Zaloguj się, aby obserwować tę zawartość
Obserwujący
0
Narkolepsja od strony autoimmunologicznej
dodany przez
KopalniaWiedzy.pl, w Medycyna
-
Podobna zawartość
-
przez KopalniaWiedzy.pl
Zanim cierpiący na nowotwór pacjent zostanie poddany terapii z użyciem limfocytów T, cały jego układ odpornościowy musi zostać zniszczony za pomocą radio- lub chemioterapii. Toksyczne skutki takiego działania to m.in. nudności, olbrzymie zmęczenie i utrata włosów. Teraz grupa naukowców wykazała, że syntetyczne receptory IL-9 pozwalają na stosowanie terapii limfocytami T bez konieczności użycia chemii czy radioterapii. Zmodyfikowane limfocyty T z syntetycznym receptorem IL-9 skutecznie zwalczały nowotwór u myszy, czytamy na łamach Nature.
Gdy limfocyty T przekazują sygnały za pośrednictwem syntetycznego receptora IL9, zyskują nowe funkcje, które nie tylko pozwalają im poradzić sobie z istniejącym układem odpornościowym pacjenta, ale również bardziej efektywnie zabijają komórki nowotworowe, mówi doktor Anusha Kalbasi z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UCLA), który kierował grupą badawczą. Mam właśnie pacjenta, który zmaga się ze skutkami ubocznymi chemioterapii po to, by zniszczyć jego układ odpornościowy, żeby można było zastosować leczenie limfocytami T. dzięki tej technologii mógłby mieć szansę na terapię bez konieczności wcześniejszego niszczenia układu odpornościowego.
To odkrycie może spowodować, że będziemy w stanie stosować terapię limfocytami T równie łatwo, jak stosuje się transfuzję krwi, dodaje mentor Kalbasiego, doktor Antoni Ribas.
W 2018 roku Ribas i Christopher Garcia z Uniwersytetu Stanforda opublikowali pracę naukową, w której analizowali możliwość użycia syntetycznej wersji interleukiny-2 (IL-2) do stymulowania limfocytów T wyposażonych w syntetyczny receptor IL-2. Dzięki takiemu systemowi można by manipulować limfocytami T nawet po podaniu ich pacjentowi. Manipulacji można by dokonać podając mu syntetyczną IL-2, która nie ma wpływu na inne komórki ciała. Kalbasi i jego koledzy, zaintrygowani tymi spostrzeżeniami, postanowili przetestować podobny system, wykorzystując przy tym syntetyczne receptory, które przekazywałyby sygnały z innych cytokin, jak IL-4, IL-7, IL-9 oraz IL-21.
Bardzo szybko stało się jasne, że warto skupić się na cytokinie IL-9, mówi Kalbasi. W przeciwieństwie do pozostałych wymienionych cytokin, sygnały z IL-9 nie są typowo aktywne w limfocytach T. Tymczasem syntetyczny sygnał IL-9 nadał limfocytom T unikatowe cechy komórek macierzystych oraz komórek-zabójców, dzięki czemu lepiej radziły sobie z guzami. W jednym z naszych zwierzęcych modeli nowotworów za pomocą limfocytów T z syntetycznym receptorem IL-9 wyleczyliśmy ponad połowę myszy, chwali się Kalbasi.
Naukowcy wykazali, że terapia taka działa w przypadku co najmniej dwóch trudnych w leczeniu nowotworów – czerniaka i raka trzustki. Terapia była skuteczna niezależnie od tego, czy cytokiny podawaliśmy ogólnie do organizmu, czy bezpośrednio do guza. We wszystkich przypadkach limfocyty T z syntetycznym receptorem IL-9 działały lepiej i pozwalały na pozbycie się guzów, których w inny sposób nie moglibyśmy usunąć, dodaje Kalbasi.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Specjaliści od dawna poszukują bezpośredniego związku pomiędzy aktywnością neuronów w mózgu, a aktywnością bakterii w układzie pokarmowym. Francuscy uczeni z Instytutu Pasteura poinformowali właśnie na łamach Science, że w modelu zwierzęcym neurony w podwzgórzu bezpośrednio wykrywają zmiany aktywności bakterii w jelitach i odpowiednio dostosowują do tego apetyt i temperaturę ciała myszy. To dowodzi, że istnieje bezpośrednia komunikacja pomiędzy mikrobiomem jelit a mózgiem. Być może uda się to wykorzystać do opracowania metod walki z cukrzycą czy otyłością.
