Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Ślady niebezpiecznej choroby genetycznej znaleziono już u 2-tygodniowych zarodków

Recommended Posts

Pląsawica Huntingtona, niebezpieczna choroba genetyczna ośrodkowego układu nerwowego, której cechami charakterystycznymi są zaburzenia ruchowe, otępienie i zaburzenia psychiczne, zwykle objawia się pomiędzy 3. a 5. dekadą życia. Naukowcy z Rockefeller University donieśli właśnie o znalezieniu śladów tej choroby u 2-tygodniowego ludzkiego embrionu. Odkrycie sugeruje, że pląsawica Huntingtona może nie być chorobą neurodegeneracyjną, a zaburzeniem rozwojowym.

Obecnie nie istnieje sposób leczenia pląsawicy Huntingtona. Stosuje się jedynie terapie osłabiające objawy choroby. Pacjent trafia do lekarza, gdy padła już ostatnia kostka domina. Ale pierwsza kostka zostaje przewrócona w fazie rozwojowej. Dzięki temu, że poznaliśmy tę drogę rozwoju, możemy być w stanie zablokować postępy choroby, mówi Ali Brivanlou, dyrektor Laboratory of Synthetic Embryology, którego naukowcy opublikowali wyniki swojej pracy na łamach pisma Development.

Pląsawicę wywołuje mutacja w pojedynczym genie IT15 zwanym huntingtinem. W jej wyniku powstają nadzwyczaj długie proteiny. Do ekspresji tego genu dochodzi już w zapłodnionej komórce jajowej, a następnie w każdej komórce organizmu. Jednak rola tego genu nie została do końca poznana, a podstawowe pytanie brzmi: dlaczego zmutowany gen działa negatywnie tylko na neurony w konkretnej części mózgu.

Naukowcy z laboratorium Brivanlou już wcześniej zauważyli, że nieprawidłowości związane z mutacją IT15 pojawiają się kilkadziesiąt lat wcześniej zanim neurony zaczynają obumierać. Stwierdzili, że we wczesnych etapach rozwoju mózgu, gdy powstają nowe typy komórek i struktur mózgu, wprowadzenie mutacji we wspomnianym genie skutkuje nieprawidłowym rozwojem neuronów i struktur mózgu.

Teraz uczeni zbadali wpływ mutacji w huntingtinie na jeszcze wcześniejszym etapie, podczas gastrulacji. Wtedy to dochodzi do zgrupowania komórek pełniących w organizmie podobne funkcje.

Na potrzeby badań stworzono w laboratorium uzyskano ludzki zarodek, który tworzy się z komórek macierzystych i naśladuje on zachowanie prawdziwego zarodka. Następnie za pomocą techniki CRISPR/Cas9 wprowadzono do zarodka mutacje, obecne u ludzi z pląsawicą Huntingtona. Po porównaniu zarodków z mutacjami i bez mutacji naukowcy odkryli pewien wzorzec. Okazało się, że mutacje wpłynęły na rozmiary listków zarodkowych. A im więcej mutacji, tym większe różnice pomiędzy zarodkami z mutacjami i bez nich. Bliższa analiza wykazała, że różnice te biorą się ze zmian szlaków sygnałowych kierujących rozwojem komórek zarodka.

W tej chwili nie wiadomo, w jaki sposób zmiany te wpływają na późniejszy rozwój zarodka. Wiemy natomiast, że ludzie z takimi mutacjami rodzą się i funkcjonują normalnie przez całe dekady. Naukowcy podejrzewają, że rozwijający się zarodek posiada jakieś mechanizmy, które kompensują mu niekorzystny wpływ mutacji. Zrozumienie tych mechanizmów może stać się kluczem do rozwoju przyszłych terapii, które pozwolą na odroczenie pojawienia się objawów choroby, a może nawet całkowicie ją wyleczą, mówi Bivanlou.

