Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Choroba Alzheimera: dwa mniejsze peptydy skutecznie zastępują jeden dłuższy

Recommended Posts

Codzienne wstrzykiwanie przez 5 tygodni myszom z chorobą Alzheimera (ChA) 2 krótkich peptydów znacząco poprawia pamięć zwierząt. Terapia ogranicza także zmiany typowe dla ChA: stan zapalny mózgu oraz akumulację beta-amyloidu.

U myszy, które przechodziły terapię, zaobserwowaliśmy słabsze nagromadzenie blaszek beta-amyloidu oraz zmniejszenie zapalenia mózgu - podkreśla prof. Jack Jhamandas z Uniwersytetu Alberty.

Odkrycie bazuje na wcześniejszych ustaleniach odnośnie do związku AC253, który może blokować toksyczne oddziaływania beta-amyloidu. Podczas badań ustalono, że AC253 blokuje przyłączanie beta-amyloidu do pewnych receptorów komórek mózgu.

Okazało się jednak, że choć AC253 zapobiega akumulacji beta-amyloidu, przez szybki metabolizm w krwiobiegu jest problem z jego docieraniem do mózgu. Wskutek tego, by terapia AC253 była skuteczna, potrzeba dużych ilości tego związku, co jest niepraktyczne i może zwiększyć ryzyko rozwoju odpowiedzi immunologicznej na leczenie. Teoretycznie mogłoby pomóc przekształcenie AC253 z formy wstrzykiwalnej w doustną tabletkę, ale AC253 jest zbyt złożony, by problem dało się rozwiązać w ten sposób.

Jhamandas wpadł więc na pomysł, by "przeciąć" AC253 na dwa fragmenty i sprawdzić, czy można stworzyć dwie mniejsze nici peptydowe, które blokowałyby beta-amyloid w podobny sposób jak AC253. Podczas serii testów na genetycznie zmodyfikowanych myszach Kanadyjczycy odkryli dwa krótsze fragmenty AC253, które replikowały prewencyjne i regeneracyjne właściwości większego peptydu.