Związki uwalniane przez mikrobiom trafiają do krwi i mogą wpływać na różne procesy fizjologiczne gospodarza, takie jak działanie układu odpornościowego, metabolizm czy funkcje mózgu. Metabolity mikroorganizmów, w tym krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i pochodne tryptofanu, regulują bardzo wiele procesów. Składowe strukturalne mikroorganizmów są jednak wykrywane przez receptory wykrywające wzorce (PRR), które sygnalizują obecność wirusów, bakterii i grzybów na błonach śluzowych, w tkankach i komórkach. Wiemy, że składniki bakteryjne wpływają na działanie mózgu, a PRR są powiązane z zaburzeniami jego pracy. Jednak nie wiemy, czy neurony w mózgu mogą bezpośrednio wykrywać komponenty bakteryjne i czy bakterie mogą regulować procesy fizjologiczne poprzez regulowanie neuronów w mózgu, stwierdzają autorzy badań.
Naukowcy skupili się na receptorze NOD2 obecnym w komórkach odpornościowych. Należy on do grupy rozpoznających wzorce receptorów wewnątrzkomórkowych. Receptor ten wykrywa muropeptydy wchodzące w skład ścian komórkowych bakterii. Wiadomo, że u myszy, w neuronach których nie dochodzi do ekspresji Nod2, pojawiają się zmiany odnośnie spożywania pokarmu, zakładania gniazda i temperatury ciała. Naukowcy wykorzystali więc techniki obrazowania, by zidentyfikować te obszary mózgu, które reagują na doustne podawanie muropeptydów. Sprawdzali też, jak zmieniała się aktywność neuronów po podaniu myszom muropeptydów. Stworzyli też genetycznie zmodyfikowane myszy, w których podwzgórzach nie dochodziło do ekspresji Nod2. To właśnie podwzgórze reguluje temperaturę ciała i przyjmowanie pokarmów.
Na podstawie tak prowadzonych eksperymentów stwierdzili, że do ekspresji receptora NOD2 dochodzi w różnych regionach mózgu myszy, w szczególności zaś w podwzgórzu. A w kontakcie z muropeptydami ekspresja ta jest tłumiona.
Muropeptydy obecne w jelitach, krwi i mózgu to dowody na proliferację bakterii. To niezwykłe odkrycie pokazuje, że fragmenty bakterii bezpośrednio wpływają na tak ważny ośrodek w mózgu, jakim jest podwzgórze, o którym wiemy, że reguluje kluczowe funkcje organizmu, jak temperatura, reprodukcja, głód i pragnienie, stwierdzają naukowcy.
Uczeni mają nadzieję, że dzięki zdobytej wiedzy i przyszłym interdyscyplinarnym badaniom – w które powinni zostać zaangażowani neurolodzy, immunolodzy i mikrobiolodzy – powstaną w przyszłości nowe leki skuteczniej zwalczające takie zaburzenia metaboliczne jak otyłość i cukrzyca.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Hiszpańscy naukowcy opisali mechanizm ochronny, który odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu odpowiedzi immunologicznej pacjentów cierpiących na choroby autoimmunologiczne, jak stwardnienie rozsiane. Mechanizm, którego działanie rozpoczyna się od witaminy D. Wyniki badań przeprowadzonych przez specjalistów z Josep Carreras Leukaemia Research Institute oraz Germans Trias i Pujol Hospital zostały opisane na łamach Cell Reports.
Komórki dendrytyczne to rodzaj komórek odpornościowych występujących w krwi i wielu innych tkankach, takich jak skóra, wyściółka nos, płuc czy jelit. Odgrywają niezwykle ważną rolę w inicjowaniu odpowiedzi immunologicznej swoistej, służą jako nośniki informacji pomiędzy swoistym a nieswoistym układem odpornościowym, przetwarzają materiał antygenowy i prezentują go na powierzchni komórki. Gdy zostają aktywowane, przemieszczają się do węzłów chłonnych, prezentują antygen limfocytom i w ten sposób uruchamiają swoistą odpowiedź immunologiczną.
Jednak u osób ze stwardnieniem rozsianym układ odpornościowy nie pracuje prawidłowo. Jego komórki atakują otoczkę mielinową chroniącą włókna nerwowe w mózgu i rdzeniu kręgowym. Niszczą ją, a pozbawione otoczki nerwy ulegają degradacji. Zauważono jednak, że gdy komórki dendrytyczne zostaną potraktowane witaminą D, rozwija się tolerancja immunologiczna. To sugeruje, że leczenie takimi komórkami dendrytycznymi mogłoby spowalniać postępy stwardnienia rozsianego. Hipoteza ta jest właśnie badana na pacjentach Germans Trias i Pujol Hospital.
