestety, wywołuje sporo efektów ubocznych. Badania zespołu z Uniwersytetu w Leeds sugerują, że gdy platynę zastąpi się srebrem, można, nie ograniczając potencjału terapeutycznego, zmniejszyć toksyczność leku (Dalton Transactions). Brytyjczycy uważają, że wykorzystanie srebra wpłynie nie tylko na spadek stopnia toksyczności, ale także zapewni różne korzyści. W końcu już teraz antyseptyczne i antybiotyczne właściwości srebra eksploatuje się w bandażach czy filtrach do wody. W ramach naszego studium przyglądaliśmy się strukturom [ligandom] otaczającym centralny atom srebra. To te "krzaczki" determinują, jak bardzo reaktywny będzie dany związek i z czym będzie wchodził w reakcje. Posłużyliśmy się różnymi rodzajami ligandów, aby sprawdzić, który jest najskuteczniejszy w walce z komórkami rakowymi - tłumaczy dr Charlotte Willans. Podczas testów Brytyjczycy dodawali do komórek raka piersi i jelita grubego różne związki srebra i hodowali w takich warunkach przez 6 tygodni. Wykazano, że ligandy, które wiążą się ze srebrem koordynacyjnie w dwóch miejscach, są skuteczniejsze niż te związane koordynacyjnie tylko w jednym miejscu. Niewykluczone, że dzieje się tak dlatego, że srebro jest wolniej wydzielane i związek działa dłużej. Na razie głównym ograniczeniem dla dalszego wdrażania leków bazujących na srebrze pozostaje fakt, że nie wiadomo, na czym polega ich działanie. W ciągu roku zespół Willans ma stwierdzić, co dzieje się z komórkami rakowymi i czy związek kompleksowy ze srebrem rzeczywiście mniej szkodzi zdrowym tkankom.

Wertycylina A, związek wyizolowany z grzybów rosnących na południowym zachodzie Chin, pomaga w zwiększeniu skuteczności leków przeciwnowotworowych, np. cisplatyny i etopozydu. Podwyższa prawdopodobieństwo, że komórki nowotworowe ulegną apoptozie, czyli samounicestwieniu. Dr Kebin Liu, immunolog onkologiczny z Georgia Health Sciences University Cancer Center, wyjaśnia, że wertycylina A, która występuje w grzybach Verticillium sp., uwrażliwia komórki nowotworowe na białko TRAIL (od ang. tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand), czyli ligand indukujący apoptozę, związany z czynnikiem martwicy nowotworów. TRAIL wywołuje apoptozę w kilku typach nowotworów, m.in. szpiczaku mnogim i raku pęcherza moczowego, co wykorzystano do opracowania terapii. Niestety, problemem stała się lekooporność. Wygląda to tak, jakby większość komórek nowotworowych znalazła sposób na osiągnięcie oporności i omijała działanie TRAIL - opowiada dr Wendy Bollag, specjalistka od fizjologii komórki. Podczas badań na myszach Amerykanie zauważyli, że wertycylina A może w pojedynkę zabić komórki nowotworu. Niestety, potrzebna do tego dawka wywoływała efekty uboczne. By osiągnąć ten sam skutek bez złego samopoczucia, wystarczyło mniejszą dawkę wertycyliny A połączyć z białkiem TRAIL. Wertycylina A zwiększa skuteczność cisplatyny i etopozydu. Leki te również uruchamiają apoptozę, ale są mniej ukierunkowane niż TRAIL. Sądzimy, że wertycylina A może być dobrym lekiem towarzyszącym przy wielu terapiach onkologicznych - uważa Liu. W jaki sposób wertycylina A działa? Wydaje się, że zwiększa ona aktywność genu BN1P3, który sprzyja apoptozie. Ponieważ komórki rakowe wyłączają ten sam gen za pomocą metylacji, wygląda na to, że wertycylina "śledzi" ich poczynania i przywraca stan wyjściowy. Wertycylina A może zmieniać metylację w taki sposób, że komórki nowotworowe stają się bardziej wrażliwe na TRAIL - podkreśla dr Keith Robertson. Zespół badał metastatyczne (przerzutujące) komórki ludzkiego raka jelita grubego, które zarówno w hodowli, jak i w organizmie myszy są wyjątkowo lekooporne, także ma terapię białkiem TRAIL. Poza tym prowadzono analogiczne badania na mięsakach, gruczolakorakach płuca oraz raku piersi. W przyszłości naukowcy chcieliby przetestować wertycylinę A na czerniaku i raku trzustki.