Następnie naukowcy wykorzystali modelowanie komputerowe i sztuczną inteligencję do prac nad drobnocząsteczkowym lekiem. Zespół koncentruje się na wytworzeniu zoptymalizowanej doustnej wersji, tak by mogły się zacząć testy kliniczne na ludziach. Jhamandas podkreśla, że leki drobnocząsteczkowe są preferowane, bo taniej je wyprodukować, a poza tym mogą one być zażywane doustnie i łatwiej dostają się do mózgu z krwią.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Potrząsanie głową w celu pozbycia się wody, która nalała się do ucha, może prowadzić do... uszkodzenia mózgu. Do takich wniosków doszli naukowcy z Cornell University i Virginia Tech, którzy zbadali przyspieszenie potrzebne do wyrzucenia wody z kanału słuchowego. O wynikach swoich badań poinformowali podczas odbywającego się właśnie 72. Dorocznego Spotkania Wydziału Dynamiki Płynów Amerykańskiego Towarzystwa Fizycznego.
      W opublikowanym abstrakcie pracy czytamy: jeden z końców zamkniętej szklanej hydrofobowej tuby o różnej średnicy został użyty jako uproszczony model kanału słuchowego. Tuba została umieszczona na strunie i symulowaliśmy potrząsanie głowy. Badania wykazały, że krytyczne przyspieszenie potrzebne do pozbycia się wody zależy w dużej mierze od ilości wody i jej pozycji w kanale. Stwierdziliśmy, że krytyczne przyspieszenie dochodzi do 10g, co może spowodować poważne uszkodzenie ludzkiego mózgu. Krytyczne przyspieszenie jest znacznie wyższe w tubach o małym przekroju, co oznacza, że pozbycie się wody z ucha poprzez potrząsanie jest trudniejsze dla dzieci niż dla dorosłych.
      To właśnie w przypadku dzieci do wytrząśnięcia wody potrzebne jest przyspieszenie nawet 10-krotnie przekraczające przyspieszenie ziemskie.
      Na potrzeby badań naukowcy wykorzystali druk 3D za pomocą którego stworzyli model ludzkiego kanału słuchowego opierając się przy tym na danych z tomografu komputerowego. Szklany model został pokryty od wewnątrz krzemowodorem, który dobrze symuluje stopień hydrofobowości jaki panuje wewnątrz ludzkiego ucha.
      Z naszych eksperymentów oraz modelu teoretycznego wynika, że jednym z czynników decydujących o wypłynięciu płynu z ucha jest jego napięcie powierzchniowe, mówi Baskota. Zamiast więc potrząsać głową można do ucha wprowadzić coś, co obniży napięcie powierzchniowe. Prawdopodobnie wpuszczenie kilku kropli płynu u niższym napięciu powierzchniowym niż woda, takiego jak alkohol czy ocet, pozwoli zmniejszyć napięcie powierzchniowe i spowoduje wypłynięcie wody z ucha, stwierdził Baskota.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Posługując się rezonansem magnetycznym (MRI), naukowcy wykryli w mózgach otyłych nastolatków oznaki uszkodzeń, które mogą być powiązane ze stanem zapalnym mózgu. Wyniki badań zostaną zaprezentowane na dorocznej konferencji Towarzystwa Radiologicznego Ameryki Północnej.
      Dane WHO wskazują, że na świecie liczba niemowląt i dzieci w wieku 5 lat bądź młodszych z nadwagą lub otyłością wzrosła z 32 mln w 1990 r. do 41 mln w roku 2016.
      Bezpośrednie badanie uszkodzeń zapalnych w mózgach pacjentów z otyłością umożliwił rozwój metod MRI, np. rezonansu tensora dyfuzji (ang. diffusion tensor imaging, DTI).
      W ramach najnowszego studium zespół porównał wyniki DTI 59 otyłych i 61 zdrowych nastolatków w wieku 12-16 lat. Naukowcy opierali się na wskaźniku anizotropii frakcyjnej (FA), który koreluje z kondycją istoty białej; zmniejszenie FA wskazuje na narastające uszkodzenie (spadek integralności) substancji białej.
      Naukowcy wykazali, że u otyłych nastolatków występują spadki FA w obrębie ciała modzelowatego (łac. corpus callosum), czyli najsilniej rozwiniętego spoidła (pasma istoty białej) łączącego półkule mózgu. Zmniejszenie FA wykazano także w środkowym zakręcie okołooczodołowo-czołowym, a więc w regionie mózgu związanym z kontrolą emocjonalną i układem nagrody.
      Związane z leptynoopornością i stanem zapalnym zmiany w mózgach otyłych nastolatków dotyczyły ważnych regionów, odpowiedzialnych za kontrolę apetytu, emocji i funkcji poznawczych - opowiada Pamela Bertolazzi, doktorantka z Uniwersytetu w São Paulo.
      Jak wyjaśniają naukowcy, stwierdzono, że istnieje ujemna korelacja m.in. między TNF-ß i FA w zgrubiałej części tylnej ciała modzelowatego (spelnium corporis callosi) czy między IL6 i FA w środkowym zakręcie okołooczodołowo-czołowym.
      Brazylijka tłumaczy, że leptyna to hormon wydzielany głównie przez komórki tłuszczowe (adipocyty), który spełnia ważną rolę w regulacji spożywania pokarmu i gospodarki energetycznej organizmu. U niektórych ludzi z otyłością mózg nie reaguje na leptynę (jest leptynooporny). Prowadzi to do wytwarzania zwiększonych ilości tego białka i jedzenia mimo adekwatnych, a nawet nadmiernych zapasów tłuszczu. A że leptynę powiązano z neurozapaleniem, można przypuszczać, co się w takiej sytuacji dzieje.
      Po zakończeniu wielospecjalistycznego leczenia odchudzającego chcielibyśmy powtórzyć MRI u tych nastolatków, by sprawdzić, czy [zaobserwowane] zmiany w mózgu są odwracalne, czy nie.
       