Jednak pomimo dowodów, wspierających powyższą hipotezę, mechanizm działania witaminy D i komórek dendrytycznych był dotychczas nieznany. Odkryli go dopiero naukowcy z Hiszpanii. Uczeni wykazali, że gdy receptory witaminy D łączą się z proteiną STAT3, dochodzi do aktywowania TET2, powodującego demetylację DNA, co w przypadku komórek dendrytycznych pomaga aktywować geny odpowiedzialne za zwiększenie tolerancji układu odpornościowego. Dzięki odkryciu tego mechanizmu być może uda się w przyszłości wykorzystać związki pomiędzy receptorami witaminy D, białkiem STAT3 a genem TET2 do manipulowania właściwościami immunogennymi komórek dendrytycznych.
Autorzy odkrycia stwierdzili, że ich odkrycie może mieć znaczenie nie tylko w kontekście patologicznych sytuacji, gdy zwiększona tolerancja układu odpornościowego jest niepożądana – jak na przykład w mikrośrodowisku guza nowotworowego czy procesów metastatycznych – ale również tam, gdzie można by celowo zwiększać tolerancję, w tym leczeniu powodowanych przez układ odpornościowy stanów zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy stwardnienie rozsiane".
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Gdy naukowcy z Cardiff University analizowali próbki krwi, szukając w nich komórek odpornościowych, które mogłyby zwalczać bakterie, nie spodziewali się, że znajdą nieznany dotychczas typ limfocytów T zdolnych do zabijania wielu rodzajów komórek nowotworowych. Testy laboratoryjne wykazały, że limfocyty te zabijają komórki nowotworów płuc, który, krwi, jelita grubego, piersi, kości, prostaty, jajników, nerek i macicy.
Te nowo odkryte limfocyty T posiadają nieznany dotychczas receptor limfocytu T (TCR), dzięki któremu rozpoznają i zabijają większość komórek nowotworowych, nie czyniąc przy tym krzywdy zdrowym komórkom. Ten TCR rozpoznaje molekułę, która jest obecna na powierzchni wielu komórek nowotworowych oraz komórek zdrowych. Jednak, i w tym tkwi największa siła nowej populacji limfocytów T, w jakiś sposób potrafi rozróżnić komórki zdrowe od chorych i zabija tylko te drugie.
Na tym jednak nie kończą się zalety nowo odkrytego typu limfocytów T.
Jak to wszystko działa?
Zwykle limfocyty T wykorzystują TCR do sprawdzania powierzchni innych komórek w poszukiwaniu nieprawidłowości. Stosowany przez nie system rozpoznaje na powierzchni komórki ludzki antygen leukocytarny (HLA) i na tej podstawie wybiera, które komórki należy zabić. Jednak HLA znacznie się różnią pomiędzy poszczególnymi ludźmi, przez co dotychczas niemożliwe było stworzenie uniwersalnej immunoterapii przeciwnowotworowej. Najszerzej stosowana terapia tego typu, CAR-T, musi być zindywidualizowana, a to oznacza że jest bardzo kosztowna i trudna w stosowaniu. Ponadto działa tylko na kilka rodzajów nowotworów i jest bezsilna wobec guzów litych, stanowiących większość nowotworów.
Tymczasem, jak na łamach Nature Immunology donoszą uczeni z Cardiff, odkryty przez nich TCR rozpoznaje wiele typów nowotworów biorąc na celownik molekułę MR1. W przeciwieństwie do HLA molekuła MR1 nie różni się pomiędzy poszczególnymi ludźmi, jest więc obiecującym celem dla efektywnej uniwersalnej immunoterapii.
Co udało się wykazać?
Jak już wspominaliśmy, nowa populacja limfocytów T z nowym TCR zabija podczas testów laboratoryjnych wiele różnych rodzajów nowotworów. Prowadzono też badania na myszach, które wyposażono w ludzki układ odpornościowy. Dały one zachęcające wyniki, porównywalne z wynikami uzyskiwanymi za pomocą CAR-T.
Naukowcy na tym nie poprzestali. Wykazali, że gdy pacjentom cierpiącym na czerniaka wstrzyknięto limfocyty T zmodyfikowane tak, by dochodziło u nich do ekspresji nowego typu TCR, to limfocyty niszczyły nie tylko komórki nowotworowe pacjenta, ale również – w laboratorium – komórki nowotworowe innych pacjentów, niezależnie od typu HLA.
