Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Nieznana cecha inhibitorów PARP: zachęcają układ odpornościowy do walki z nowotworami

Recommended Posts

Inhibitory PARP, leki stosowane w precyzyjnej terapii antynowotworowej, mają nieznaną wcześniej właściwość. Okazuje się, że wzmacniają odpowiedź układu odpornościowego, dzięki czemu wielu pacjentów może skorzystać z immunoterapii przeciwnowotworowej.

Naukowcy z londyńskiego Instytutu Badań nad Rakiem (The Institute of Cancer Research) oraz francuskiego Instytutu im. Gustave'a Roussy odkryli, że inhibitory PARP znacznie zwiększają odpowiedź układu immunologicznego u tych pacjentów, których nowotwory mają problemy z naprawą własnego DNA. Badania te zmieniają nasze rozumienie działania inhibitorów PARP i sugerują, że można ich używać razem z lekami do immunoterapii. Rozpoczęto już badania kliniczne mające sprawdzić, czy przypuszczenie takie jest prawdziwe.

Immunoterapia nowej generacji przynosi niektórym pacjentom olbrzymie korzyści, jednak na ten typ leczenia reaguje jedynie 10–20 procent osób. Wiele nowotworów potrafi ukryć się przed układem odpornościowym. Tymczasem z badań brytyjsko-francuskiego zespołu wynika, że inhibitory PARP mogą wystawić na atak układu odpornościowego wiele nowotworów, które dotychczas potrafiły go unikać.

Inhibitory PARP, takie jak np. olaparib, blokują jeden z systemów naprawy DNA wykorzystywanych przez komórki. To leki wyspecjalizowane w atakowaniu tych nowotworów, które już mają uszkodzone mechanizmy naprawy DNA, szczególnie nowotworów jajników i piersi z dziedziczną mutacją BRCA.

Naukowcy przyjrzeli się próbkom guzów nowotworów płuc i zauważyli, że tam, gdzie nowotwór miał problemy z naprawą DNA obecnych było znacznie więcej komórek układu odpornościowego, co wskazywało, że mutacje w systemach naprawy DNA stymulują odpowiedź układ odpornościowego. Podobnym badaniom poddano próbki niedrobnokomórkowych nowotworów płuc i potrójnie ujemnego nowotworu piersi. Okazało się, że gdy takie nowotwory, gdy już mają uszkodzone mechanizmy naprawy DNA, zostaną potraktowane inhibitorami PARP, tracą zdolność do naprawy DNA, w ich kodzie genetycznym akumulują się błędy i w końcu komórki giną.

Naukowcy zauważyli, że akumulacja uszkodzeń DNA w komórkach nowotworowych poddanych działaniu inhibitorów PARP, prowadzi do pojawienia się różnych sygnałów molekularnych, które mogą przyciągać uwagę układu odpornościowego, a to z kolei daje nadzieję, że leczenie tymi środkami zwiększy odpowiedź immunologiczną. Na przykład w linii komórek nowotworowych, którym brakowało biorącego udział w naprawie DNA białka ERCC-1 aż 24 z 50 szlaków sygnałowych aktywowanych po podaniu inhibitorów PARP było związanych z układem odpornościowym.

Rodzi się więc nadzieja, że inhibitory PARP mogą być stosowane np. do leczenia nowotworów płuc z nieprawidłowymi mechanizmami naprawy DNA. Ich podawanie wraz z lekami do immunoterapii może dodatkowo wzmocnić reakcję układu odpornościowego. To może otwierać nową drogę do leczenia olbrzymiej grupy ludzi, gdyż deficyt proteiny ERCC1 dotyczy od 30 do 50 procent pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc.

