Znajdź zawartość

Naukowcy z Dana-Farber Cancer Institute, Brigham and Women's Hospital oraz Broad Institute poinformowali właśnie na łamach Nature Medicine, że szczepionka, podana przed czterema laty niewielkiej grupie pacjentów cierpiących na czerniaka, pobudziła układ odpornościowy do tego stopnia, iż wciąż kontroluje on rozprzestrzenianie się komórek tego niebezpiecznego nowotworu. Mowa tutaj o spersonalizowanej szczepionce NeoVax, która jest wycelowana w konkretne białka w komórkach guza każdego z pacjentów. Po czterech latach okazało się, że dzięki szczepieniu układ odpornościowy pacjentów nie tylko potrafi kontrolować komórki zawierające proteinę, przeciwko której szczepionka została przygotowana, ale rozpoznaje też inne proteiny z komórek nowotworowych. Odkrycie to pokazuje, ze spersonalizowana szczepionka antygenowa może stymulować długotrwałą odpowiedź immunologiczną u pacjentów z czerniakiem, mówi główna autorka badań, Catherine J. Wu. Zdobyliśmy dowody, że początkowa celowana odpowiedź immunologiczna z czasem uległa rozszerzeniu, dając pacjentom ochronę przed chorobą. To I faza badań klinicznych, w której udział wzięło 8 pacjentów. Wszystkim najpierw usunięto guzy chirurgicznie, jednak zaklasyfikowano ich jako osoby o wysokim ryzyku nawrotu nowotworu. Każdy z nich po zabiegu został zaszczepiony NeoVax, a szczepienie odbyło się średnio 18 tygodni po usunięciu guza. Szczepionka NeoVax wykonana jest z epitopów. To fragmenty antygenów łączące się bezpośrednio z wolnym przeciwciałem, receptorem limfocytu B lub T. Epitopy w NeoVax pochodzą z neoantygenów. To specyficzne dla nowotworu antygeny, które powstają w wyniku niestabilności genetycznej komórek nowotworu prowadzącej do licznych mutacji i powstania neoantygenów. Takie specyficzne dla nowotworu neoantygeny mają duży potencjał pobudzania odpowiedzi układu odpornościowego, gdyż nie występują na powierzchni zdrowych komórek. Niestety, w trakcie rozwoju choroby nowotworowej guz wytwarza liczne mechanizmy obronne, które osłabiają lub nawet całkowicie hamują odpowiedź immunologiczną organizmu. Stąd też pomysł na wspomożenie organizmu szczepionką w walce z nowotworem. Aby wykonać szczepionkę NeoVax naukowcy najpierw sekwencjonują DNA z komórek nowotworowych pacjenta, a następnie skanują je, by zidentyfikować kluczowe epitopy w neoantygenach. Po podaniu szczepionki limfocyty T atakują wszystkie komórki, na których powierzchni znajdują się takie epitopy. „Nawołują” one komórki nowotworowe do zwiększenia produkcji inhibitora cyklu komórkowego, co w efekcie prowadzi do śmierci komórki. Teraz dowiadujemy się, że średnio cztery lata po podaniu szczepionki 8 pacjentom wszyscy żyją, a u 6 z nich nie ma oznak aktywnie przebiegającej choroby. Po przeprowadzeniu analizy limfocytów T u każdego z pacjentów naukowcy zauważyli, że komórki odpornościowe atakują nie tylko te komórki nowotworowe, na powierzchni których występują takie epitopy, jak podane w szczepionce. Limfocyty nauczyły się rozpoznawania także innych epitopów na powierzchni komórek czerniaka. Wykryte limfocyty mają też cechy limfocytów pamięci, odpowiedzialnych za długotrwałą odporność. Dwóch pacjentów, u których nowotwór dał przerzuty do płuc, otrzymało inhibitory cyklu komórkowego. To środki, które powodują, że w cyklu komórkowym przy stwierdzeniu nieprawidłowości rozwoju znowu przeważają sygnały hamujące rozwój. Po podaniu inhibitorów stwierdzono, że limfocyty T przedostały się do wnętrza tkanki nowotworowej, gdzie mogą być najbardziej śmiertelne dla komórek nowotworu. Znaleźliśmy dowody na istnienie długotrwałej silnej odpowiedzi immunologicznej. Limfocyty T biorą na cel komórki nowotworu i zachowują pamięć o epitopach, przeciwko którym nakierowała je szczepionka. Doszło do aktywacji limfocytów T, które zabijają komórki nowotworu i – co niezwykle ważne – nauczyły się rozpoznawać epitopy, których nie było w oryginalnej szczepionce, mówi doktor Patrick A. Ott. Długotrwałe działanie i rozszerzenie zakresu atakowanych komórek nowotworowych przez limfocyty T wskazuje, że spersonalizowane peptydowe szczepionki neoantygenowe mogą pomagać w kontrolowaniu nowotworów dających przerzuty, szczególnie gdy połączy się je z inhibitorami punktów kontrolnych. Więcej na temat badań można przeczytać w artykułach Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma oraz Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines « powrót do artykułu

