Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy

Recommended Posts

Dwa białka - receptory glikokortykoidów (ang. glucocorticoid receptor, GR) i mineralokortykoidów (ang. mineralocorticoid receptor, MR) - wspierają się wzajemnie, by utrzymać serce w dobrym zdrowiu. Gdy sygnalizacja między nimi zostaje zaburzona, u myszy rozwija się choroba serca.

Wyniki, które ukazały się w piśmie Science Signalling, mogą zostać wykorzystane do opracowania związków terapeutycznych dla osób z grupy podwyższonego ryzyka zawału.

Stres zwiększa ryzyko zgonu z powodu niewydolności serca, bo nadnercza wytwarzają wtedy kortyzol. Kortyzol wywołuje reakcję walcz lub uciekaj i wiąże się z receptorami GR i MR w różnych tkankach ciała, by m.in. ograniczyć stan zapalny.

Gdy poziom kortyzolu we krwi jest zbyt wysoki przez dłuższy czas, mogą się rozwinąć różne czynniki ryzyka chorób serca, w tym podwyższony poziom cholesterolu i cukru czy nadciśnienie.

Dr Robert Oakley zidentyfikował źle działające GR w latach 90., gdy jako student pracował z dr. Johnem Cidlowskim na Uniwersytecie Karoliny Północnej w Chapel Hill. Krótko po tym odkryciu inni naukowcy stwierdzili, że ludzie z ponadprzeciętną liczbą zmienionych receptorów GR są bardziej narażeni na choroby serca. Opierając się na tych wynikach, Oakley i Cidlowski testowali szczep myszy pozbawionych sercowych GR. U zwierząt dochodziło do powiększenia serca, a przez to do jego niewydolności i zgonu. Kiedy naukowcy z NIEHS (National Institute of Environmental Health Sciences) wyhodowali szczep myszy bez sercowych MR, serca gryzoni działały normalnie.

Oakley i Cidlowski zaczęli się więc zastanawiać, co się stanie, gdy w tkance serca brakować będzie obu receptorów. Naukowcy przypuszczali, że zwierzęta po podwójnym knock-oucie genowym będą miały podobne lub poważniejsze problemy z sercem jak myszy bez GR. Ku naszemu zaskoczeniu, serca były [jednak] oporne na chorobę - opowiada Oakley.

Cidlowski podkreśla, że u myszy tych nie zaszły zmiany genowe, które doprowadziły do niewydolności serca u gryzoni pozbawionych GR, a jednocześnie zaszły korzystne zmiany w działaniu genów chroniących serce. Choć ich serca działały prawidłowo, w porównaniu do serc bez receptorów MR, były one nieco powiększone.