Naukowcy już zaczęli wykorzystywać sztuczne zarodki do poszukiwania leków, które mogłyby skorygować nieprawidłowości spowodowane mutacją. Mają nadzieję, że dzięki temu opracują terapię nakierowaną na przyczyny pląsawicy Huntingtona, a nie tylko na jej objawy.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Jednym z wielkich wyzwań współczesnej medycyny jest zrozumienie, dlaczego niektórzy pacjenci nie reagują na leczenie onkologiczne. Guzy nowotworowe takich osób wykazują wielolekooporność, co znacząco ogranicza opcje terapeutyczne. Naukowcy z Hiszpańskiego Narodowego Centrum Badań Onkologicznych (CNIO, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) znaleźli właśnie jedną z przyczyn tej lekooporności i opisali potencjalną strategię walki z guzami niepoddającymi się leczeniu.
      Przeprowadzone przez nich badania pokazują, dlaczego terapie nie skutkują w przypadku niektórych guzów oraz pokazują słabe punkty tych opornych nowotworów. Teraz wiemy, że te słabe punkty można wykorzystać za pomocą już istniejących leków, mówi Oscar Fernandez-Capetillo, który stał na czele zespołu badawczego.
      Hiszpanie znaleźli mutacje, w wyniku których dochodzi do dezaktywacji genu FBXW7, co z kolei powoduje, że guzy nowotworowe stają się niewrażliwe na większość dostępnych terapii. Jednak w tym samym czasie dezaktywacja genu FBXW7 powoduje, że komórki nowotworu stają się wrażliwe na leki wywołujące zintegrowaną odpowiedź na stres (ISR).
      Autorzy badań zauważają, że FBXW7 jeden z 10 genów, które ulegają najczęstszym mutacjom w komórkach nowotworowych, a pojawienie się jego zmutowanej wersji jest powiązane z bardzo małymi szansami na przeżycie nowotworu.
      Hiszpańscy naukowcy wykorzystali technologię CRISPR i mysie komórki macierzyste, by poszukać mutacji odpowiedzialnych za oporność na leki antynowotworowe czy ultrafiolet. Bardzo szybko wpadli na trop FBXW7, co sugerowało, że mutacja tego genu odpowiada za pojawienie się wielolekooporności. Przeanalizowali wówczas bazy danych z informacjami dotyczącymi oporności ponad 1000 linii komórkowych nowotworów na tysiące środków. Potwierdzili w ten sposób, że komórki ze zmutowanym FBXW7 są oporne na większość leków. Z kolei analizy bazy Cancer Therapeutics Response Portal ujawniły, że zmniejszenie ekspresji FBXW7 było powiązane z gorszymi wynikami leczenia.
      Poszukując związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy zmniejszoną ekspresją FBXW7 a wielolekoopornością naukowcy przyjrzeli się mitochondriom. Odkryli, że w komórkach z deficytem FBXW7 występuje nadmiar białek mitochondrialnych, o których wiemy, że są powiązane z występowaniem lekooporności. Stwierdzili też, że mitochondria w takich komórkach są poddane dużemu stresowi. I to właśnie ten stres może pomóc w przełamaniu lekooporności.
      Mitochondria to pozostałości bakterii, które przed miliardami lat połączyły się z prymitywnymi komórkami eukariotycznymi. Powstaje więc pytanie, czy antybiotyki zabijające bakterie, mogłyby zabijać też komórki nowotworowe, w których występuje nadmiar białek mitochondrialnych. Wskazówki na ten temat pojawiały się już w przeszłości. Zauważono bowiem, że pewne antybiotyki pomagały niektórym pacjentom nowotworowym. Były to jednak izolowane przypadki, naukowcy nie byli w stanie określić, dlaczego akurat w tych nielicznych przypadkach antybiotyki były skuteczne. Hiszpanie poszli tym tropem i wykazali, że tygecyklina jest toksyczna dla komórek z deficytem FBXW7.
      Jednak jeszcze ważniejsze było odkrycie, jak na takie komórki działa tygecyklina. Hiszpanie wykazali, że zabija ona komórki poprzez nadmierną aktywację zintegrowanej odpowiedzi na stres (ISR). A później dowiedli, że inne antybiotyki zdolne do aktywowania ISR, również są toksyczne dla komórek ze zmutowanym FBXW7.