To zmienia nasze rozumienie sposobu działania inhibitorów PARP. Teraz wiemy, że nie tylko zwalczają one nowotwory poprzez uszkadzanie ich DNA, ale również poprzez zachęcenie układu odpornościowego do ich zaatakowania. Immunoterapia to wspaniały sposób walki z nowotworami, ale reaguje nań jedynie 10 do 20 procent pacjentów. Odnalezienie guza to połowa sukcesu w immunoterapii, zatem poprzez przyciąganie komórek układu odpornościowego do guza inhibitory PARP umożliwiają działanie lekom do immunoterapii, mówi szef zespołu badawczego, profesor Chris Lord z Instytutu Badań nad Rakiem.

Nasze badania wykazały, że inhibitory PARP rekrutują komórki układu odpornościowego do pomocy w zabiciu komórek nowotworowych. To wskazuje, że logicznym jest użycie inhibitorów PARP jednocześnie z immunoterapią. Sprawdzimy to w testach klinicznych nowotworów płuc, prostaty i pęcherza, które rozpoczniemy jeszcze w bieżącym roku, dodaje współautorka badań, doktor Sophie Postel-Vinay z Instytutu im. Gustave'a Roussy.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Uniwersytetu Yale odkryli w ludzkim genomie hiperhotspoty, czyli miejsca, które są o wiele wrażliwsze na promieniowanie ultrafioletowe (UV). Ponieważ ekspozycja na UV to główna przyczyna nowotworów skóry, skryning hiperhotspotów może stanowić nową metodę oceny jednostkowego ryzyka wystąpienia tych chorób.
      Autorzy artykułu z pisma PNAS podkreślają, że w hiperhotspotach aż 170-krotnie częściej pojawiają się cyklobutanowe dimery pirymidynowe (ang. cyclobutane pyrimidine dimer, CPD); porównań dokonywano dla średniej genomowej. Amerykanie wyjaśniają, że mogą one działać jak cele na tarczach strzelniczych, które "przyciągają" uszkadzające promieniowanie. Zespół zauważył, że najczęściej hiperhotspoty występują w melanocytach, z których wywodzi się czerniak złośliwy.
      Myśleliśmy, że uszkodzenia DNA i mutacje, które wywołują nowotwory to rzadkie i losowe zdarzenia. Nasze wyniki pokazują jednak, że przynajmniej w przypadku nowotworów skóry, w genomie istnieją specyficzne cele, które tylko czekają, aż zadziała na nie UV - opowiada Douglas Brash.
      By je wykryć, naukowcy zaprojektowali metodę znakowania miejsc z CPD. Później wykorzystali wysoko wydajną technikę sekwencjonowania, która pozwoliła zmapować tagi w genomie.
      Ku swojemu zaskoczeniu, Amerykanie stwierdzili, że hiperhotspoty były nieproporcjonalnie często zlokalizowane w pobliżu genów, a zwłaszcza genów kodujących białka posiadające zdolność wiązania RNA (ang. RNA-binding proteins, RBPs); warto dodać, że RBPs pełnią funkcje regulatorowe i determinują wybór miejsca splicingowego przez spliceosom (splicing, inaczej składanie genów, to usunięcie intronów, sekwencji niekodujących, i połączenie eksonów, sekwencji kodujących, z prekursorowego mRNA).
      Przy ekspozycji na UV na poziomie oparzeń słonecznych promieniowanie ultrafioletowe podziała na hiperhotspoty. Człowiek doświadczy specyficznych, wywołanych UV, zaburzeń wzrostu komórki. Nie będzie to zjawisko nieprzewidywalne/zachodzące losowo, w dodatku tygodnie czy lata później, jak wcześniej sądzono.
      Wyjaśniając, czemu natura nie wyeliminowała hiperhotspotów, Brash zaznacza, że może tak być dlatego, że komórki używają ich do wyczuwania środowiska.
      Istnienie hiperhotspotów sugeruje, że mutacje wywołane przez karcynogen (UV bądź inny czynnik) nie są całkowicie losowe.
