Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Rewolucja w myśleniu o alzheimeryzmie?

Recommended Posts

Czy podstawowym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera jest wiek biologiczny, czy też wyłącznie długość życia od momentu narodzenia? Nasza wiedza na ten temat wciąż pozostaje niepełna. Z badań przeprowadzonych w kalifornijskim instytucie Salk wynika jednak, że schorzenie to jest związane nie tyle z samym upływem czasu, co z szeroko pojmowanym zużywaniem się komórek mózgu.

Inspiracją do przeprowadzenia studium była pozorna sprzeczność dotycząca zachorowań na alzheimeryzm. Z danych epidemiologicznych wynika, że po 65. roku życia ryzyko tej choroby podwaja się co pięć lat, lecz osoby, które dożyły setnego roku życia, cierpią na nią niezwykle rzadko. Zespół dr. Ehuda Cohena wykorzystał zwierzęcy model alzheimeryzmu, by zidentyfikować przyczyny tego zjawiska.

Do przeprowadzenia studium wykorzystano myszy posiadające genetyczną predyspozycję do niezwykle długiego życia. Gdy zwierzęta osiągnęły wiek 9 miesięcy, ich cechy behawioralne porównano z osobnikami starzejącymi się w normalnym tempie. Sprawdzano w związku z tym m.in., jak szybko odnajdą one bezpieczne i suche schronienie w labiryncie wypełnionym wodą oraz jak długo będą radziły sobie z utrzymaniem równowagi na obracającym się drążku.

Choć u myszy wiek dziewięciu miesięcy nie oznacza jeszcze późnej starości (zwierzęta te dożywają przeważnie ok. 2 lat), nawet na tym etapie życia zaobserwowano ogromną różnicę w zachowaniu na korzyść zwierząt starzejących się wolniej. Ogromnym zaskoczeniem był jednak wygląd histologicznych preparatów tkanki mózgu pobranej po uśmierceniu zwierząt.

Jak się okazało, w mózgach myszy starzejących się powoli znajdowała się ogromna ilość amyloidu beta - kompleksów białkowych uznawanych zwykle za bezpośrednią przyczynę obumierania neuronów związanego z alzheimeryzmem. W porównaniu do grupy kontrolnej struktura złogów była jednak zupełnie inna, a mianowicie bardziej zbita.

Dokonane odkrycie może wskazywać, że odkładanie się amyloidu beta, obarczanego winą za obumieranie neuronów, może być tak naprawdę mechanizmem ochronnym, pozwalającym na stosunkowo bezpieczną akumulację białek, których starzejący się organizm nie potrafi usunąć w inny sposób.

Nasze studium otwiera zupełnie nowe spojrzenie na chorobę [Alzheimera], ocenia dr Andrew Dillin, przełożony dr. Cohena. W przyszłości ocena sposobu, w jaki się starzejemy, może mieć tak naprawdę większy wpływ na leczenie i prewencję choroby Alzheimera, niż samo studiowanie biologii tej choroby.