      Trzeba w tym miejscu dodać, że wiele z takich leków jest obecnie używanych w terapiach przeciwnowotworowych, sądzono jednak, że działają za pomocą innych mechanizmów. Nasze badania pokazują, że aktywowanie zintegrowanej odpowiedzi na stres może być sposobem na przełamanie oporności na chemioterapię. Jednak pozostało jeszcze wiele do zrobienia. Trzeba odpowiedzieć na pytanie, które leki najlepiej aktywują ISR i działają najsilniej, którzy pacjenci mogą odnieść największe korzyści z ich stosowania. W najbliższej przyszłości będziemy pracowali nad tymi odpowiedziami, dodaje Fernandez-Capetillo.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Ludzie są jednym z niewielu gatunków, których samice żyją długo po utracie zdolności do rozmnażania się. To zaskakująca cecha, gdyż biologia większości zwierząt jest zoptymalizowana pod kątem przekazania genów. O tym, jaką korzyść może odnosić nasz gatunek z długiego życia kobiet pisaliśmy niedawno. Jednak w jaki sposób cecha ta w ogóle pojawiła się u H. sapiens? Naukowcy z Kalifornii twierdzą, że istnienie babek możemy zawdzięczać m.in. ... rzeżączce.
      Uczeni z Wydziału Medycyny Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UCSD) już 7 lat temu odkryli u ludzi unikatowy zestaw mutacji genetycznych, chroniących przed demencją i spadkiem zdolności poznawczych. Teraz na łamach Molecular Biology and Evolution opisują swoje badania nad jednym z tych genów i nad próbą opisania jego historii ewolucyjnej.
      Porównanie genomu ludzkiego i szympansiego pokazało, że posiadamy unikatową wersję genu receptora CD33 obecnego w komórkach układu odpornościowego. Standardowy receptor CD33 wiąże się z kwasem sjalowym. To cukier, którym pokryte są komórki ludzkiego organizmu. Gdy komórka układu odpornościowego wyczuje za pomocą CD33 kwas sjalowy, rozpoznaje komórę organizmu i nie atakuje jej.
      Receptor CD33 jet też obecny w komórkach mikrogleju w mózgu. To makrofagi biorące udział w odpowiedzi immunologicznej i odgrywającą ważną rolę w usuwaniu uszkodzonych komórek mózgu oraz płytek amyloidowych zaangażowanych w pojawianie się choroby Alzheimera. Jednak standardowe receptory CD33, przyłączając się do kwasu sjalowego uszkodzonych komórek i płytek tłumią działanie mikrogleju, zwiększając ryzyko demencji.
      I tutaj właśnie pojawia się nowy wariant genu. W pewnym momencie ewolucji w naszych organizmach pojawiła się zmutowana forma CD33, której brakuje miejsca przyłączania się do kwasu sjalowego. Zmutowany receptor nie reaguje więc na obecność tego cukru w uszkodzonych komórkach i płytkach amyloidowych, dzięki czemu mikroglej może je usuwać. Skądinąd wiemy, że wyższy poziom zmutowanych CD33 jest powiązany z lepszą ochroną przeciwko pojawieniu się choroby Alzheimera.
      Profesor Ajit Varki i jego koledzy z UCSD postanowili sprawdzić, kiedy zmutowany wariant CD33 się pojawił. Odkryli istnienie silnej pozytywnej presji selektywnej, której istnienie wskazuje, że jakiś czynnik napędza ewolucję genu tak, że jest ona szybsza niż spodziewana. Zauważyli też, że zmutowanego CD33 nie mieli ani neandertalczycy ani denisowianie. To było dla nas zaskoczeniem, gdyż większość genów, którymi różnimy się od szympansa, jest obecna także u neandertalczyków. To zaś sugerowało, że mądrość i opieka ze strony zdrowych dziadków mogła być tym, co dało nam przewagę nad innymi homininami, mówi Varki.
      Przeprowadzone badania sugerują, że elementem, który dał nam tę przewagę i który w tak decydujący sposób wpłynął na naszą ewolucję mogły być takie patogeny jak dwoinka rzeżączki (Neisseria gonorrhoeae) oraz paciorkowiec bezmleczności (Streptococcus agalactiae). Bakterie te chowają się w otoczce z kwasu sjalowego. Więc na podobieństwo wilka w owczej skórze są w stanie oszukać układ odpornościowy. Dlatego też Varki, profesor patologii Pascal Gagneux i ich zespół sugerują, że presja ze strony tych patogenów spowodowała, że pojawił się wariant CD33, który potrafił rozpoznać niebezpieczne bakterie. Przypuszczenie to potwierdzili odkrywając, że jedna ze specyficznych dla ludzi mutacji powoduje, że układ odpornościowy jest w stanie rozpoznać przeciwnika.