      Badanie akademików z Yale wskazuje na nowe sposoby określania ryzyka nowotworów skóry. Jak wiadomo, najważniejsza jest ocena wcześniejszego wystawienia na oddziaływanie UV. Obecnie lekarzom brakuje obiektywnych sposób pomiaru, zazwyczaj polegają więc na pamięci pacjentów. Gdyby dało się pobrać niewielką próbkę skóry i zbadać hiperhotspoty, można by uzyskać prawdziwe dane nt. uszkodzenia DNA przez uprzednie oparzenia. Osoby z grupy wysokiego ryzyka podlegałyby zaś stałemu monitoringowi.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Moscow Engineering Physics Institute (MEPhl) analizowali interakcje nanodiamentów detonacyjnych (ang. detonation nanodiamonds, DNDs) z różnymi biomakrocząsteczkami (cząsteczkami biopolimerów). Badanie pomoże stworzyć bioczujniki o ulepszonych właściwościach optycznych. Jego wyniki ukazały się w piśmie Laser Physics Letters.
      Na szeroką skalę cząsteczki nanoproszków diamentowych są otrzymywane w procesie detonacji materiałów wybuchowych i węgla (są one jednocześnie źródłem energii). Proces został opracowany i zastosowany w Rosji w latach 60. Nanodiamenty DND, nazywane też UDD (od ang. ultradispersed diamond), uzyskuje się w kilku etapach. Najczęściej stosowaną mieszaniną wybuchową jest układ trotyl+heksogen w stosunku 60:40 albo 70:30.
      W ostatnich latach naukowcy eksplorują interakcje DNDs ze strukturami biologicznymi i biomakrocząsteczkami. Wyniki są wykorzystywane w leczeniu nowotworów (niezmodyfikowany nanodiament detonacyjny indukuje apoptozę, a więc blokuje proces nowotworowy na poziomie komórkowym), a także do opracowania bioczujników i biokompatybilnych implantów.
      Nanocząstki poddaje się intensywnym badaniom biomedycznym, ponieważ można je wykorzystać do dostarczania leków. Ich właściwości półprzewodnikowe i piezoelektryczne sprawiają z kolei, że przydają się one w fotowoltaice i produkcji urządzeń elektronicznych i bioczujników.
      Naukowcy z MEPhl analizowali interakcje między kilkoma cząsteczkami ważnymi w medycynie - porfirynami, mioglobiną, tryptofanem i DNA - a 5-nm nanodiamentami w cienkiej membranie; jak tłumaczy Jekaterina Borulewa, uzyskiwano ją przez natryskiwanie plastra na powierzchnię krzemową o grubości pojedynczego kryształu.
      Wyniki eksperymentów pokazały, że nanodiamenty zwiększają intensywność fluorescencji. Dzieje się tak, bo użyte w badaniach hydrozole nanosoniczne (wodne roztwory) mogą nie tylko odbijać, ale i rozpraszać padające światło, co prowadzi do dodatkowego oświetlania wnętrza filmu [...].
      Wg naukowców, to pokazuje, że nanodiamenty, które same w sobie nie są fluorescencyjne, wzmacniają sygnał fluorescencyjnych składowych z biomakrocząsteczek.
      Eksperymentalne badania przeprowadzono z użyciem spektroskopii fluorescencyjnej i absorpcyjnej, a także mikroskopii sił atomowych.
      W najbliższej przyszłości naukowcy chcą wyprodukować prototypowy bioczujnik bazujący na nanocząstkach albuminy. Zamierzają za jego pomocą dostarczać leki. W planach mają też prototypowy nanoczujnik z DNDs, który będzie pomagał w wykrywaniu zmian przednowotworowych i wczesnych nowotworowych.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Czy leczenie nowotworów bez chemio- czy radioterapii, nawet bez chirurgii jest możliwe? Biofizyk Khaled Barakat z University of Alberta pracuje nad innowacyjnymi immunoterapiami, które mają zwalczać wiele rodzajów raka dzięki pigułkom wzmacniającym układ odpornościowy. Na określenie tego pomysłu używamy słowa 'magia', gdyż koncepcja zakłada, że terapia nie jest związana z żadnym konkretnym nowotworem. Ma ona radzić sobie z problemami związanymi z każdym rodzajem nowotworów, stwierdza uczony.
