Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Odkryto mechanizm rozwoju zespołu Downa

Recommended Posts

Brytyjscy naukowcy zidentyfikowali zaburzenie w embrionalnych komórkach macierzystych, które jest najprawdopodobniej pierwszym dostrzegalnym objawem zespołu Downa. Odkrycie daje ogromną nadzieję na przejęcie kontroli nad fizjologią komórek i utrzymanie prawidłowego rozwoju zarodka.

Zespół Downa rozwija się w wyniku obecności trzech (zamiast dwóch) kopii informacji genetycznej zawartej w chromosomie 21. Częstotliwość zachorowań wzrasta wraz z wiekiem rodziców (ze szczególnym uwzględnieniem wieku matki) i osiąga w krajach uprzemysłowionych wartość około jednego przypadku na tysiąc żywo urodzonych dzieci. W związku z powszechnością choroby nie ustają badania nad zidentyfikowaniem dokładnego podłoża schorzenia i prób zapobiegania jego objawom. Zaobserwowane przez Brytyjczyków zmiany w embrionalnych komórkach macierzystych (ang. embryonic stem cells - ESC), mające charakter zaburzonej ekspresji (aktywności) genów, są najprawdopodobniej najwcześniejszym objawem choroby.

Badania, w których wzięli udział także naukowcy ze Stanów Zjednoczonych, Australii, Hiszpani i Szwajcarii, polegały na obserwacji komórek, do których celowo wstawiono dodatkową kopię chromosomu 21. Badacze zaobserwowali, że kaskada niekorzystnych zmian zaczyna się od rozregulowania aktywności genu kodującego białko DYRK1A. Należy ono do grupy kinaz, czyli protein zdolnych do drobnych modyfikacji chemicznych (przyłączania lub odłączania grupy fosforanowej -PO43-) innych białek. Przeprowadzony przez nie proces, zwany fosforylacją (lub defosforylacją, gdy grupa fosforanowa jest odłączana), pozwala na regulację aktywności wielu procesów zachodzących wewnątrz komórek.

Zaburzenia funkcji DYRK1A prowadzą do rozregulowania aktywności tzw. czynników transkrypcyjnych, czyli białek odpowiedzialnych za regulację aktywności niektórych genów. Najważniejszym z nich jest w przypadku zespołu Downa gen REST, którego wadliwe funkcjonowanie odpowiada za serię zmian prowadzących nieuchronnie do rozwoju objawów schorzenia, spośród których najistotniejszym i najbardziej uciążliwym jest upośledzenie umysłowe. Co ciekawe, podobny mechanizm jest najprawdopodobniej odpowiedzialny także za rozwój innego schorzenia, choroby Alzheimera.

Biorący udział w badaniach prof. Dean Nizetic tłumaczy, że dokonane odkrycie może pozwolić na opracowanie poszukiwanej od dawna terapii zespołu Downa. Jak twierdzi, zidentyfikowane zaburzenie jest ważne nie tylko dla rozwoju komórek nerwowych, lecz także dla ich utrzymania w ciągu życia, ich sposobu starzenia i radzenia sobie ze stresem. Badacz dodaje, że zaburzona ekspresja genów może być atrakcyjnym celem dla terapii, które mogłyby pomóc w przywróceniu tej delikatnej równowagi.

Share this post


Link to post
Share on other sites

Cały dodatkowy chromosom powodowałby tylko jedno zaburzenie? Fajnie by było... Najwcześniejszy objaw wcale nie znaczy jedyny.

Share this post


Link to post
Share on other sites

Chromosom 21 jest na szczęście malutki, więc liczba genów nie jest aż tak ogromna. Poza tym nie zawsze dodatkowa kopia genu oznacza wadę.