      Jako, że oba wspomniane patogeny przenoszone są drogą płciową, naukowcy sądzą, że najpierw ludzie nabyli zmutowany wariant CD33 by chronił nas przed zachorowaniem w okresie rozrodczym. Z czasem mutacja ta została przejęta przez mózg w celu ochrony go przed demencją. Możliwe, że CD33 to jeden z wielu genów wybranych w trakcie ewolucji do ochrony przed patogenami. Później zaś nasze organizmy ponownie go wybrały, ze względu na ochronę przed demencją i innymi chorobami związanymi z wiekiem, mówi Gagneux.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Nieuleczalna obecnie choroba autoimmunologiczna – toczeń rumieniowaty – jest powodowana przez mutację w genie TLR7, czytamy na łamach Nature. W wyniku mutacji zwiększa się powinowactwo genu do guanozyny i cGMP (cykliczny guanozyno-3′,5′-monofosforan), co powoduje nieprawidłową aktywację TLR7 i wystąpienie w dzieciństwie tocznia.
      Znalezienie efektywnego sposobu leczenia tocznia rumieniowatego to poważne wyzwanie, a stosowane obecnie supresory immunologiczne mają poważne skutki uboczne i narażają pacjenta na infekcje. W ciągu ostatnich 60 lat FDA zatwierdziła tylko 1 terapię na toczeń, mówi doktor Carola Vinuesa, jedna ze współautorek badań. Po raz pierwszy udało się wykazać, że toczeń powodowany jest przez mutację w TLR7. Wiemy więc, jak choroba się rozpoczyna, dodaje.
      Najnowsze odkrycie daje nadzieję na opracowanie skutecznego leku przeciwko chorobie, która powoduje zapalenie organów i stawów, negatywnie wpływa na zdolność do poruszania się, zdrowie skóry, wywołuje chroniczne zmęczenie. Ocenia się, że na całym świecie na toczeń cierpi ponad 5 milionów osób, a obecnie głównymi metodami leczenia jest tłumienie reakcji układu odpornościowego, co pociąga za sobą skutki uboczne.
      Autorzy odkrycia zauważają, że o ile pacjenci ze zmianami w TLR7 mogą stanowić mniejszość, to u wielu chorych widoczna jest nadmierna reaktywność szlaku sygnałowego TLR7. Odkrycie związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy mutacjami czy nadreaktywnością szlaku sygnałowego a chorobą to pierwszy krok w kierunku opracowania metod leczenia.
      Międzynarodowy zespół naukowy przeprowadził badania sekwencjonując genom hiszpańskiej nastolatki, która zapadło na toczeń w wieku 7 lat. Analiza wykazała istnienie pojedynczej mutacji w genie TLR7, kodującym białko TLR7. Aby potwierdzić odkrycie, naukowcy wprowadzili taką samą mutację do organizmów myszy. Okazało się, że u zwierząt pojawiły się objawy tocznia.
      Szczegółowe analizy na poziomie komórkowym wykazały z kolei, że zmutowane białko TLR7 wpływa na wrażliwość układu odpornościowego, przez co zwiększa się ryzyko, że uzna on tkanki organizmu za obce lub uszkodzone i zacznie je atakować.
      Kobiety chorują na toczeń 10-krotnie częściej niż mężczyźni, a fenomen ten można wytłumaczyć faktem, że TLR7 leży na chromosomie X.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Nowe mutacje, które nie zostały odziedziczone ani po matce, ani po ojcu, mogą prowadzić do niepłodności u mężczyzn. Naukowcy z Newcaslte University odkryli nieznany dotychczas mechanizm genetyczny, który może powodować poważne formy męskiej niepłodności. Jego lepsze zrozumienie może pomóc w opracowaniu sposobów leczenia tej przypadłości.
      Uczeni zauważyli, że mutacje w czasie reprodukcji, do których dochodzi w procesie replikacji DNA rodziców, mogą powodować u ich syna niepłodność. To całkowicie zmienia nasze rozumienie męskiej niepłodności. Większość badań skupia się nad recesywnie dziedziczonymi przyczynami niepłodności, gdy oboje rodzice są nosicielami zmutowanego genu, a do niepłodności dziecka dochodzi, gdy ich syn otrzyma obie zmutowane kopie, zauważa główny autor badań, profesor Joris Veltman, dyrektor Instytutu Nauk Biologicznych. Nasze badania pokazały jednak, że znaczącą rolę w niepłodności odgrywają mutacje, do których dochodzi w czasie replikowania DNA. Obecnie nie rozumiemy większości przyczyn niepłodności u mężczyzn. Mamy nadzieję, że badania te spowodują, że będziemy w stanie pomóc większej liczbie pacjentów.
