Zaloguj się, aby obserwować tę zawartość
Obserwujący
0
Nieznany receptor smaku u muszki owocowej. Wyczuwają smak alkaliczny
dodany przez
KopalniaWiedzy.pl, w Nauki przyrodnicze
-
Podobna zawartość
-
przez KopalniaWiedzy.pl
Zanim cierpiący na nowotwór pacjent zostanie poddany terapii z użyciem limfocytów T, cały jego układ odpornościowy musi zostać zniszczony za pomocą radio- lub chemioterapii. Toksyczne skutki takiego działania to m.in. nudności, olbrzymie zmęczenie i utrata włosów. Teraz grupa naukowców wykazała, że syntetyczne receptory IL-9 pozwalają na stosowanie terapii limfocytami T bez konieczności użycia chemii czy radioterapii. Zmodyfikowane limfocyty T z syntetycznym receptorem IL-9 skutecznie zwalczały nowotwór u myszy, czytamy na łamach Nature.
Gdy limfocyty T przekazują sygnały za pośrednictwem syntetycznego receptora IL9, zyskują nowe funkcje, które nie tylko pozwalają im poradzić sobie z istniejącym układem odpornościowym pacjenta, ale również bardziej efektywnie zabijają komórki nowotworowe, mówi doktor Anusha Kalbasi z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UCLA), który kierował grupą badawczą. Mam właśnie pacjenta, który zmaga się ze skutkami ubocznymi chemioterapii po to, by zniszczyć jego układ odpornościowy, żeby można było zastosować leczenie limfocytami T. dzięki tej technologii mógłby mieć szansę na terapię bez konieczności wcześniejszego niszczenia układu odpornościowego.
To odkrycie może spowodować, że będziemy w stanie stosować terapię limfocytami T równie łatwo, jak stosuje się transfuzję krwi, dodaje mentor Kalbasiego, doktor Antoni Ribas.
W 2018 roku Ribas i Christopher Garcia z Uniwersytetu Stanforda opublikowali pracę naukową, w której analizowali możliwość użycia syntetycznej wersji interleukiny-2 (IL-2) do stymulowania limfocytów T wyposażonych w syntetyczny receptor IL-2. Dzięki takiemu systemowi można by manipulować limfocytami T nawet po podaniu ich pacjentowi. Manipulacji można by dokonać podając mu syntetyczną IL-2, która nie ma wpływu na inne komórki ciała. Kalbasi i jego koledzy, zaintrygowani tymi spostrzeżeniami, postanowili przetestować podobny system, wykorzystując przy tym syntetyczne receptory, które przekazywałyby sygnały z innych cytokin, jak IL-4, IL-7, IL-9 oraz IL-21.
Bardzo szybko stało się jasne, że warto skupić się na cytokinie IL-9, mówi Kalbasi. W przeciwieństwie do pozostałych wymienionych cytokin, sygnały z IL-9 nie są typowo aktywne w limfocytach T. Tymczasem syntetyczny sygnał IL-9 nadał limfocytom T unikatowe cechy komórek macierzystych oraz komórek-zabójców, dzięki czemu lepiej radziły sobie z guzami. W jednym z naszych zwierzęcych modeli nowotworów za pomocą limfocytów T z syntetycznym receptorem IL-9 wyleczyliśmy ponad połowę myszy, chwali się Kalbasi.
Naukowcy wykazali, że terapia taka działa w przypadku co najmniej dwóch trudnych w leczeniu nowotworów – czerniaka i raka trzustki. Terapia była skuteczna niezależnie od tego, czy cytokiny podawaliśmy ogólnie do organizmu, czy bezpośrednio do guza. We wszystkich przypadkach limfocyty T z syntetycznym receptorem IL-9 działały lepiej i pozwalały na pozbycie się guzów, których w inny sposób nie moglibyśmy usunąć, dodaje Kalbasi.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Zespół z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej (MIBMiK) w Warszawie, Szpitala Uniwersyteckiego w Oslo oraz Instytutu Biologii Doświadczalnej im. Nenckiego PAN odkrył procesy regulowane przez receptor AXL. W artykule, który ukazał się na łamach PNAS, opisano pierwszy interaktom (zestaw białek oddziałujących) i procesy komórkowe regulowane przez AXL, które wyjaśniają udział tego receptora w progresji nowotworowej i przerzutowaniu.