Cisplatyna to jeden z szeroko stosowanych leków w terapii nowotworowej. Używana od 30 lat w leczeniu m.in. raka płuc, jajników czy szyjki macicy ma jednak pewien poważny minus - nowotwór może się na nią uodpornić i zacząć znowu rosnąć. Biolodzy z MIT-u dowiedzieli się właśnie, jak wygląda mechanizm uodparniania się guza nowotworowego na działanie cysplatyny. Ich odkrycie może pomóc w stworzeniu nowych leków, które spowodują, że guzy nie będą się uodparniały. Cisplatyna, podobnie jak inne bazujące na platynie leki, niszczy komórki nowotworowe łącząc się z ich DNA i uniemożliwiając replikację. Komórka próbuje się naprawić, jednak gdy zniszczenia są nieodwracalne, zachodzi proces apoptozy. Badania prowadzone przez zespół Tylera Jacksa wykazały, że komórki nowotworowe, poddane działaniu cisplatyny, udoskonalają swoje mechanizmy obronne. To ważne odkrycie, gdyż wcześniejsze badania na laboratoryjnych koloniach komórek dawały niejednoznaczne rezultaty i uczeni wysuwali różne teorie: od ulepszenia mechanizmu naprawczego komórek, poprzez utratę właściwości przez lek, aż po zmianę sposobu transportu cisplatyny w komórce. Trudy Oliver, współautorka badań, przeprowadzała eksperymenty na myszach ze zmutowanym genem Kras. Mutacja wywoływała u zwierząt raka płuc. Użyto takie modelu, gdyż u 30% ludzi chorujących na ten nowotwór występuje mutacja Kras. Ponadto u niektórych myszy wywołano nieprawidłowości w działaniu supresora guza, genu p53. Tego typu błąd w działaniu genu występuje u około 50% chorujących. Naukowcy dowiedzieli się, że cisplatyna działała skutecznie u obu grup myszy, jednak były zasadnicze różnice. U myszy z prawidłowo działającym p53 guz zmniejszał się, natomiast tam, gdzie p53 zostało uszkodzone dochodziło tylko do spowolnienia jego wzrostu. Po czterech dawkach cisplatyny u myszy z prawidłowym p53 guz uodpornił się na lek i zaczął rosnąć szybciej. Naukowcy przeprowadzili wówczas badania genetyczne i zidentyfikowali kilkanaście genów biorących udział w naprawie DNA. Ich uwagę przykuł szczególnie gen PIDD. Jest on aktywowany przez p53 i jest powiązany z procesem apoptozy, jednak jego dokładne działanie nie jest znane. Wiadomo, że komórki w których sztucznie podniesiono poziom PIDD stają się bardziej odporne na cisplatynę. Doktor Olivier bada teraz komórki z usuniętym PIDD by sprawdzić, jak będą reagowały one na cisplatynę.

Cisplatyna, lek stosowany powszechnie w chemioterapii nowotworów, wykazuje bardzo zróżnicowane oddziaływanie na ludzki organizm. U jednych pacjentów powoduje spektakularną poprawę, u innych - pogorszenie stanu zdrowia. Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego odkryli kolejne fakty pozwalające na wyjaśnienie tego zjawiska. Nieco ponad miesiąc temu pisaliśmy o sukcesie Polaków w dziedzinie badań nad wpływem cisplatyny na organizm chorego. Odkrycie dokonane w USA pogłębia naszą wiedzę na ten temat i pozwala jeszcze skuteczniej przewidzieć, czy u danego pacjenta stosowanie tego leku ma sens, czy może warto pomyśleć nad inną terapią. Badacze z Uniwersytetu Kalifornijskiego zaobserwowali, że niektóre warianty białka odpowiedzialnego za naprawę DNA zwiększają podatność komórek nowotworowych na terapię, inne zaś wywołują ich oporność na leczenie. Zespół, prowadzony przez dr Jean Wang, zajmował się analizą białka PMS2, biorącego udział w korekcie tzw. błędów sparowania DNA. Dochodzi do nich, gdy na jednej z dwóch nici DNA dochodzi do zaburzenia sekwencji informacji genetycznej. Jeżeli wykryty defekt jest zbyt duży (np. po podaniu cisplatyny, która wchodzi w bezpośrednie interakcje z materiałem genetycznym komórki), by możliwa była jego korekta, komórka kierowana