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Ostatnie badania pokazały, że istnieją 4 podstawowe typy starzenia: metaboliczny, immunologiczny, hepatologiczny (wątrobowy) i nefrytyczny (nerkowy).
      Wiemy, że istnieje trochę markerów klinicznych, np. wysoki cholesterol, które są powszechniejsze w starszej populacji. Chcieliśmy jednak wiedzieć o starzeniu więcej, niż można wyciągnąć z populacyjnych średnich. Co dzieje się z daną osobą podczas starzenia? Nikt nie przyglądał się szczegółowo tej samej osobie w dłuższym czasie - mówi dr Michael Snyder ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Stanforda.
      W ramach najnowszego studium Amerykanie profilowali grupę 43 zdrowych kobiet i mężczyzn w wieku 34-68 lat. Przynajmniej 5-krotnie na przestrzeni 2 lat wykonywano u nich pomiary różnych wskaźników z zakresu biologii molekularnej.
      To właśnie wtedy akademicy stwierdzili, że generalnie ludzie starzeją się wg 4 typów. Starzejący się metabolicznie są, na przykład, bardziej zagrożeni cukrzycą albo wykazują objawy podwyższonego poziomu hemoglobiny glikowanej HbA1C (która powstaje wskutek nieenzymatycznego przyłączenia glukozy do cząsteczki hemoglobiny). Ludzi z typu immunologicznego cechuje z kolei wyższy poziom markerów immunologicznych lub z wiekiem stają się oni bardziej podatni na choroby powiązane z układem odpornościowym. Amerykanie podkreślają, że mogą się też zdarzać typy mieszane.
      Analizując próbki krwi, kału itp., w ciągu 2 lat śledzono poziomy różnych mikroorganizmów i związków, np. białek, metabolitów czy lipidów. Oceniano, jak zmieniały się one z czasem.
      Nasze badanie pozwoliło uchwycić znacznie bardziej złożony obraz starzenia [...]. Byliśmy w stanie stwierdzić, jak konkretni ludzie doświadczają starzenia na poziomie molekularnym. Różnice są dość spore.
      Różnice dotyczą nie tylko przebiegu, ale i tempa starzenia. Snyder dodaje, że czas trwania badań pozwalał na podjęcie ewentualnych działań, tak by zapobiec danym markerom starzenia za pomocą zmiany zachowania.
      Typ starzenia (ang. ageotype) jest nie tylko etykietką; może pomóc konkretnym osobom skupić się na czynnikach ryzyka i znaleźć obszary, w których najprawdopodobniej z biegiem lat pojawią się problemy - dodaje Snyder i wyjaśnia, że by lepiej zrozumieć zachodzące zjawiska, trzeba przeprowadzić kolejne badania na większej liczbie osób i z większą liczbą pomiarów.
      To, że ktoś podpada pod jeden z czterech bądź kilka z 4 wyodrębnionych typów, nie oznacza, że nie starzeje się on także wzdłuż innych szlaków biologicznych. Typ wskazuje na szlaki, w przypadku których markery starzenia są najsilniej zaznaczone.
      Autorzy artykułu z pisma Nature Medicine porównywali także starzenie osób zdrowych i wykazujących insulinooporność. Dotąd nikt tego nie badał. Ogółem stwierdziliśmy znaczące różnice dotyczące ok. 10 cząsteczek. Wiele z nich miało związek z działaniem układu odpornościowego i stanem zapalnym.
      Co ważne, nie u wszystkich z czasem obserwowano wzrost markerów ageotypu. U niektórych występowały spadki markerów, przynajmniej przez krótki okres, gdy zmieniali swoje zachowanie. Ochotnicy nadal się starzeli, ale ogólne tempo, w jakim się to działo, zmniejszało się i w niektórych przypadkach markery starzenia spadały. Naukowcy zauważyli ten fenomen w niewielkiej grupie pacjentów w przypadku garstki ważnych z klinicznego widzenia cząsteczek, np. hemoglobiny glikowanej i kreatyniny.
      W podgrupie tej znaleźli się ludzie, którzy by spowolnić tempo starzenia, wprowadzili zmiany w trybie życia. Wśród tych, u których stwierdzono spadki HbA1C, sporo osób schudło, a jedna zmieniła dietę. Pewni ochotnicy ze spadkami kreatyniny, która wskazuje na funkcję nerek, zażywali statyny. W pozostałych przypadkach nie wiadomo, czemu doszło do spadków markerów. U części badanych nie było oczywistych zmian zachowań, a ekipa nadal dostrzegała spowolnione tempo starzenia w obrębie ich ageotypu. Niektórzy utrzymali wolniejsze od średniej tempo starzenia przez cały okres badania. Jak lub czemu się to udało, nadal pozostaje tajemnicą.