Share this post


Link to post
Share on other sites

Czyli odkryli co się dzieje już gdy znajdują się trzy chromosomy 21 w komórce. A dodatkowy chromosom to dodatkowa ekspresja genów, która prowadzi do wiadomo-czego. Fajniej by było, gdybyśmy poznali przyczyny obecności trzech zamiast dwóch chromosomów, dzięki czemu moglibyśmy zapobiegać takim sytuacjom (a nie majstrować przy ekspresji genów dzieci już posiadających trzy chromosomy).

 

Ale takie jest oblicze współczesnej medycyny - często leczy się skutkowo, a nie przyczynowo...

Share this post


Link to post
Share on other sites

Przyczyna trisomii jest dość jasna: wiek matki powoduje wzrost częstotliwości wadliwych podziałów. Do tego dochodzi przyśpieszanie starzenia na własne życzenie, które powoduje ogólną degenerację procesów na poziomie komórkowym i zwiększa prawdopodobieństwo mutacji.

 

Problem jest w tym, że do wielu rodziców totalnie nie dociera, że w pewnym wieku jest już po prostu za późno na dziecko i ryzyko jest zbyt duże. Z kolei wizyta u lekarza genetyka jest (szczególnie u nas) traktowana jak jakieś kuriozum. Profilaktyka byłaby banalna w teorii, a trudna w praktyce: wystarczyłoby prowadzić zdrowszy tryb życia i nie decydować się na dziecko powyżej określonego wieku. Pozwoliłoby to na znaczne zmniejszenie liczby przypadków schorzenia.

 

I tu rodzi się pytanie: w jaki sposób medycyna ma leczyć przyczynowo w takiej sytuacji, skoro ze wszech stron trąbi się o zdrowym trybie życia, a aktywność fizyczna ludzi ogranicza się do gimnastyki kciuka na powierzchni pilota od telewizora?

Share this post


Link to post
Share on other sites

Tylko mi chodzi o bezpośrednią przyczynę, tj. co zawodzi podczas podziału, że jeden chromosom wędruje nie tam gdzie trzeba.

 

1/1000 to i tak dość sporo, a trzeba pamiętać, że możliwa jest trisomia nie tylko chromosomu 21, więc tego typu aberracje występują - jak mi się wydaje - znacznie częściej.

Share this post


Link to post
Share on other sites

Inne trisomie i w ogóle aberracje się zdarzają, jasne. Tyle tylko, że przeżywają (i to przeważnie krótko) jedynie noworodki z trisomiami 13., 18. i 21. pary. A zespół Downa jest zdecydowanie najczęstszą z nich.

 

Pozostaje tylko pytanie, czy nie lepiej zadziałać w dokładnie drugą stronę, niż Ty proponujesz. Ty mówisz, że fajnie by było zmusić organizm do przeprowadzania prawidłowych podziałów. Problem w tym, że "trzeci bliźniak" może pochodzić albo od ojca (z mniejszym prawdopodobieństwem), albo od matki, więc oboje rodziców trzeba by wtedy leczyć. Czy nie byłoby prościej wymusić na organizmie matki ściślejszej kontroli nad jakością materiału genetycznego zarodka i odrzucania tych wadliwych? Chyba prościej. Czy byłoby to etyczne? Tu każdy musi odpowiedzieć sam, a ja na to pytanie nie będę teraz odpowiadał, bo chcę zachować możliwie duży obiektywizm wypowiedzi.

 

I jeszcze jedno: aberracje i wszelkie inne wady genetyczne są bardzo częste. Szacuje się, że organizm matki odrzuca średnio co drugą zygotę/wczesny zarodek, a 15% ciąż, których matka jest świadoma, kończy się spontanicznym poronieniem (źródło: http://findarticles.com/p/articles/mi_m3225/is_n1_v43/ai_10365381 ). Pozostaje pytanie, czy przy tak wysokiej czestotliwości odrzucania zarodków możemy jeszcze mówić o "wadzie", czy też jest to może naturalny proces i nie warto w niego ingerować?