      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Związanym z wiekiem spadkom dopływu krwi do mózgu i pogorszeniu pamięci można zapobiegać za pomocą sirolimusa (rapamycyny), leku immunosupresyjnego stosowanego w transplantologii.
      Zespół z Centrum Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Teksańskiego w San Antonio zaczął aplikować szczurom sirolimus, gdy miały 19 miesięcy. Niewielką dawkę leku dodawano do jedzenia do momentu, aż gryzonie skończyły 34 miesiące i były w naprawdę podeszłym wieku.
      [...] Osobniki te osiągnęły sędziwy wiek, ale ich krążenie w mózgu było dokładnie takie samo, jak wtedy, gdy zaczynały terapię - opowiada prof. Veronica Galvan.
      Niepoddawane terapii szczury przechodziły zmiany obserwowane u starszych dorosłych: widoczne były spadki dopływu krwi do mózgu i pogorszenie pamięci. [...] Stare szczury leczone rapamycyną przypominały zaś szczury w średnim wieku z naszego studium - dodaje dr Candice Van Skike.
      Starzenie to najsilniejszy czynnik ryzyka demencji, ekscytująco jest więc stwierdzić, że rapamycyna, substancja znana z wydłużania życia, może też pomóc w zachowaniu integralności krążenia mózgowego i osiągów pamięciowych starszych dorosłych. Obecnie badamy bezpieczeństwo leku u osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) - wyjaśnia prof. Sudha Seshadri.
      Trzeba podkreślić, że przyglądano się zwykłemu starzeniu. Szczury doświadczały naturalnego spadku możliwości poznawczych, który nie był wymuszony żadnym procesem chorobowym - zaznacza Van Skike.
      Sirolimus należy do inhibitorów mTOR. Szlak mTOR odgrywa istotną rolę w kontroli cyklu komórkowego. Jego aktywacja bierze udział w patogenezie niektórych chorób, a także jak sądzą Amerykanie, napędza utratę synaps i przepływu krwi do mózgu w czasie starzenia. Z tego powodu długotrwałe podawanie rapamycyny szczurom skutkowało ograniczeniem deficytów uczenia i pamięci, zapobiegało zanikowi sprzężenia naczyniowo-nerwowego, a także korzystnie wpływało na perfuzję mózgową.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Choroba Alzheimera i towarzyszący jej rozpad osobowości przerażają wielu, a dostępne leki, delikatnie mówiąc, nie grzeszą skutecznością. Dzięki pracy zespołu dr. Piotra Pięty z IChF PAN mogą powstać nowe, efektywniejsze farmaceutyki. Naukowcy pokazali, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu wpływa na sposób ich oddziaływania z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby. Kolejnym krokiem ma być testowanie w tym modelu potencjalnych leków.
      Naukowcy są m.in. po to, żeby wyjaśniać, jak funkcjonuje świat. Ich badania często wydają się abstrakcyjne, ale jak się okazuje mogą całkiem realnie pomóc wielu z nas. Tak jest z pracą zespołu dr. Piotra Pięty z IChF PAN. Wykazał on, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu – substancji uznawanej za "winowajcę" w chorobie Alzheimera – wpływa na sposób oddziaływania tych cząstek z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby.
      Naukowcy z IChF pracują na syntetycznych, modelowych błonach komórkowych, zbudowanych najprościej jak można sobie wyobrazić, ale jednocześnie podobnych do tych, jakie można znaleźć w ludzkim mózgu. Błony te składają się tylko z mieszaniny fosfolipidów (bez receptorów i innych białek błonowych) i dzięki temu umożliwiają badaczom skupienie się wyłącznie na tym, jak rozmaite cząsteczki wpływają na barierę zapewniającą trwałość komórek. Chcieliśmy się dowiedzieć, co cząsteczki beta-amyloidu tak naprawdę robią z tymi błonami, wyjaśnia dr Pięta, czy one się osadzają na ich powierzchni, czy je niszczą, czy rozpuszczają, a jeśli rozpuszczają, to dlaczego […].