Nasze badania niosą wiele istotnych implikacji. Po pierwsze, nowo zidentyfikowane białka oddziałujące z AXL stanowią cenną podstawę do dalszych badań podstawowych i translacyjnych w kierunku opracowania skutecznych terapii dla pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, w której występuje nadmierna aktywacja AXL - podkreśla inicjatorka projektu i pierwsza autorka arytkułu dr Daria Zdżalik-Bielecka.
Przyczyny niepowodzeń terapii onkologicznych
Przerzutowanie to zdolność komórek nowotworowych do opuszczania guza pierwotnego i rozprzestrzeniania się na inne organy (wyróżnia się fazę disseminacji, czyli rozsiewania oraz fazę kolonizacji, a więc adaptacji komórek nowotworowych do nowego środowiska). Choć w ostatnich dekadach w onkologii poczyniono znaczne postępy, w komunikacie MIBMiK podkreślono, że przerzutowanie jest nadal przyczyną około 90% zgonów pacjentów z chorobami nowotworowymi.
Istotne jest również nabycie lekooporności przez komórki nowotworowe. Gdy terapia przeciwnowotworowa przestaje działać, dochodzi do wznowy i progresji choroby.
Mechanizmy działania receptora AXL
AXL to receptorowa kinaza tyrozynowa, której aktywacja jest związana zarówno z przerzutowaniem, jak i lekoopornością. Jednak mimo intensywnego rozwoju inhibitorów aktywności kinazowej AXL jako leków onkologicznych, zaskakująco niewiele wiadomo na temat wewnątrzkomórkowych mechanizmów działania tego receptora - napisano w informacji prasowej Instytutu.
AXL, która należy do podrodziny receptorów TAM (TYRO3, AXL, MER), jest aktywowana po związaniu liganda GAS6. Wiadomo, że nadmierna aktywacja AXL koreluje z 1) inwazyjnym fenotypem komórek nowotworowych, 2) przerzutowaniem, 3) lekoopornością i 4) złymi rokowaniami. Oprócz tego sporo badań sugeruje, że AXL bierze udział we wnikaniu wirusów, takich jak Zika (ZIKV) czy SARS-CoV-2, do komórki.
Naukowcy z Laboratorium Biologii Komórki MIBMiK od długiego czasu zajmują się mechanizmami łączącymi endocytozę i przekazywanie sygnałów przez receptorowe kinazy tyrozynowe w warunkach fizjologicznych i patologicznych, w tym w kontekście chorób nowotworowych.
Rearanżacja cytoszkieletu aktynowego
Dzięki wykorzystaniu biotynylacji zbliżeniowej BioID (ang. proximity-dependent biotin identification) ostatnio udało się po raz pierwszy opisać interaktom AXL. Stwierdzono, że AXL oddziałuje z wieloma białkami zaangażowanymi w regulację dynamiki cytoszkieletu aktynowego. Opisanie interaktomu receptora AXL pozwoliło odkryć, że ścieżka sygnalizacyjna GAS6-AXL aktywuje w komórce liczne procesy zależne od aktyny, takie jak fałdowanie błony komórkowej, przebudowę miejsc adhezji i makropinocytozę. Łącznie procesy te wspomagają inwazję komórek nowotworowych hodowanych w postaci trójwymiarowych sferoid.
Zmiana dynamiki błon
Skutkiem aktywacji AXL było wywołanie 2 typów pofałdowania błoń: 1) pofałdowań obwodowych (ang. peripheral membrane ruffles, PRs) i 2) kolistych pofałdowań grzbietowych (ang. circular dorsal ruffles, CDRs).
CDRs brały udział w przebudowie miejsc adhezji (przywierania) komórek do podłoża. Zarówno PRs, jak i CDRs promowały makropinocytozę, czyli zależną od aktyny formę endocytozy, która nie tylko pośredniczyła w internalizacji kompleksów GAS6-AXL, ale także umożliwiała wzrost komórek nowotworowych w warunkach ubogich w składniki odżywcze poprzez wzmożone pobieranie albuminy jako składnika pokarmowego.
Ważne wnioski
Podsumowując odkrycia polsko-norweskiego zespołu, dr Zdżalik-Bielecka podkreśliła, że badania wykazały, że GAS6 jest specyficznym ligandem dla AXL, a nie dla receptora TYRO3, co wyjaśniło długoletnie rozbieżności w literaturze naukowej dotyczącej biologii receptorów TAM. [Poza tym] odkryliśmy, że najważniejszym efektem aktywacji ścieżki sygnalizacyjnej GAS6-AXL w komórce jest rearanżacja cytoszkieletu aktynowego, co w efekcie zmienia dynamikę błon, przyleganie do podłoża, ruchliwość i metabolizm komórek.