      Snyder nie unika udziału we własnych badaniach. Ostatnio było podobnie. Naukowiec było nieco zawiedziony, że starzeje się w przeciętnym tempie.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Badania na myszach, których wyniki ukazały się właśnie w piśmie JNeurosci, wskazują, że dieta suplementowana ciałami ketonowymi (ich estrami) może ochronić neurony przed śmiercią w przebiegu choroby Alzheimera (ChA).
      Na wczesnych etapach ChA mózg staje się nadmiernie pobudzony, być może przez utratę hamujących GABA-ergicznych neuronów wstawkowych (interneuronów). Ponieważ interneurony potrzebują więcej energii w porównaniu do innych neuronów, wydają się bardziej podatne na obumieranie podczas ekspozycji na beta-amyloid (wcześniej wykazano, że beta-amyloid uszkadza mitochondria, czyli centra energetyczne komórki, oddziałując na sirtuinę 3, SIRT3).
      Zespół dr Aiwu Cheng z amerykańskiego Narodowego Instytutu Starzenia genetycznie obniżył poziom SIRT3 w mysim modelu alzheimera. Zaobserwowano, że gryzonie z niskim poziomem sirtuiny 3 cechował o wiele wyższy wskaźnik śmiertelności (zarówno samce, jak i samice umierały przedwcześnie przed 5. miesiącem życia) oraz nasilone obumieranie interneuronów. Zwierzęta te miały też gwałtowne drgawki; porównań dokonywano do standardowego mysiego modelu ChA oraz do myszy z grupy kontrolnej.
      Co istotne, okazało się, że podawanie suplementowanej karmy sprawiało, że gryzonie z obniżonym poziomem SIRT3 miały mniej drgawek i rzadziej umierały. Dieta ta zwiększała także poziom sirtuiny 3.
      Jak tłumaczą akademicy, zastosowana dieta zwiększała ekspresję SIRT3, zapobiegała zgonom związanym z drgawkami oraz degeneracji neuronów GABA-ergicznych. To potwierdza, że nasilona utrata neuronów GABA-ergicznych oraz nadmierna pobudliwość sieci neuronalnych u myszy z tej grupy jest wywołana spadkiem poziomu sirtuiny 3, a zjawiska te można zniwelować, zwiększając ekspresję SIRT3.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Popularne przekonanie mówi, że jeden rok życia psa odpowiada 7 latom życia człowieka. Oznaczałoby to, że 14-letni pies to odpowiednik ludzkiego 100-latka. Naukowcy zaproponowali jednak znacznie lepszy przelicznik wieku psiego na ludzki. Przelicznik bazujący na najnowszych osiągnięciach nauki.
      Obecnie nauka o starzeniu się bazuje na zachodzących z wiekiem chemicznych modyfikacjach DNA, czyli na zegarze epigenetycznym. Każde dodanie grupy metylowej do DNA oznacza odliczanie naszego wieku, czyli wpływu chorób, tryb życia i genetyka na kondycję naszego organizmu. Podobny mechanizm działa też u innych zwierząt.
      Genetyk Try Ideker z University of California, San Diego (UCSD) wraz z zespołem, postanowił sprawdzić, jak zegary biologiczne zwierząt różnią się od zegara biologicznego człowieka. Uczeni rozpoczęli prace od psów. Wybrali właśnie te zwierzęta, gdyż żyją one w tym samym środowisku co ludzie, a wiele z nich jest otoczonych podobną opieką medyczną co ludzie.
      Wszystkie psy, niezależnie od rasy, osiągają dojrzałość płciową około 10. miesiąca życia i umierają przed 20. rokiem życia. Ideker, chcąc zwiększyć swoje szanse na zidentyfikowanie psiego zegara biologicznego skupił się na jednej rasie – labradorach retrieverach.
      Naukowcy przeanalizowali wzorce metylacji u 104 psów, których wiek wahał się od 4 tygodni do 16 lat. Badania ujawniły, że psy – a na pewno labradory – wykazują podobne do ludzi wzorce metylacji DNA związane z wiekiem. Podobieństwa mutacji w tych samych regionach DNA były najbardziej widoczne u młodych psów i młodych ludzi oraz starych psów i starych ludzi.
      Najważniejszym spostrzeżeniem było odkrycie, że w pewnych grupach genów odpowiedzialnych za rozwój metylacja w miarę starzenia się zachodzi bardzo podobnie. To zaś sugeruje, że – przynajmniej pod niektórymi względami – proces starzenia się jest tym samym, co proces rozwoju oraz że przynajmniej te zmiany są ewolucyjnie podobne u ssaków.
      Już wcześniej wiedzieliśmy, że psy wraz z wiekiem cierpią na te same choroby i podlegają takim samym zmianom poznawczym co ludzie. Tutaj mamy dowód na to, że również na poziomie molekularnym zachodzą podobne zmiany, mówi Matt Kaeberlein, biogerontolog z University of Washington, który nie był zaangażowany w najnowsze badania. Widać zatem, że dzielimy z psami również zegar biologiczny.