 

------------

Tym razem będzie opinia: moim zdaniem jeżeli już mielibyśmy coś zmieniać, to znacznie skuteczniej byłoby rozszerzyć poradnictwo genetyczne i zamiast zapobiegać wadliwym podziałom (jakoś strach mnie bierze na myśl o ingerowaniu w podziały komórkowe w organizmie żywego człowieka), lepiej byłoby zbierać komórki jajowe za młodu i przechowywać w ciekłym azocie. Unikałoby się problematycznego tematu aborcji i zastępowało potrzebę usuwania płodu badaniami prenatalnymi (EDIT: ...a nawet preimplantacyjnymi). Na temat aborcji (i tej fizjologicznej, i tej lekarskiej), jak już wspominałem wcześniej, teraz wypowiadać się nie będę ;)

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Badacze ze Szpitala Dziecięcego w Bostonie znaleźli nowy sposób na leczenie cukrzycy typu 2. Odkryli bowiem, w jaki sposób otyłość upośledza przebieg procesów wewnątrzkomórkowych. Sztuczne aktywowanie pewnego szlaku komórkowego pozwoliło na powrót unormować poziom glukozy u myszy z cukrzycą typy 2. i znaczną otyłością (Nature Medicine).
      Lekarze i naukowcy od dawna wiedzą, że nadmierna waga ciała przyczynia się do cukrzycy typu 2. W ramach wcześniejszych badań dr Umut Ozcan wykazał, że w komórkach mózgu, wątroby i adipocytach otyłych myszy wzrasta stres (oksydacyjny) siateczki śródplazmatycznej - ang. ER-stress. Siateczka śródplazmatyczna to sieć błon cytoplazmatycznych w komórce, gdzie zachodzi synteza białek. Gdy u danej osoby rozwija się otyłość, ER ulega przeciążeniu i przestaje dobrze funkcjonować. Aktywuje się kaskada zdarzeń, w wyniku której osłabiana jest reakcja organizmu na insulinę.
      Do tej pory naukowcy nie mieli jednak pojęcia, jak otyłość doprowadza do stresu siateczki endoplazmatycznej. Ozcan i inni wykazali, że zaburzeniu ulega działanie czynnika transkrypcyjnego XBP-1/białka wiążącego kasetę (X-box binding protein 1). Zamiast wędrować do jądra komórkowego i tam aktywować białka opiekuńcze (ang. chaperone, pol. szaperony albo czaperony), czyli białka odpowiedzialne za prawidłowe fałdowanie innych protein, XBP-1 pozostaje nieruchome.
      Drążąc dalej problem, Amerykanie ustalili dlaczego. Okazało się, że XBP-1 nie umiało się związać z fragmentem 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) oznaczonym jako p85. Grupa Ozcana zidentyfikowała nowy kompleks białek p85. Wykazała, że w zwykłych okolicznościach po stymulacji insuliną p85 oddziela się i wiąże z XBP-1, pomagając mu w dotarciu do jądra.
      Odkryliśmy, że w warunkach otyłości XBP-1 nie jest w stanie dotrzeć do jądra, stąd poważny defekt w regulacji chaperonów. Gdy jednak w wątrobie otyłych myszy z cukrzycą zwiększyliśmy stężenie wolnego p85, zauważyliśmy znaczący wzrost aktywności XBP-1 i związanej z tym odpowiedzi chaperonowej. W konsekwencji poprawiła się tolerancja glukozy i spadł poziom cukru we krwi.
      U otyłych ludzi ulega zaburzeniu sygnalizacja insulinowa, która w normalnych okolicznościach zwiększa stężenie wolnego p85. Przez to dochodzi do nasilenia stresu ER i wzrostu insulinooporności. Ozcan uważa, że można temu zaradzić, sztucznie podwyższając poziom p85.
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z University of California zidentyfikowali mechanizm, który może wyjaśniać podłoże związku pomiędzy stopniem zadowolenia z życia oraz ryzykiem wielu ważnych chorób. Odkrycie było możliwe dzięki nowej metodzie, która łączy osiągnięcia bioinformatyki, epidemiologii i biologii molekularnej.