      Pytań jest wiele, odpowiedzi dopiero się pojawiają. Nam w naszych badaniach udało się kontrolować wielkość oligomerów, czyli niedużych cząsteczek złożonych z kilku amyloidów, i dzięki temu mogliśmy sprawdzić, w jaki sposób ta wielkość wpływa na mechanizm ich oddziaływania z modelową błoną - mówi dr Pięta. W początkowych badaniach nad alzheimerem badano mózgi osób chorych, a w zasadzie już zmarłych na tę chorobę. W mózgach znajdowano złogi zbudowane z długich nici – fibryli - i przez wiele, wiele lat uważano, że to te fibryle są głównym czynnikiem patogennym.
      Ostatnie badania, w tym te prowadzone przez dr. Piętę, pokazują jednak coś innego. To nie długie fibryle są winowajcą, lecz raczej ich prekursory, oligomery beta-amyloidu. Amyloidy są produkowane w sposób ciągły u każdego z nas z białek błonowych; są odcinane enzymatycznie. Problem się pojawia, gdy przestają działać mechanizmy regulujące ich ilość i "wygląd". Nietoksyczne amyloidy zawierają 39-43 aminokwasy, a ich drugorzędowa struktura to alfa-helisa (kształt nieco przypominający łańcuch DNA). Te "niedobre", zmienione, przypominają raczej harmonijki. Najgorsze są takie, które mają 42 aminokwasy. Za pomocą mikroskopii sił atomowych przeprowadziliśmy dwa typy pomiarów, jeden dla cząsteczek małych, o średnicy ok. 2 nm, a drugi dla nieco większych – o średnicy ok. 5 nm - wyjaśnia naukowiec. Okazało się, że małe oligomery działają zupełnie inaczej niż duże. Duże po osadzeniu na błonie agregują, tworząc długie fibryle. Wszystkie zjawiska, które przebiegają z ich udziałem, zachodzą na powierzchni modelowej błony komórkowej i nie prowadzą do jej zniszczenia. Małe oligomery to zupełnie inna historia. One błonę niszczą. Na początku tworzą w niej różnych rozmiarów i kształtów dziury - wyjaśnia dr Pięta. Po utworzeniu dziury małe oligomery wnikają do wnętrza błony i wraz z cząsteczkami fosfolipidów błonowych tworzą globularne micele. Te micelarne kompleksy dyfundują na zewnątrz i w ten sposób usuwają fosfolipidy z błony, prowadząc do jej rozpuszczania. Mechanizm oddziaływania z błoną zmienia się wraz ze zmianą wielkości oligomeru, lecz w przypadku obu badanych przez nas amyloidów wywołuje spadek trwałości mechanicznej błony o ⁓50%. Innymi słowy, zarówno małe, jak i duże oligomery są toksyczne, choć mechanizm ich działania jest inny. Nasze badania wyjaśniają te mechanizmy i godzą sprzeczne raporty publikowane w literaturze - precyzuje badacz.
      Na razie wyjaśniamy tylko podstawowe mechanizmy - mówi dr Pięta, ale w kolejnym etapie naszych badań dołożymy do tego układu cząsteczki leków i sprawdzimy, które z nich potrafią modyfikować oddziaływanie amyloidu z błoną, a zatem, być może, i przebieg choroby. Podejmiemy badania cząsteczek, które np. mogłyby zdezaktywować beta-amyloid, przyczepiając się do niego, zanim zniszczy błonę. Rozpoczęliśmy współpracę z farmaceutami i biochemikami. Możemy im zasugerować, czy ich leki oddziałują z amyloidami, a jeżeli tak, to na jakim poziomie i jak powinny się zachowywać, żeby np. podwyższać trwałość błony komórkowej - podsumowuje naukowiec.
      Badania prowadzone w IChF PAN z pewnością przyczyniają się do lepszego zrozumienia mechanizmów prowadzących do choroby Alzheimera, a tym samym mają szansę zrewolucjonizować sposób jej leczenia.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...