Główny autor badań, profesor Andrew Sewell mówi, że jest czymś niezwykłym znalezienie TCR o tak szerokim spektrum działania. Mamy nadzieję, że te nowe TCR pozwolą na opracowanie nowej metody leczenia wielu rodzajów nowotworów u wszystkich ludzi. Obecne terapie wykorzystujące TCR działają jedynie u mniejszości pacjentów cierpiących na niektóre rodzaje nowotworów, stwierdził uczony.
Co dalej?
Trwają badania, których celem jest określenia dokładnego mechanizmu, za pomocą którego nowe TCR odróżniają komórki zdrowe od nowotworowych. Jak mówi profesor Sewell, kluczowym aspektem będą testy bezpieczeństwa, podczas których naukowcy muszą się upewnić, że limfocyty T wyposażone w nowy TCR zabijają tylko komórki nowotworowe. Jeśli to się uda, już za kilka lat mogłyby odbyć się pierwsze testy kliniczne nowej metody leczenia.
To daje nadzieję na opracowanie jednej metody leczenia różnych nowotworów. Dotychczas nikt nie sądził, że może istnieć pojedynczy typ limfocytu T, który będzie niszczył wiele różnych typów nowotworów u różnych ludzi, dodaje profesor Sewell.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Pojawiły się kolejne dowody, że narkolepsja (rzadkie zaburzenie snu) jest chorobą autoimmunologiczną.
We krwi pacjentów z narkolepsją odkryliśmy autoreaktywne cytotoksyczne limfocyty T CD8. To komórki rozpoznające neurony produkujące hipokretynę - peptyd odpowiedzialny za podtrzymanie stanu czuwania. Nie jest to co prawda [jednoznaczny] dowód, że autoreaktywne limfocyty T CD8 zabiły neurony, ale niewątpliwie zrobiliśmy duży krok naprzód - opowiada prof. Birgitte Rahbek Kornum z Uniwersytetu Kopenhaskiego.
By uśmiercić inne komórki, np. neurony hipokretynowe, limfocyty T CD4 i CD8 muszą przeważnie współpracować. W 2018 r. naukowcy odkryli u chorych z narkolepsją autoreaktywne limfocyty T CD4. To była pierwsza wskazówka, że narkolepsja jest de facto chorobą autoimmunologiczną. Teraz mamy kolejny ważny dowód: limfocyty T CD8 także są autoreaktywne.
Kiedy neurony wytwarzające hipokretynę (in. oreksynę) zostaną zniszczone, sen REM pojawia się w nieodpowiednich momentach, a więc podczas okresu czuwania, zamiast, jak ma to miejsce u zdrowych, po kilkudziesięciominutowym śnie NREM.
W ramach badania Duńczycy analizowali próbki krwi 20 pacjentów z narkolepsją, a także 25 zdrowych osób (tworzyły one grupę kontrolną). Prawie u wszystkich chorych wykryto autoreaktywne limfocyty T CD8. Co ciekawe, autoreaktywność nie była typowa wyłącznie dla osób z narkolepsją. Autoreaktywne komórki znaleźliśmy także u ludzi zdrowych, ale u nich nie uległy prawdopodobnie aktywacji. To zjawisko coraz częściej stwierdzane w autoimmunizacji; w stanie uśpienia mamy ją wszyscy, ale nie u każdego patologiczne procesy ulegają aktywacji. Kolejnym ważnym elementem układanki będzie ustalenie, co prowadzi do aktywacji [pełni funkcję wyzwalacza].
Rahbek Kornum chce się skupić na próbach leczenia narkolepsji za pomocą immunosupresantów. Ponieważ hipoteza, że narkolepsja to choroba autoimmunologiczna, ma trochę lat, są one podejmowane już dawna. Wiedząc, że jest ona napędzana przez limfocyty T, obecnie możemy [jednak] zaplanować lepiej celowaną i skuteczniejszą terapię.
Duńczycy wyjaśniają, że istnieją 2 typy narkolepsji. U chorych z częstszym typem 1. występuje niedobór hipokretyny. Pacjenci cierpią na katapleksję, czyli nagłą, krótkotrwałą utratę napięcia mięśniowego. W typie 2. nie ma niedoboru hipokretyny oraz katapleksji. Objawy są jednak takie same, jak w typie 1. W badaniach opisanych na łamach Nature Communications skoncentrowano się na typie 1.
« powrót do artykułu
-
-
Ostatnio przeglądający 0 użytkowników
Brak zarejestrowanych użytkowników przeglądających tę stronę.