Badania zostały sfinansowane przez Narodowe Centrum Nauki.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Naukowcy doszli do tego, w jaki sposób umierające komórki, które przechodzą programowaną śmierć, czyli apoptozę, zapobiegają niebezpiecznym reakcjom immunologicznym. Zespół z German Cancer Research Center (DKFZ) zidentyfikował na komórkach odpornościowych gryzoni receptor, który aktywuje ochronny mechanizm i w ten sposób zapobiega reakcjom autoimmunologicznym.
W organizmie codziennie umiera ogromna liczba komórek. Układ odpornościowy styka się wtedy z dużą ilością białek, które powinny uruchomić odpowiedź immunologiczną. Wydaje się jednak, że apoptyczne komórki aktywnie hamują układ odpornościowy, po to by nie atakował on własnych tkanek.
Wiele lat temu zaczęliśmy się zastanawiać, jaki ochronny mechanizm zapobiega reakcjom autoimmunologicznym, gdy komórki układu odpornościowego, takie jak komórki dendrytyczne, pochwytują resztki martwych komórek - opowiada Peter Krammer.
Ostatnio Krammer i Heiko Weyd znaleźli wraz zespołem odpowiedź na to pytanie. Okazało się, że gdy uruchamiana jest apoptoza, umierająca komórka transportuje na powierzchnię białka z rodziny aneksyn. Aneksyny są dla komórek układu odpornościowego sygnałem stopu i zapobiegają wyzwoleniu odpowiedzi immunologicznej.
Kevin Bode zidentyfikował białko dektynę-1 (ang. dectin-1) jaki receptor wiążący aneksynę na powierzchni komórek dendrytycznych. Dektyna-1 rozpoznaje aneksyny i uruchamia w komórkach dendrytycznych szlak sygnalizacyjny, który ostatecznie hamuje odpowiedź.
Myszy, które nie miały dektyny-1 na powierzchni komórek dendrytycznych, wykazywały silniejszą odpowiedź immunologiczną na umierające komórki. Ponadto zwierzęta pozbawione dektyny-1 rozwinęły w starszym wieku objawy chorób autoimmunologicznych.
Zakładamy, że organizm ma też inne ochronne opcje. To dlatego nieobecność dektyny-1 nie jest widoczna aż do późniejszych etapów życia - wyjaśnia Bode.
Co ciekawe, dektyna-1 spełnia podwójną rolę. W jednym miejscu wiąże aneksyny, w drugim pewne patogeny, a to z kolei wywołuje odpowiedź immunologiczną. W ten sposób odkryliśmy kluczowy immunologiczny punkt kontroli, który w zależności od partnera wiązania albo wyzwala, albo hamuje odpowiedź immunologiczną - podkreśla Krammer.
Interakcję aneksyn z powierzchni umierających komórek z dektyną-1 na komórkach dendrytycznych wykryto najpierw w szalce Petriego. Później przyszedł czas na badanie zjawisk zachodzących u zwierząt wyposażonych w złożony układ odpornościowy.
Ważnym elementem szlaku uruchamianego po związaniu aneksyny z dektyną-1 jest oksydaza NADPH typu 2. (ang. NADPH oxidase 2). Ludzie, którzy nie mają tego enzymu, zapadają na choroby autoimmunologiczne. Obecnie ekipa z DKFZ we współpracy z akademikami z Dziecięcego Szpitala w Zurychu oraz Szpitala Uniwersyteckiego w Heidelbergu bada próbki krwi pacjentów pozbawionych oksydazy NADPH typu 2., by znaleźć punkt zaczepienia do opracowania nowych terapii.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Dr Damian Jacenik z Uniwersytetu Łódzkiego bada grupę receptorów, które mogą być odpowiedzialne za rozwój chorób jelit. Jednego z takich białek jest wyraźnie więcej w jelicie grubym pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i nowotworami związanymi ze stanem zapalnym. Receptor ten może być zaangażowany w regulację stanu zapalnego.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego oraz nowotwory jelita grubego związane ze stanem zapalnym są najczęściej diagnozowanymi jednostkami chorobowymi układu pokarmowego. Jak tłumaczy dr Damian Jacenik z Katedry Cytobiochemii Wydziału Biologii i Ochrony Środowiska na Uniwersytecie Łódzkim, nieswoiste zapalenie jelit to zespół chorób autoimmunologicznych. W takich chorobach organizm sam siebie atakuje, dając niekontrolowaną odpowiedź układu odpornościowego, przez co działa jak samonapędzająca się maszyna.