      Po raz pierwszy o poszukiwaniu „magicznej pigułki” na raka Barakat poinformował przed czterema laty, gdy Alberta Cancer Foundation i Li Ka Shing Applied Virology Institute rozpoczęły warty 5,4 miliona dolarów projekt badawczy. Barakat stanął na czele zespołu złożonego z wybitnych onkologów, wirusologów, immunologów, chemików i farmaceutów. Do pomocy zaprzęgnięto też jeden z najszybszych superkomputerów na świecie Blue Gene/Q.
      Teraz, po czterech latach badań, zespół naukowy ogłosił, że wpadł na trop molekuły, która potencjalnie może posłużyć do stworzenia „magicznej pigułki”. To potężna molekuła. Wstępnie potwierdza, że dobrze wybraliśmy kierunek badań. A dzięki wytężonej pracy całego zespołu dokonujemy obiecujących postępów w badaniach nad kolejną molekułą, która ma inny cel, stwierdza Barakat.
      Nowotwory wykorzystują punkty kontrolne układu odpornościowego. To rodzaj molekularnych hamulców, które zapobiegają nadmiernej reakcji układu odpornościowego. Niektóre nowotwory potrafią aktywować wiele takich punktów, przez co rozwijający się guz nie jest atakowany przez limfocyty T.
      W ostatnich latach wielu specjalistów skupiło się na poszukiwaniu przeciwciał, które omijałyby punkto kontrolne i rekatywowały limfocyty T. W ubiegłym roku dwaj naukowcy, James Allison i Tasuku Honjo, otrzymali medycznego Nobla za badania nad sposobami walki z nowotworami z wykorzystaniem punktów kontrolnych układu immunologicznego. Terapia za pomocą przeciwciał monoklonalnych na zawsze zmieniło immunoterapię przeciwnowotworową.
      Jednak tego typu terapie obarczone są ryzykiem. Przeciwciała to duże molekuły, które mogą pozostawać w organizmie całymi miesiącami, co zwiększa prawdopobieństwo, że układ odpornościowy zacznie atakować własny organizm, niszcząc tkanki i narządy. Ponadto terapie za pomocą przeciwciał są kosztowne i skomplikowane.
      Barakat i jego zespół spędzili ostatnie cztery lata na próbach stworzenia, za pomocą komputera Blue Gene/Q małej molekuły, która reaktywowałaby unieruchomiony przez nowotwór układ odpornościowy i nie niosła ze sobą ryzyka powikłań. Gdy już stworzyli taką wirtualną molekułę, zsyntetyzowali ją.
      Ta już stworzona molekuła ma oddziaływać na punkt kontrolny PD-1 i powodować, że układ odpornościowy zaatakuje komórki czerniaka. Jednocześnie trwają prace nad drugą molekułą, oddziałującą na punkt kontrolny CTLA-4. Punkt PD-1 hamuje proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin, z kolei CTLA-4 hamuje aktywację limfocytów T.
      Olbrzymią zaletą opracowywanych molekuł jest fakt, że organizm pozbywa się ich w ciągu godzin. Ponadto, jako że są zancznie mniejsze niż przeciwciała, mogą wniknąć głębiej w tkankę. Prawdopodobnie można je będzie również tanio wytwarzać i podawać w formie pigułki. A jako, że za cel biorą punkty kontrolne, mogą potencjalnie służyć do walki z wieloma rodzajami nowotworów, od czerniaka i raka piersi, poprzez chłoniaka po raka mózgu.