Sugerujemy, że skoro GR i MR współpracują, lepszym podejściem [do leczenia ludzi z chorobami serca] będzie produkowanie leków działający nie na jeden, ale na dwa receptory naraz - podsumowuje Cidlowski.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym (WUM) wystartował program diagnostyki czynnościowej mikrokrążenia wieńcowego. W ten sposób można wykryć zmiany w najdrobniejszych tętnicach serca i stwierdzić, czy, jak to wyjaśniono w komunikacie uczelni, przyczyną dolegliwości dławicowych jest [właśnie] choroba mikrokrążenia.
      Pierwszy zabieg diagnostyki mikrokrążenia odbył się 23 sierpnia. Przeprowadził go zespół w składzie: dr hab. Łukasz Kołtowski, dr hab. Mariusz Tomaniak, mgr Iwona Wyszomirska, mgr Ewa Brauła oraz Tomasz Badylak.
      Standardem przy diagnostyce choroby wieńcowej jest koronarografia, czyli radiograficzna metoda badania tętnic wieńcowych serca z zastosowaniem środka cieniującego.
      Okazuje się jednak, że tętnice wieńcowe stanowią zaledwie fragment układu krążenia mięśnia sercowego, a pozostałe 90 proc. tworzone jest przez mikrokrążenie. Poszerzenie diagnostyki o ocenę mikrokrążenia jest wskazane u pacjentów z dolegliwościami stenokardialnymi, u których nie stwierdza się zmian w tętnicach wieńcowych (tzw. zespół INOCA i MINOCA) - podkreśla dr hab. Łukasz Kołtowski.
      INOCA (ang. ischemia and no obstructive coronary artery disease) to niedokrwienie mięśnia sercowego bez istotnych zwężeń w tętnicach wieńcowych, zaś MINOCA (ang. myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries) oznacza zawał serca bez istotnych angiograficznie zmian w tętnicach wieńcowych.
      Co ważne, dzięki ocenie mikrokrążenia można nie tylko postawić diagnozę, ale i określić patogenezę choroby. To z kolei pozwala wdrożyć odpowiednie leczenie.
      Program diagnostyki mikrokrążenia jest realizowany w ramach Pracowni Kardiologii Inwazyjnej I Katedry i Kliniki Kardiologii WUM.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Singapuru donoszą, że w warunkach niedoboru proteiny TDP-43 komórki mózgowe nie są w stanie utrzymać bogatej w cholesterol otoczki mielinowej, która chroni neurony. Autorzy badań sugerują, że odbudowanie odpowiedniego poziomu cholesterolu może pozwolić na leczenie chorób powiązanych z TDP-43.
      Proteina TDP-43 pełni wiele ważnych zadań w komórkach, jednak w pewnych okolicznościach białko to może tworzyć toksyczne agregaty. Jest ono powiązane z wieloma chorobami neurodegeneracyjnymi, jak stwardnienie zanikowe boczne (ALS) czy otępienie czołowo-skroniowe (FTD).
      Agragaty TDP-43 znajdowane są w mózgach większości osób chorujących na ALS i u ok. 45% cierpiących na FTD. Są one też obecne w niektórych postaciach choroby Alzheimera.
      Shuo-Chien Ling i jego koledzy z Narodowego Uniwersytetu Singapuru już wcześniej zauważyli, że oligodendrocyty, komórki gleju formujące osłonki mielinowe, potrzebują proteiny TDP-43 do przeżycia i działania. Wykazaliśmy, że u myszy z oligodendrocytami, w których brakowało TDP-43 pojawiły się postępujące fenotypy neurologiczne, prowadzące do przedwczesnej śmierci. Fenotypom tym towarzyszyła śmierć oligodendrocytów i utrata mieliny, mówi Ling.
      Teraz uczeni z Singapuru informują, że przyczyną, dla której oligodendrocyty nie działają bez TDP-43 jest ich niezdolność do syntetyzowania lub pobrania cholesterolu potrzebnego do utrzymania produkcji mieliny. W centralnym układzie nerwowym metabolizm cholesterolu przebiega w sposób autonomiczny, a większość cholesterolu znajduje się w mielinie. Wykazaliśmy, że TDP-43 wpływa na metabolizm cholesterolu w oligodendrocytach, napisali naukowcy.