Otyłość to, po paleniu tytoniu, drugi najważniejszy czynnik ryzyka występowania nowotworów. Jednak naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis zauważyli zadziwiające zjawisko – otyli pacjenci czasem lepiej reagują na leczenie przeciwnowotworowe niż pacjenci o niższej wadze ciała. Spostrzeżenie to daje onkologom możliwość lepszego dobrania leków pod kątem konkretnego pacjenta. To sprzeczne z intuicją, gdyż dotychczas wszystkie badania wykazywały, że z otyłością wiąże się większa toksyczność immunoterapii przeciwnowotworowej. Nasze spostrzeżenie zmienia reguły gry, gdyż możemy uwzględnić BMI w leczeniu. Zbyt wysokie BMI będzie czasami działało na niekorzyść pacjenta, a czasami na jego korzyść, mówi współautor badań William Murphy. Wiadomo, że otyłość jest czynnikiem ryzyka dla wielu nowotworów, przyspiesza też rozwój choroby, wspomaga jej nawrót i zmniejsza szanse na wyleczenie. Otyłość wiąże się też z upośledzeniem układu odpornościowego. Dotychczasowe badania nad stosowaniem immunoterapii wykazały, zarówno w modelu mysim jak i ludzkim, że podanie leków do stymulowania układu odpornościowego wiąże się u otyłych z nadmiernym jego pobudzeniem i poważnymi skutkami ubocznymi. Autorzy najnowszych badań sprawdzali działanie inhibitorów punktów kontrolnych. Działanie tych leków polega na blokowaniu aktywności punktów kontrolnych, dzięki którym komórki nowotworowe unikają ataku ze strony limfocytów T. Wśród tych leków jest np. opisywany już przez nas pembrolizumab (Keytruda), który daje spektakularne efekty u wielu pacjentów z czerniakiem i nowotworem płuc. Najnowsze badania wykazały, że inhibitory punktów kontrolnych lepiej działają u osób otyłych niż u innych pacjentów. Naukowcom udało się odkryć przyczynę tego zagadkowego zjawiska. Okazało się, że ma to związek zarówno z tym, jak otyłość wpływa na układ odpornościowy, jak i ze sposobem działania inhibitorów punktów kontrolnych. Nowotwory mogą powodować zwiększenie ekspresji białek punktów kontrolnych, co ratuje komórki nowotworowe przez atakiem układu odpornościowego. Inhibitory punktów kontrolnych blokują te białka, dzięki czemu limfocyty T są w stanie zaatakować komórki nowotworowe. Naukowcy z Kalifornii odkryli właśnie, że jako iż otyłość osłabia układ odpornościowy i zwiększa ekspresję białek punktów kontrolnych, to podanie inhibitorów punktów kontrolnych działa znacznie mocniej na otyłych pacjentów. Uczeni najpierw zbadani różnice w funkcjonowaniu limfocytów T u myszy otyłych i o prawidłowej wadze. Odkryli, że u myszy otyłych limfocyty T słabiej działały, a ekspresja proteiny punktu kontrolnego PD-1 była wyższa niż u nieotyłych myszy. Takie same zjawiska zaobserwowano też u makaków i ludzi. Dodatkowe badania wykazały, że u otyłych myszy guzy nowotworowe – niezależnie od ich rodzaju – rosły szybciej i były bardziej agresywne niż u myszy o prawidłowej wadze. "U zwierząt otyłych guz rośnie szybciej, gdyż ma tam więcej składników odżywczych, a układ odpornościowy słabiej działa", mówi Murphy. Bardziej szczegółowe badania wykazały, że gorsze funkcjonowanie limfocytów T było częściowo spowodowane przez leptynę, hormon regulujący wagę produkowany w komórkach tłuszczowych. Wykazano też, że zwiększona koncentracja leptyny u otyłych ludzi i myszy jest skorelowana ze zwiększoną ekspresją proteiny punktu kontrolnego PD-1. Gdy otyłym myszom podano inhibitory punktu kontrolnego PD-1 przeżywały one znacząco dłużej, niż nieotyłe myszy leczone w ten sam sposób. Takie samo zjawisko zauważono u 251 ludzi z czerniakiem. Otyli znacznie lepiej reagowali na leczenie. Te badania sugerują, że otyłość może być bardzo ważnym biomarkerem odpowiedzi na immunoterapię inhibitorami punktów kontrolnych, mówi współautorka badań, profesor Arta Monjazeb. Nie zalecamy otyłości jako metody na poprawienie leczenia u pacjentów nowotworowych. Jednak wydaje się, że otyłość zaburza funkcjonowanie układu odpornościowego i przyspiesza wzrost guza w sposób, który za pomocą leczenia inhibitorami punktów kontrolnych może być skutecznie odwrócony. Murphy przestrzega przed wyciąganiem zbyt pochopnych wniosków. Odkrycie jest ważne dla lepszego stosowania immunoterapii, jednak istnieje wiele czynników, które mogą wpływać na efektywność konkretnych leków, od płci pacjenta, poprzez jego dietę i mikrobiom, aż po moment rozpoczęcia leczenia. Otwieramy nowe drzwi pozwalające lepiej zrozumieć, jak czynniki takie jak wiek, płeć, dieta i otyłość wpływają na układ odpornościowy i reakcję na immunoterapię, stwierdza uczony. « powrót do artykułu