      Zespół dr. Stevena Cole'a zastosował komputerowe algorytmy w celu zidentyfikowania w genie kodującym interleukinę 6 (IL-6) sekwencji DNA wiązanych przez czynniki transkrypcyjne - białka regulujące aktywność genów. Interesująca naukowców IL-6 jest białkiem o działaniu podobnym do hormonów, lecz oddziałującym precyzyjnie na niektóre typy komórek odpornościowych. Jej głównym zadaniem jest współudział w wywoływaniu stanu zapalnego.
      W normalnych warunkach stan zapalny jest procesem wysoce pożądanym, ponieważ ułatwia on reakcję układu immunologicznego na zagrożenie. W niektórych przypadkach, takich jak występowanie przewlekłego stresu, może on jednak sprzyjać patologiom takim jak nowotwory, różnego rodzaju choroby neurodegeneracyjne czy schorzenia układu sercowo-naczyniowego.
      Jak wynika z analiz przeprowadzonych przez zespół dr. Cole'a, u niektórych osób występuje rzadki wariant genu kodującego IL-6, którego wrażliwość na działanie czynników transkrypcyjnych jest znacznie obniżona. Dzięki analizie danych epidemiologicznych oraz dostępnych informacji na temat wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych wykazano, że opisywany wariant osłabia reakcję organizmu na stres i zmniejsza w ten sposób ryzyko śmierci z powodu schorzeń powiązanych z depresją - chorobą ściśle związaną właśnie z przewlekłym stresem. Dla odmiany, osoby cierpiące na depresję posiadające najpospolitszą w populacji ludzkiej odmianę tej sekwencji muszą liczyć się z podwyższonym ryzykiem śmierci aż przez 11 lat od wydarzeń, które bezpośrednio wywołały rozwój tej choroby.
      O odkryciu poinformowało czasopismo Proceedings of the National Academy of Sciences.
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Zespół dr. Huntingtona Pottera z University of South Florida zidentyfikował możliwą przyczynę licznych zaburzeń pojawiających się w neuronach objętych chorobą Alzheimera. Jak wynika z przeprowadzonych badań, amyloid β - białkowe złogi powstające w przebiegu schorzenia - znacząco upośledza transport wewnątrzkomórkowy.
      Mało kto wie, że jednym z objawów towarzyszących chorobie Alzheimera jest występowanie licznych aneuploidii, czyli zaburzeń liczby chromosomów. Są one szczególnie widoczne u osób cierpiących na rodzinną formę choroby, charakteryzującą się dziedzicznym występowaniem mutacji w genie kodującym białko prekursorowe amyloidu (ang. amyloid precursor protein - APP). Choć o ich istnieniu wiadomo od kilkudziesięciu lat, mechanizm odpowiedzialny za ich powstawanie wyjaśniono dopiero teraz.
      Odkrycia dokonano dzięki testom na myszach obarczonych mutacją w genie kodującym APP. Jak wykazały przeprowadzone eksperymenty, u zwierząt takich niezwykle często dochodzi podczas podziałów komórkowych do zaburzenia transportu chromosomów. W normalnych warunkach powinny one trafić do komórek potomnych w równej liczbie, lecz mutacja w genie kodującym APP wyraźnie zaburza ten proces.
      Z badań prowadzonych przez dr. Pottera wynika, że amyloid β powstający u myszy obarczonych mutacją upośledza działanie mikrotubul - białkowych włókien pełniących funkcję "linii przesyłowych" w procesach transportu wewnątrzkomórkowego. Kiedy złogi amyloidu łączyły się z mikrotubulami biorącymi udział w transporcie chromosomów do komórek potomnych, mogą one spowodować zatrzymanie zbyt wielu chromosomów w jednej z komórek i ich niedobór w drugiej. 