Wrzodziejące zapalenie jelit znacznie podnosi ryzyko rozwoju nowotworów jelita grubego związanych ze stanem zapalnym. Zdaniem naukowców przyczyną nieswoistych zapaleń jelit są predyspozycje genetyczne, dieta oraz drobnoustroje, które zasiedlają jelita. Badacze nadal poszukują konkretnych czynników, które mogą je wywoływać. Głównymi podejrzanymi są pewne receptory.
Receptory to białka związane z błonami komórki, które odbierają sygnał i przekazują go dalej. Dochodzi wówczas do aktywacji różnych szlaków sygnałowych i w konsekwencji do regulacji ekspresji genów. Geny kodują białka, a białka z kolei są zaangażowane w różne procesy komórkowe, które kontrolują odpowiedź immunologiczną i są odpowiedzialne za przebieg stanu zapalnego. W sytuacji, gdy dochodzi do nadmiernej aktywacji/produkcji danego białka, możemy podejrzewać, że może być zaangażowane w rozwój choroby - wyjaśnia dr Jacenik.
Jego badania dotyczą jednego z receptorów, którego jest wyraźnie więcej w jelicie grubym pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i nowotworami jelita grubego związanymi ze stanem zapalnym. Dotychczasowe wyniki sugerują, że receptor ten może być zaangażowany w regulację stanu zapalnego i pośredniczy w odpowiedzi immunologicznej.
Możliwe, że receptor wchodzi w interakcję z innymi białkami, dlatego też poszukujemy mechanizmów jego działania. W kolejnych etapach chcemy zaprojektować skuteczniejszą i przede wszystkim bardziej efektywną terapię dla pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, jak również pacjentów z nowotworami jelita grubego związanymi ze stanem zapalnym – podsumowuje dr Jacenik.
Projekt ADGRF5 jako regulator odpowiedzi immunologicznej oraz integralności połączeń szczelinowych we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz nowotworach jelita grubego związanych ze stanem zapalnym jest finansowany przez Narodowe Centrum Nauki w ramach konkursu SONATINA 3.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Pewien metabolit bakterii kwasu mlekowego wiąże się z receptorami człowiekowatych, w tym ludzi, i wywołuje migrację monocytów. To w ten sposób fermentowane pokarmy "porozumiewają się" z naszym układem odpornościowym.
Claudia Stäubert z Uniwersytetu w Lipsku podkreśla, że spożywanie bakterii kwasu mlekowego, które np. przekształcają mleko w jogurt, a kapustę w kapustę kiszoną, zapewnia wiele korzyści zdrowotnych, ale naukowcy nadal nie rozumieją, jak na poziomie molekularnym bakterie te oddziałują na nasz układ odpornościowy. Ostatnio jednak Niemcy odkryli jedną z takich ścieżek.
Zespół badał receptory dla kwasów hydroksykarboksylowych (HCA). Większość zwierząt dysponuje dwoma typami takich receptorów, jednak człowiekowate mają ich aż trzy. Okazuje się przy tym, że metabolit bakterii kwasu mlekowego, kwas D-fenylomlekowy (D-PLA) ,wiąże się silnie z 3. typem tego receptora - HCA3 - sygnalizując układowi odpornościowemu ich obecność.
Autorzy artykułu z pisma PLoS Genetics sugerują, że HCA3 pojawił się u wspólnego przodka człowiekowatych, umożliwiając im spożywanie pokarmów, które zaczęły się już psuć, np. podniesionych z ziemi owoców.
Jesteśmy przekonani, że ten receptor pośredniczy w niektórych korzystnych, np. przeciwzapalnych, oddziaływaniach bakterii kwasu mlekowego na ludzi. Dlatego uważamy, że może być potencjalnym celem dla leków do terapii chorób zapalnych.
Przyszłe badania mają pokazać, czy kwas D-fenylomlekowy oddziałuje na komórki tłuszczowe, na powierzchni których również znajduje się HCA3.
« powrót do artykułu
-
-
Ostatnio przeglądający 0 użytkowników
Brak zarejestrowanych użytkowników przeglądających tę stronę.