jest na szlak apoptozy, czyli samobójczej śmierci. Wcześniejsze eksperymenty dr Wang, prowadzone wspólnie z dr. Richardem Kolodnerem, wykazały, że dla skutecznego działania cisplatyny niezbędne jest prawidłowo funkcjonujące białko PMS2, produkt genu o tej samej nazwie. Spowodowane przez lek uszkodzenie DNA powoduje aktywację procesu naprawy DNA zależnej od PMS2. Jeżeli wywołany defekt DNA jest zbyt rozległy, dochodzi do aktywacji białka p73, którego rolą jest uruchomienie sekwencji zdarzeń prowadzących do apoptozy. Jeżeli PMS2 nie działa prawidłowo, do "samobójstwa" komórki nie dochodzi. Badacze postanowili zbadać dokładniej, dlaczego tak się dzieje. Aby sprawdzić właściwości cisplatyny i uniknąć konieczności przeprowadzenia badań na ludziach, przygotowano genetycznie zmodyfikowane myszy. Każda z grup zwierząt nosiła inny wariant ludzkiego genu PMS2. Gryzoniom podawano cisplatynę w stężeniach odpowiadających standardowej chemioterapii nowotworu. Badacze zaobserwowali wyraźną zależność pomiędzy określonymi wersjami genu i skutecznością leku rozumianą jako jego zdolność do wywołania apoptozy komórek nowotworowych. Dr Wang ocenia, że dokonane odkrycie otwiera nowe możliwości: nie wiemy, jak wielu ludzi ma [niekorzystny] wariant PMS2, zaznaczając, że cisplatyna jest ważnym lekiem w terapii raka jądra i jajnika. Jej zdaniem nowe dane pozwolą na ułatwienie doboru optymalnego sposobu leczenia: chcielibyśmy wykorzystać tę wiedzę w odniesieniu do ludzkich próbek tkanki nowotworowej. Gdybyśmy potrafili określić, którzy ludzie są nosicielami niekorzystnego wariantu, mogłoby to wpłynąć na zmianę naszej decyzji o leczeniu cisplatyną.

Obecnie onkolodzy, gdy chcą sprawdzić, czy chemioterapia, której poddany został pacjent, jest skuteczna, muszą odczekać kilka tygodni i sprawdzić czy guz się zmniejszył. Prace naukowców z MIT-u mogą przyczynić się z jednej strony do skrócenia tego procesu, a z drugiej – do zmniejszenia skutków ubocznych chemioterapii. Uczeni pracują bowiem nad zdalnie sterowanymi wielozadaniowymi cząsteczkami. Mają one działać jednocześnie jako transportery dla leków oraz kontrast dla rezonansu magnetycznego. W tej chwili akademicy potrafią już zmusić cząsteczki do uwalniania leku na żądanie. Wystarczy podgrzać je falami elektromagnetycznymi o niskiej częstotliwości. Źródło tych fal znajduje się, oczywiście, poza ciałem pacjenta. Opracowane przez Sangeeta Bhatię nanocząsteczki to kule z tlenków żelaza, powiązane z peptydami atakującymi guza i łańcuchem DNA. Z kolei DNA powiązane jest z lekami takimi jak np. cisplatyna. Gdy całość dotrze do guza, jest traktowana falami elektromagnetycznymi, nanocząsteczki rozgrzewają się i powodują, że łańcuch DNA się rozplątuje, uwalniając lek. Co więcej, tak skonstruowane cząstki są bardzo elastyczne. Temperatura, w której DNA się rozplątuje zależy od długości łańcucha. Można więc stworzyć cząstki, które reagują na różne temperatury. Poprzez zmianę częstotliwości fali elektromagnetycznej można rozgrzewać je w różnym stopniu, wielokrotnie stopniowo uwalniając lekarstwa. Wydaje się, że MIT osiągnął jak dotychczas największe postępy w tego typu chemioterapii. Podobne prace prowadzone są też przez inne instytuty naukowe, ale opracowane przez nie metody albo nie działają, albo nie dają kontroli nad tym, kiedy i ile leków jest uwalnianych. Jedna z konkurencyjnych metod zakłada rozpuszczanie metalowych nanocząsteczek za pomocą lasera. Jest to jednak metoda bardzo skomplikowana, gdyż odpowiednio trzeba dobrać moc lasera i precyzyjnie go nakierować. Tymczasem fale elektromagnetyczne nie wymagają precyzji i bez szkody dla pacjenta mogą być kierowane na całe ciało.