      Barakat i jego zespół założyli już firmę, której zadaniem jest wyjście poza uniwersyteckie badania laboratoryjne i rozpoczęcie testów na zwierzętach. Mają nadzieję, że uzyskają dofinansowanie od firmy farmaceutycznej, dzięki czemu będą mogli zatrudnić „armię chemików”. Zadaniem tego zespołu, na którego czele miałby stanąć chemik Frederick West, będzie stworzenie kilku tysięcy analogów i derywatów wspomnianych molekuł oraz ich przetestowanie. W ten sposób uczeni powinni znaleźć molekułę o optymalnej budowie. Taką, która nie tylko będzie spełniała postawione przed nią zadania, ale będzie też odpowiednio rozpuszczalna, silna i miała możliwe najniższą toksyczność. To jak układanie kostki Rubika. Mamy działające rozwiązanie. Teraz musimy wszystko odpowiednio poskładać. Aby to zrobić potrzebujemy zespołu 60 chemików. Obecnie mamy ich 4-5, stwierdza Barakat.
      Nowo założona firma nazywa się HEKA Therapeutics. Heka był bogiem magii w starożytnym Egipcie. Magia jest wymagająca, ale możliwa, mówi Barakat.
      Ze szczegółami badań można zapoznać się w Scientific Reports.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      W tym samym czasie, gdy Egipcjanie i Sumerowie wznosili pierwsze monumentalne budowle, w dolinie Indusu rozwijała się kolejna z wielkich miejskich cywilizacji, której centrami były Harappa i Mohendżo-Daro.
      Cywilizacja doliny Indusu pojawiła się około roku 3000 przed Chrystusem i upadła około roku 1700. W szczycie swojego rozkwitu zajmowała obszary dzisiejszych północno-zachodnich Indii oraz wschodniego Pakistanu. W kilku jej największych miastach mogło mieszkać nawet 5 milionów ludzi.
      Teraz, po 5000 lat, po raz pierwszy przeaalizowano genom przedstawicieli tej cywilizacji. Cywilizacja doliny Indusu od dawna stanowi tajemnicę. To bardzo ekscytujące, że możemy się dowiedzieć czegoś o jej przeszłości i późniejszych dziejach, mówi genetyk Priya Moorjani z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley, która nie była zaangażowana w najnowsze badania.
      Dotychczas odnaleziono szczątki setek przedstawicieli cywilizacji harappiańskiej, jednak wilgotny klimat szybko niszczy DNA, dlatego też dotychczas nie zbadano ich genomu. W ostatnich latach dokonano ważnego postępu. Okazało się, że w kości skalistej znajduje się wyjątkowo dużo DNA, które można pozyskać nawet ze szkieletów, które uległy poważnemu rozkładowi.
      Zespół prowadzony przez genetyka Davida Reicha z Uniwersytetu Harvarda oraz archeologa Vasanta Shinde z Deccan College w Indiach, postanowił wykorzystać tę wiedzę i spróbować pozyskać DNA ze szkieletów z doliny Indusu. Przebadali ponad 60 fragmentów szkieletów i w końcu udało się pozyskać materiał z jednego z nich. Uzyskanie niemal kompletnego genomu wymagało przeprowadzenia ponad 100 analiz. To bez wątpienia najszerzej zakrojone działania, jakie kiedykolwiek podjęliśmy w celu uzyskania DNA z pojedynczej próbki, mówi Reich.
      DNA pochodziło najprawdopodobniej od kobiety, pochowanej wśród ceramicznych naczyń na stanowisku archeologicznym Rakhigarhi, w odległości około 150 kilometrów na północny-zachód od Delhi. Dane archeologiczne wskazują, że kobieta żyła w okresie pomiędzy 2800–2300 lat przed Chrystusem. Jej genom jest blisko powiązany z genomem 11 innych osób, których szczątki znaleziono w Iranie i Turkmenistanie, gdzie warunki naturalne zapewniają lepsze przechowywanie DNA. Te 11 osób to część grupy 523 osób, których DNA wykorzystano podczas innych badań populacyjnych na temat historii Azji Południowej.