      Okazało się, że TDP-43 łączy się bezpośrednio z mRNA SREBF2, głównego regulatora transkrypcji metabolizmu cholesterolu i z wieloma innymi mRNA odpowiedzialnymi za syntezę cholesterolu. Dodatkowo wykazaliśmy, że suplementacja cholesterolem chroni przed demielinizacją powodowaną brakiem TDP-43, stwierdzają autorzy badań.
      Cholesterol jest tak ważnym składnikiem mieliny, że aż 25% cholesterolu obecnego w naszych organizmach znajduje się właśnie w centralnym układzie nerwowym. Wiemy, że oligodendrocyty samodzielnie syntetyzują na swoje potrzeby olbrzymie ilości cholesterolu, mogą go też pobierać z astrocytów.
      Tymczasem Ling i jego zespół wykazali, że w sytuacji braku TDP-43 oligodendrocytom brakuje wielu enzymów potrzebnych do syntezy cholesterolu. Jakby tego było mało, w takiej sytuacji mają tez mniej receptorów lipoproteinowych, które pozwalają na pobranie cholesterolu z zewnątrz. Okazało się, że dostarczenie tym komórkom TDP-43 odbudowuje ich zdolność do utrzymania otoczki mielinowej.
      Singapurscy badacze uważają również, że problemy z metabolizmem cholesterolu mogą odgrywać rolę w ALS, FTD i innych chorobach neurodegeneracyjnych związanych z gromadzeniem się agregatów TDP-43. Dlatego też sugerują, że leki regulujące metabolizm cholesterolu mogą pomóc w leczeniu tego typu chorób.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Połączenie inhibitora kinazy leku kabozantynib oraz używanego w immunoterapii niwolumabu powoduje, że część pacjentów z nowotworami wątroby, którzy nie mogli być leczeni operacyjnie, może zostać poddana zabiegowi chirurgicznemu. Takie wnioski płyną z badań przeprowadzonych w Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, których wyniki zostały opublikowane na lamach Nature Cancer.
      We wspomnianych badaniach wzięło udział 15 pacjentów cierpiących na pierwotnego raka wątroby (raka wątrobowokomórkowego – HCC). Żaden z nich nie mógł być poddany leczeniu chirurgicznemu, jednak po łączonej terapii kabozantynibem i niwolumabem okazało się, że u 12 z tych osób można było z powodzeniem chirurgicznie usunąć nowotwór. U 5 z tych 12 osób po podaniu leków pozostało zaledwie 10% lub mniej guza.
      Rak wątrobowokomórkowy stanowi aż 90% pierwotnych raków wątroby i jest czwartym najbardziej śmiercionośnym nowotworem na świecie. W momencie diagnozy jedynie 30% tych nowotworów nadaje się do chirurgicznego usunięcia. Dzieje się tak albo dlatego, że wątroba jest już zbyt mocno uszkodzona, albo też z powodu rozpowszechnienia się nowotworu na tkanki, z których usunięcie jest zbyt trudne.
      Pacjenci, którzy zapisali się do naszych badań, byli uznawani według obecnych kryteriów za nieuleczalnie chorych. Dlatego też fakt, iż zaobserwowaliśmy tak dobrą reakcję na leczenie jest bardzo ekscytujący, gdyż wskazuje, że strategię taką można zastosować w przypadku ciężkich nieuleczalnych przypadków, mówi główny autor badań, profesor Won Jin Ho z Wydziału Medycyny Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa.
      Wyniki badań sugerują też, że połączenie wspomnianych leków może zmienić odsetek nawrotów choroby po chirurgii. Nawet bowiem u tych pacjentów, którzy nadawali się do zabiegu chirurgicznego i zabiegi takie się udały, odsetek nawrotu choroby może wynosić 50% lub więcej. Okazało się bowiem, że u 5 pacjentów, których guzy znacząco się zmniejszyły i u których wykonano zabieg chirurgiczny, jak dotychczas nie doszło do wznowy choroby. A od czasu zabiegu minęły 230 dni. Z kolei u czterech z siedmiu pacjentów, których guzy nie zareagowały tak dobrze na leczenie kabozantynibem i niwolumabem, choroba zaczęła postępować pomiędzy 56. a 155. dniem od zakończenia leczenia.