      Na podstawie swoich badań naukowcy stwierdzili, że wzór na przeliczenie wieku psa na wiek człowieka wygląda następująco: wiek człowieka = 16 ln(wiek psa) + 31. Innymi słowy należy logarytm naturalny z wieku psa pomnożyć przez 16 i dodać 31.
      Wynika z tego, że 7-tygodniowy szczeniak, gdyby był człowiekiem, miałby 9 miesięcy. W tym mniej więcej czasie u młodych obu gatunków zaczynają wyżynać się zęby. Formuła ta dobrze też pasuje do przeciętnej długości życia labradora i człowieka. W przypadku tej rasy wynosi ona bowiem 12 lat, a w przypadku ludzi jest to 70 lat.
      Na początku życia zegar biologiczny psa bije znacznie szybciej niż człowieka. Dwuletni labrador wciąż zachowuje się jak szczeniak, ale gdyby był człowiekiem, wchodziłby w wiek średni.
      Wspomniany wyżej Matt Kaeberlein rozpoczął niedawno Dog Aging Project, który jest otwarty dla wszystkich ras psów. Uczony chce dowiedzieć się, dlaczego niektóre psy chorują we wczesnym wieku i szybciej umierają, a inne cieszą się długim życiem bez chorób.
      Wiek psa (w latach)Odpowiednik wieku człowieka (w latach) 1 31,0 2 42,1 3 48,6 4 53,2 5 56,8 6 59,7 7 62,1 8 64,3 9 66,2 10 67,8 11 69,4 12 70,8 13 72,0 14 73,2 15 74,3 16 75,4 17 76,3 18 77,2 19 78,1 20 78,9 21 79,7 22 80,5
      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Związanym z wiekiem spadkom dopływu krwi do mózgu i pogorszeniu pamięci można zapobiegać za pomocą sirolimusa (rapamycyny), leku immunosupresyjnego stosowanego w transplantologii.
      Zespół z Centrum Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Teksańskiego w San Antonio zaczął aplikować szczurom sirolimus, gdy miały 19 miesięcy. Niewielką dawkę leku dodawano do jedzenia do momentu, aż gryzonie skończyły 34 miesiące i były w naprawdę podeszłym wieku.
      [...] Osobniki te osiągnęły sędziwy wiek, ale ich krążenie w mózgu było dokładnie takie samo, jak wtedy, gdy zaczynały terapię - opowiada prof. Veronica Galvan.
      Niepoddawane terapii szczury przechodziły zmiany obserwowane u starszych dorosłych: widoczne były spadki dopływu krwi do mózgu i pogorszenie pamięci. [...] Stare szczury leczone rapamycyną przypominały zaś szczury w średnim wieku z naszego studium - dodaje dr Candice Van Skike.
      Starzenie to najsilniejszy czynnik ryzyka demencji, ekscytująco jest więc stwierdzić, że rapamycyna, substancja znana z wydłużania życia, może też pomóc w zachowaniu integralności krążenia mózgowego i osiągów pamięciowych starszych dorosłych. Obecnie badamy bezpieczeństwo leku u osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) - wyjaśnia prof. Sudha Seshadri.
      Trzeba podkreślić, że przyglądano się zwykłemu starzeniu. Szczury doświadczały naturalnego spadku możliwości poznawczych, który nie był wymuszony żadnym procesem chorobowym - zaznacza Van Skike.
      Sirolimus należy do inhibitorów mTOR. Szlak mTOR odgrywa istotną rolę w kontroli cyklu komórkowego. Jego aktywacja bierze udział w patogenezie niektórych chorób, a także jak sądzą Amerykanie, napędza utratę synaps i przepływu krwi do mózgu w czasie starzenia. Z tego powodu długotrwałe podawanie rapamycyny szczurom skutkowało ograniczeniem deficytów uczenia i pamięci, zapobiegało zanikowi sprzężenia naczyniowo-nerwowego, a także korzystnie wpływało na perfuzję mózgową.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Choroba Alzheimera i towarzyszący jej rozpad osobowości przerażają wielu, a dostępne leki, delikatnie mówiąc, nie grzeszą skutecznością. Dzięki pracy zespołu dr. Piotra Pięty z IChF PAN mogą powstać nowe, efektywniejsze farmaceutyki. Naukowcy pokazali, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu wpływa na sposób ich oddziaływania z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby. Kolejnym krokiem ma być testowanie w tym modelu potencjalnych leków.
      Naukowcy są m.in. po to, żeby wyjaśniać, jak funkcjonuje świat. Ich badania często wydają się abstrakcyjne, ale jak się okazuje mogą całkiem realnie pomóc wielu z nas. Tak jest z pracą zespołu dr. Piotra Pięty z IChF PAN. Wykazał on, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu – substancji uznawanej za "winowajcę" w chorobie Alzheimera – wpływa na sposób oddziaływania tych cząstek z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby.