      Jako, że wiemy, iż cywilizacja doliny Indusu prowadziła handel z obszarami, na których znaleziono wspomnianych 11 osób oraz że ich genom miał niewiele wspólnego z innymi osobami pochowanymi na obszarach, na których te 11 osób znaleziono, Reich i jego koledzy wysunęli hipotezę, że najprawdopodobniej osoby te to emigranci z doliny Indusu.
      Uczeni dokonali też porównań posiadanych teraz 12 genomów przedstawicieli cywilizacji harappiańskiej, czyli kobiety z doliny Indusu i 11 migrantów, z DNA przedstawicieli innych starożytnych cywilizacji Eurazji oraz ze współczesnymi populacjami. Okazało się, że mimo iż cywilizacja doliny Indusu upadła około 4000 lat temu, to jej pula genetyczna jest obecna u większości współczesnych mieszkańców Indii.
      Reich zauważa też, że współcześni mieszkańcy północy Indii posiadają w swoim DNA zapis mieszania się tamtejszej ludności w mieszkańcami stepu euroajzatyckiego. Jako, że mieszkańcy stepu wcześniej mieszali się też z mieszkańcami Europy, mamy tutaj do czynienia z widocznym związkiem genetycznym pomiędzy Europą a Azją Południową. Kolejne epizody przenikania się ludności stworzyły przez tysiące lat dzisiejszą mieszankę genetyczną na terenie Indii.
      Badania Reicha przyniosły też pewne zaskakujące spostrzeżenie dotyczące starożytnych mieszkańców Iranu. Otóż już wcześniej znaleziono ślady ich DNA wśród współczesnej populacji Azji Południowej. Wydawało się więc, że potwierdza to pogląd mówiący, iż migranci z Żyznego Półksiężyca, gdzie narodziło się rolnictwo, w pewnym momencie dotarli na subkontynent indyjski i wprowadzili tam rolnictwo. Jednak nowe badania wskazują, że irańskie DNA zarówno u przedstawicieli cywilizacji doliny Indusu jak i u współczesnych mieszkańców Indii pojawiło się tam na około 2000 lat przed pojawieniem się rolnictwa. Innymi słowy DNA z terenu współczesnego Iranu zawędrowało do Indii w ramach krzyżowania się społeczności łowców-zbieraczy i społeczności rolnicze nie były w to zaangażowane. Niewykluczone zatem, że mieszkańcy Azji Południowej przyjęli rolnictwo od swoich sąsiadów, z którymi się nie mieszali.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy stwierdzili, że w jelitach płodów występują społeczności grzybów. Autorzy artykułu, który ukazał się właśnie w The FASEB Journal, badali smółkę dzieci urodzonych w terminie i przed czasem.
      By wykryć i sklasyfikować grzybowe i bakteryjne DNA, zespół poddał smółkę sekwencjonowaniu MiSeq. Oprócz tego odtwarzano strukturę społeczności organizmów należących do różnych królestw i odnoszono to do wieku ciążowego w momencie narodzin. Specjaliści poszukiwali też żywych bakterii i grzybów; w tym celu uciekali się do hodowli.
      Badanie ujawniło, że ludzki płód jest wystawiony na oddziaływanie grzybowego DNA w ramach naturalnego, stopniowego procesu. Choć nie wiadomo, w jaki sposób drobnoustrojowe DNA akumuluje się w jelicie płodu, składniki te wydają się obecne od wczesnych etapów ciąży i najprawdopodobniej odgrywają ważną rolę w ludzkim rozwoju i zdrowiu.
      Zrozumienie, jak zachodzi naturalna początkowa kolonizacja grzybami, pozwoli nam zacząć badania zaburzeń tego procesu. [To bardzo istotne, gdyż] nieprawidłową grzybową kolonizację jelita powiązano z całym szeregiem chorób, m.in. z nieswoistymi zapaleniami jelit czy astmą - podsumowuje prof. Kent Willis z Wydziału Neonatologii Centrum Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Tennessee.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...