      Oba leki już wcześniej były używane, razem i osobno, w terapii HCC. Jednak autorzy obecnych badań prowadzili je właśnie pod kątem sprawdzenia, czy terapia spowoduje, że większy odsetek pacjentów będzie nadawał się do przeprowadzenia leczenia chirurgicznego.
      W czasie prowadzonych badań naukowcy szczegółowo przyglądali się reakcji układu odpornościowego, badali mikrośrodowisko guza, wykonywali biopsje, by dokładnie wiedzieć, w jaki sposób guz reaguje na leczenie. Zastosowano m.in. obrazowanie metodą cytometrii masowej, co pozwoliło na jednoczesne obrazowanie różnych typów komórek i określenie interakcji pomiędzy nimi.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      HDL, zwany potocznie „dobrym” cholesterolem, zapobiega odkładaniu się cholesterolu LDL w naczyniach, chroni krwinki przed rozpadem, bierze udział w syntezie hormonów. Teraz okazuje się, że odgrywa jeszcze co najmniej jedną dodatkową dobroczynną rolę.
      Badania przeprowadzone na myszach oraz próbkach ludzkiej krwi wskazują, że HDL chroni wątrobę przed uszkodzeniem, blokując sygnał zapalny generowany przez bakterie w jelitach. Wyniki najnowszych badań zostały publikowane na łamach Science.
      Ich autorzy donoszą, że wytwarzany w jelitach HDL3 blokuje generowane przez bakterie sygnały prowadzące do zapalenia wątroby. Gdy nie są one blokowane, trafiają do wątroby, gdzie dochodzi do aktywacji komórek układu odpornościowego, pojawienia się stanu zapalnego w wątrobie i jej uszkodzenia.
      Nawet jeśli HDL nazywamy „dobrym cholesterolem”, to jednak lekarstwa, zwiększające jego poziom w organizmie nie zyskały na popularności, gdyż testy klinicznie nie wykazały, by pomagały one w chorobach układu krążenia. Jednak nasze badania wskazują, że zwiększenie poziomu konkretnego rodzaju HDL, a szczególnie zwiększenie jego poziomu w jelitach, może chronić przed chorobami wątroby, mówi profesor Gwendalyn J. Randolph z Wydziału Medycyny Washington University w St. Louis.
      Każdy problem pojawiający się w jelitach, może wpływać na to, w jaki sposób znajdujące się w nich bakterie Gram-ujemne oddziałują na organizm. Bakterie te wytwarzają lipopolisacharyd, endotoksynę, która może przedostać się z jelit do wątroby za pośrednictwem żyły wrotnej.
      Już wcześniejsze badania oraz dane z literatury specjalistycznej sugerowały, że HDL może wpływać na wykrywanie lipopolisacharydu przez komórki układu odpornościowego, a receptor lipopolisacharydu może być w jakiś sposób powiązany z chorobami wątroby pojawiającymi się po operacji pęcherza moczowego. To właśnie one zainspirowały Randolph do dalszych badań.
      Nikt nie przypuszczał, że HDL może bezpośrednio trafiać z jelit do wątroby, gdyż wymagałoby to podróży przez żyłę wrotną. Tymczasem HDL rozprzestrzenia się do innych tkanej za pomocą układu limfatycznego, który nie łączy wątroby z jelitami. W naszym laboratorium mamy narzędzie, które pozwala na śledzenie transportu HDL z różnych organów. Postanowiliśmy więc przyjrzeć się jelitom i zobaczyć, jaką drogą HDL je opuszcza i gdzie trafia. Dzięki temu zaobserwowaliśmy, że HDL3 przemieszcza się wyłącznie przez żyłę wrotną i wędruje bezpośrednio do wątroby.
      Okazało się, że podczas swej krótkiej podróży HDL3 łączy się z białkiem wiążącym lipopolisacharyd (LBP). Gdy do tego kompleksu zostanie przyłączony lipopolisacharyd, dochodzi do blokowania jego sygnałów, które w normalnych warunkach aktywują komórki Kupffera. To makrofagi obecne w wątrobie, które po aktywacji wywołują stan zapalny. Naukowcy zauważyli, że do blokowania sygnałów z lipopolisacharydów dochodzi wyłącznie wtedy, gdy do LBP przyłączony jest HDL3. Gdy cholesterolu nie ma, samo LBP nie jest w stanie zablokować sygnałów lipopolisacharydów. Wręcz przeciwnie, bez HDL3 LBP wywołuje silniejszy stan zapalny, mówi współautor badań Yong-Hyun Han.