      Zespół dr. Pottera opublikował w ostatnich dniach jeszcze jedną pracę na temat wpływu amyloidu β na mikrotubule. Dotyczyła ona zaburzeń transportu receptora dla lipoprotein o niskiej gęstości - kompleksów białkowo-lipidowych biorących udział w rozwoju miażdżycy i innych chorób układu krążenia.
      W swojej publikacji naukowcy z Florydy udowadniają, że APP, zwykle mające znikomy wpływ na fizjologię komórek innych niż neurony, w swojej zmutowanej formie może istotnie zaburzać funkcję mikrotubul transportujących receptor, upośledzając w ten sposób metabolizm cholesterolu i prowadząc do jego gromadzenia się w krwiobiegu.
      Zaczynamy rozumieć, w jaki sposób schorzenia takie jak choroby układu krążenia i cukrzyca mogą objawiać się tymi samymi procesami co choroba Alzheimera, cieszy się dr Potter.
      Badacz z Florydy ma jeszcze jeden powód do satysfakcji. To on jako pierwszy na świecie zaczął spekulować, że alzheimeryzm i zespół Downa (czyli trisomia choromosomu 21, będąca najpospolitszą z aneuploidii u człowieka) mogą być ze sobą ściśle powiązane. Dziś, po niemal 20 latach od zaprezentowania tego poglądu, udało mu się nareszcie znaleźć dowody w tej sprawie.
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Gleba z Wyspy Wielkanocnej zawiera pewien grzybobójczy związek – rapamycynę (sirolimus) - wydłużający życie myszy w średnim wieku nawet o 28-38%. Gdyby to przełożyć na ludzi, to przy założeniu, że poradzimy też sobie z chorobami serca i nowotworami, moglibyśmy się stać prawdziwymi matuzalemami.
      Sirolimus wyizolowano po raz pierwszy w 1975 roku z bakterii Streptomyces hygroscopicus. Ponieważ znaleziono je w próbce gleby z Wyspy Wielkanocnej, nazywanej w językach polinezyjskich Rapa Nui, nowo odkryty związek stał się znany właśnie jako rapamycyna. Ma on właściwości grzybobójcze i immunosupresyjne, dlatego stosuje się go w transplantologii.
      Na ślad nieznanych dotąd możliwości rapamycyny wpadli naukowcy z University of Texas (UT), University of Michigan i Jackson Laboratories. Badaniami nad starzeniem zajmuję się od 35 lat. W tym czasie przeprowadzono wiele interwencji w tym zakresie, ale przeważnie nie były skuteczne. Nigdy nie przypuszczałem, że za mojego życia możemy znaleźć pigułkę zapobiegającą starzeniu. Nie da się jednak ukryć, że sirolimus ma naprawdę duży potencjał – wyznaje Arlan G. Richardson z Uniwersytetu Teksańskiego.
      Do tej pory u ssaków wytypowano dwie skuteczne metody wydłużania życia: ograniczenie liczby spożywanych kalorii i manipulacje genetyczne. Wydaje się, że rapamycyna wyłącza częściowo te same ścieżki molekularne, co głodzenie. Dokonuje tego za pośrednictwem kinazy mTOR (tzw. ssaczego celu rapamycyny), która kontroluje metabolizm komórki oraz reakcję na stres.
      W 2004 r. Z. Dave Sharp z Texas University złożył wniosek, by badać rapamycynę pod kątem jej potencjalnych właściwości antystarzeniowych. Zaaprobowano go i rozpoczęły się testy. Prowadzono je m.in. w San Antonio. Rapamycynę uwzględniono w diecie myszy laboratoryjnych. Wkrótce okazało się jednak, że rapamycyna nie jest wystarczająco stabilna ani w pożywieniu, ani tym bardziej w przewodzie pokarmowym, dlatego nie dało się jej wykryć we krwi. Amerykanie musieli więc popracować nad biodostępnością tego związku. W tym celu uciekli się do mikroenkapsulacji. Pomysł sprawdził się: sirolimus przechodził przez żołądek i uwalniał się dopiero w jelicie cienkim.