      Naukowcy z IChF pracują na syntetycznych, modelowych błonach komórkowych, zbudowanych najprościej jak można sobie wyobrazić, ale jednocześnie podobnych do tych, jakie można znaleźć w ludzkim mózgu. Błony te składają się tylko z mieszaniny fosfolipidów (bez receptorów i innych białek błonowych) i dzięki temu umożliwiają badaczom skupienie się wyłącznie na tym, jak rozmaite cząsteczki wpływają na barierę zapewniającą trwałość komórek. Chcieliśmy się dowiedzieć, co cząsteczki beta-amyloidu tak naprawdę robią z tymi błonami, wyjaśnia dr Pięta, czy one się osadzają na ich powierzchni, czy je niszczą, czy rozpuszczają, a jeśli rozpuszczają, to dlaczego […].
      Pytań jest wiele, odpowiedzi dopiero się pojawiają. Nam w naszych badaniach udało się kontrolować wielkość oligomerów, czyli niedużych cząsteczek złożonych z kilku amyloidów, i dzięki temu mogliśmy sprawdzić, w jaki sposób ta wielkość wpływa na mechanizm ich oddziaływania z modelową błoną - mówi dr Pięta. W początkowych badaniach nad alzheimerem badano mózgi osób chorych, a w zasadzie już zmarłych na tę chorobę. W mózgach znajdowano złogi zbudowane z długich nici – fibryli - i przez wiele, wiele lat uważano, że to te fibryle są głównym czynnikiem patogennym.
      Ostatnie badania, w tym te prowadzone przez dr. Piętę, pokazują jednak coś innego. To nie długie fibryle są winowajcą, lecz raczej ich prekursory, oligomery beta-amyloidu. Amyloidy są produkowane w sposób ciągły u każdego z nas z białek błonowych; są odcinane enzymatycznie. Problem się pojawia, gdy przestają działać mechanizmy regulujące ich ilość i "wygląd". Nietoksyczne amyloidy zawierają 39-43 aminokwasy, a ich drugorzędowa struktura to alfa-helisa (kształt nieco przypominający łańcuch DNA). Te "niedobre", zmienione, przypominają raczej harmonijki. Najgorsze są takie, które mają 42 aminokwasy. Za pomocą mikroskopii sił atomowych przeprowadziliśmy dwa typy pomiarów, jeden dla cząsteczek małych, o średnicy ok. 2 nm, a drugi dla nieco większych – o średnicy ok. 5 nm - wyjaśnia naukowiec. Okazało się, że małe oligomery działają zupełnie inaczej niż duże. Duże po osadzeniu na błonie agregują, tworząc długie fibryle. Wszystkie zjawiska, które przebiegają z ich udziałem, zachodzą na powierzchni modelowej błony komórkowej i nie prowadzą do jej zniszczenia. Małe oligomery to zupełnie inna historia. One błonę niszczą. Na początku tworzą w niej różnych rozmiarów i kształtów dziury - wyjaśnia dr Pięta. Po utworzeniu dziury małe oligomery wnikają do wnętrza błony i wraz z cząsteczkami fosfolipidów błonowych tworzą globularne micele. Te micelarne kompleksy dyfundują na zewnątrz i w ten sposób usuwają fosfolipidy z błony, prowadząc do jej rozpuszczania. Mechanizm oddziaływania z błoną zmienia się wraz ze zmianą wielkości oligomeru, lecz w przypadku obu badanych przez nas amyloidów wywołuje spadek trwałości mechanicznej błony o ⁓50%. Innymi słowy, zarówno małe, jak i duże oligomery są toksyczne, choć mechanizm ich działania jest inny. Nasze badania wyjaśniają te mechanizmy i godzą sprzeczne raporty publikowane w literaturze - precyzuje badacz.
      Na razie wyjaśniamy tylko podstawowe mechanizmy - mówi dr Pięta, ale w kolejnym etapie naszych badań dołożymy do tego układu cząsteczki leków i sprawdzimy, które z nich potrafią modyfikować oddziaływanie amyloidu z błoną, a zatem, być może, i przebieg choroby. Podejmiemy badania cząsteczek, które np. mogłyby zdezaktywować beta-amyloid, przyczepiając się do niego, zanim zniszczy błonę. Rozpoczęliśmy współpracę z farmaceutami i biochemikami. Możemy im zasugerować, czy ich leki oddziałują z amyloidami, a jeżeli tak, to na jakim poziomie i jak powinny się zachowywać, żeby np. podwyższać trwałość błony komórkowej - podsumowuje naukowiec.
      Badania prowadzone w IChF PAN z pewnością przyczyniają się do lepszego zrozumienia mechanizmów prowadzących do choroby Alzheimera, a tym samym mają szansę zrewolucjonizować sposób jej leczenia.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...