      Naukowcy eksperymentalnie wykazali, że do większych uszkodzeń wątroby dochodzi, gdy poziom HDL3 z jelit jest obniżony. Do sytuacji takiej dochodzi np. po chirurgicznym usunięciu części jelit.
      Wydaje się, że chirurgiczne usunięcie części jelit powoduje dwa problemy. Po pierwsze, krótsze jelita wytwarzają mniej HDL3, po drugie, sama operacja uszkadza jelita, przez co do żyły wrotnej trafia więcej lipopolisacharydów. A jeśli usuniemy tę część jelit, która wytwarza najwięcej HDL3, dochodzi do najpoważniejszych uszkodzeń wątroby. Podobne wyniki uzyskaliśmy u myszy, która w ogóle nie wytwarzała HDL3, stwierdza Randolph.
      Naukowcy przyjrzeli się też mysim modelom alkoholowych chorób wątroby oraz schorzeń spowodowanych dietą wysokotłuszczową. We wszystkich tych modelach HDL3 odgrywał rolę ochronną. Jako, że w próbkach ludzkiej krwi znaleziono ten sam kompleks molekuł, który występował u myszy, naukowcy sugerują, że w przypadku ludzi działa podobny mechanizm. Dodatkowo stwierdzili, że podawanie myszom leków zwiększających poziom HDL3 w jelitach może dodatkowo chronić przed uszkodzeniami wątroby.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      W najnowszym numerze Nature Genetics, jednym z wiodących czasopism na świecie, prof. Tomasz Guzik z Uniwersytetu Jagiellońskiego - Collegium Medicum wraz z międzynarodowym zespołem naukowców z Wielkiej Brytanii opisał odkrycie 179 związanych z nerkami genów odpowiedzialnych za nadciśnienie.
      Nadciśnienie tętnicze, nazywane „cichym zabójcą”, jest jedną z najczęstszych chorób ludzi i pozostaje głównym czynnikiem ryzyka udarów i zawałów serca. Posiada ono istotną komponentę dziedziczną, występując w rodzinach, ale dokładne mechanizmy, za pośrednictwem których geny wpływają na predyspozycje osób do nadciśnienia, nie są jasne.
      Zainteresowanie szczególnie genami związanymi z nerką jest związane z faktem, że to narząd o kluczowym znaczeniu dla regulacji ciśnienia krwi, nadciśnienia i leczenia przeciwnadciśnieniowego. Co ważne, 80 proc. spośród zidentyfikowanych genów nie było jak dotąd wiązanych z nadciśnieniem tętniczym. Zespół był kierowany przez prof. Macieja Tomaszewskiego z Uniwersytetu w Manchester. Badacze skoncentrowali się na tym, w jaki sposób informacje odziedziczone w DNA przekładają się na predyspozycje genetyczne do wysokiego poziomu krwi poprzez zmiany w aktywności niektórych genów nerek. Badania te obejmowały kompleksowe analizy przeprowadzone na różnych „poziomach” molekularnych tkanki nerkowej, łącząc razem DNA, RNA oraz metylacji DNA (odpowiadającej za poziomy ekspresji genów) z tego samego zestawu próbek tkanki nerkowej. Aby określić przyczynowy związek badanych tysięcy genów z nadciśnieniem tętniczym, badacze wykorzystali metodę statystyczną, zwaną randomizacją mendlowską.
      Przykładami zidentyfikowanych genów są geny wpływające na funkcję lub strukturę nerek (WDR73) lub klasycznie związane z cukrzycą (KCNJ11) a także, co ciekawe, układem odporności (IRF5 oraz IRAK1BP1).
      Szczególna wartość pracy polega na tym, że niektóre z tych genów mogą być celem istniejących leków, tworząc nowe możliwości leczenia wysokiego ciśnienia tętniczego krwi. Wskazuje na to również fakt, że szereg zidentyfikowanych genów stanowi cele terapeutyczne dla leków o znanym działaniu obniżającym ciśnienie. Na przykład KCNJ11 został zidentyfikowany jako cel dla minoksydylu i diazoksydu, podczas gdy GUCY1A3 został zidentyfikowany jako cel dla azotanów i riocyguatu. Jest wysoce prawdopodobne, iż podobne analizy nowo zidentyfikowanych genów mechanistycznych mogą wskazać na potencjalne nowe terapie w nadciśnieniu tętniczym.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...