      Na początku badacze chcieli, by myszy przeszły na specjalną dietę w wieku 4 miesięcy. Z powodu opóźnień spowodowanych ulepszaniem formuły leku w momencie rozpoczęcia eksperymentu zwierzęta były dużo starsze – miały bowiem 20 miesięcy (jest to odpowiednik 60 lat u człowieka).
      Nie sądziłem, że metoda zadziała, bo gryzonie były za stare w momencie wystartowania procedury. Większość raportów wskazywała, że ograniczenie liczby kalorii nie sprawdza się, gdy wdraża się je u wiekowych zwierząt – podkreśla Richardson. Wierzymy, że to pierwszy przekonujący dowód, że proces starzenia można spowolnić, a długość życia wydłużyć dzięki farmakoterapii rozpoczętej w zaawansowanym wieku – uzupełnia wypowiedź kolegi Randy Strong (również z UT).
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Działanie niektórych genów przypomina do złudzenia działanie komputerowych sieci rozproszonych - twierdzą naukowcy z Uniwersytetu Carnegie Mellon. Jak tłumaczą, pozwala to na błyskawiczne wykrywanie wadliwego działania poszczególnych genów i rekompensowanie ich aktywności przez aktywację innych sekwencji DNA.
      Przeprowadzone studium skupiało się na działaniu genów kodujących tzw. czynniki transkrypcyjne, czyli białka odpowiedzialne za regulację aktywności różnych sekwencji DNA. Geny kodujące czynniki transkrypcyjne stanowią zaledwie 5-10% wszystkich genów w genomie organizmu, lecz to one sterują większością procesów pozwalających komórkom na przetrwanie i adaptację do warunków otoczenia.
      Jak pokazały liczne badania prowadzone w ostatnich latach, część czynników transkrypcyjnych posiada własne kopie, zwane paralogami. Ich funkcja nie była dotychczas dokładnie znana, lecz naukowcy kierowani przez Ziva Bara-Josepha wykazali, że przechowywanie pozornie niepotrzebnych, zduplikowanych wersji genów ma krytyczne znaczenie dla ochrony komórki przed uszkodzeniami.
      Dzięki kompleksowej analizie aktywności licznych genów kodujących czynniki transkrypcyjne u drożdży piekarskich wykazano, że "wyłączenie" dowolnego z nich blokuje zwykle aktywność zaledwie 3% genów znajdujących się pod jego kontrolą. Pozostałą część utraconej aktywności rekompensowały z powodzeniem paralogi. 
      Co ciekawe, większość z nielicznej grupy czynników transkrypcyjnych, które nie posiadały swoich paralogów, także były na swój sposób "zabezpieczone". W ich przypadku formą ochrony była możliwość bardzo ścisłej kontroli nad "obsługiwanymi" przez nie genami Sprawiała ona, że w razie mutacji genu kodującego dany czynnik transkrypcyjny często możliwe było utrzymanie przynajmniej częściowej aktywności kodowanego przez ten gen białka.
      Dokonane odkrycie pomoże badaczom w zrozumieniu przyczyn nieoczekiwanego zachowania komórek podczas wielu eksperymentów. Przez wiele lat naukowcy zastanawiali się, dlaczego blokowanie aktywności czynników transkrypcyjnych często nie dawało niemal żadnych efektów w postaci zmiany aktywności kontrolowanych przez nie genów. Zdobyta wiedza może więc ułatwić badania nad tak ważnymi zagadnieniami, jak wady rozwojowe czy liczne choroby nabywane przez ludzi na drodze mutacji. 
×
×
  • Create New...