      Naukowcy analizowali DNA 185 niepłodnych mężczyzn i ich rodziców. Zidentyfikowali 145 rzadkich mutacji, które prawdopodobnie odpowiadają za niepłodność. Aż 29 z nich to mutacje dotykające genów bezpośrednio zaangażowanych w spermatogenezę i inne procesy komórkowe związane z reprodukcją. U wielu z badanych zauważono mutację w genie RBM5. Z badań na myszach wiemy zaś, że gen ten odgrywa ważną rolę w pojawieniu się niepłodności.
      Co bardzo ważne, mutacje te zwykle powodują dominującą formę niepłodności, do pojawienia się której potrzebny jest jeden zmutowany gen. W takim wypadku istnieje aż 50% ryzyko, że mutacja ta trafi do potomka mężczyzny w przypadku wykorzystywania technik wspomaganego rozrodu. Obecnie dzięki technikom tym rodzą się miliony dzieci na całym świecie. A najnowsze odkrycie pokazuje, że mogą one odziedziczyć niepłodność po swoim ojcu.
      Jeśli będziemy w stanie uzyskać diagnozę genetyczną, to zaczniemy lepiej rozumieć problem męskiej niepłodności oraz to, dlaczego niektórzy niepłodni mężczyźni nadal wytwarzają spermę, którą można wykorzystać podczas wspomaganego rozrodu. Dzięki naszym badaniom i badaniom prowadzonym przez innych, lekarze mogą poprawić współpracę z parami zmagającymi się z niepłodnością, dodaje profesor Veltman.
      Teraz autorzy odkrycia chcą w ramach międzynarodowego konsorcjum powtórzyć swoje badania z udziałem tysięcy pacjentów i ich rodziców.
      Szczegóły badań opublikowano na łamach Nature Communications.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Tempo mutacji wirusa SARS-CoV-2 jest znacznie szybsze niż uważano. Nowa mutacja pojawia się niemal co tydzień, informują naukowcy z Uniwersytetów w Bath i Edynburgu. To zaś oznacza, że nowe odmiany patogenu mogą pojawiać się częściej niż przypuszczano.
      Jeszcze do niedawna naukowcy uważali, że nowe mutacje pojawiają się mniej więcej raz na dwa tygodnie. Jednak prace przeprowadzone przez specjalistów z Milner Centre for Evolution na University of Bath i MRC Human Genomic Unit na Uniwersytecie w Edynburgu wykazały, że podczas wcześniejszych badań naukowcy przeoczyli wiele mutacji, które miały miejsce, ale nigdy nie zostały wychwycone.
      Mutacje zachodzą w wirusie np. w wyniku błędu w czasie kopiowania genomu gdy wirus się replikuje. Większość tych zmian to mutacje szkodliwe dla samego wirusa, które zmniejszają jego szanse na przetrwanie. Tego typu mutacje są szybko usuwane, więc bardzo łatwo je przeoczyć.
      Brytyjscy uczeni wzięli pod uwagę zjawisko szybko usuwanych mutacji i na tej podstawie oszacowali, że tempo mutowania wirusa jest szybsze niż przypuszczano. To zaś wskazuje na potrzebę izolacji i dokładniejszego przebadania osób, które przez dłuższy czas zmagają się z infekcją. Nasze odkrycie oznacza, że jeśli choruje dłużej niż przez kilka tygodni, to w jego organizmie może pojawić się nowy wariant wirusa, mówi profesor Laurence Hurst z University of Bath. Uczony dodaje, że wariant Alfa prawdopodobnie pojawił się właśnie u pacjenta, którego układ odpornościowy przez dłuższy czas nie był w stanie oczyścić organizmu z wirusa.
      U zdecydowanej większości osób zakażonych organizm na tyle szybko radzi sobie z wirusem, że nie zdąży on zbytnio zmutować. To oznacza, że ryzyko, iż nowy wariant wyewoluuje w organizmie pojedynczego pacjenta, jest niewielkie. Jednak odkrycie, że wirus mutuje szybciej, oznacza, że szanse pojawienia się nowego wariantu rosną.
      Naukowcy postanowili sprawdzić też, dlaczego niektóre mutacje szybko są usuwane. Wykorzystali przy tym pewien trik. Podczas II wojny światowej Amerykanie tracili dużo samolotów latających nad Niemcami. Chcieli więc sprawdzić, w którym miejscu należy wzmocnić samoloty. Oglądali więc powracające samoloty, patrzyli w których miejscach są dziury po pociskach wroga. Na tej podstawie stwierdzili, że wzmocnić należy miejsca, gdzie dziur nie ma. Gdyż to trafienie w te miejsca powodowały, że samolot spadał i nie wracał do bazy – wyjaśnia Hurst.
      Naukowcy wykorzystali więc dostępne obecnie bazy danych, w których znajduje się olbrzymia liczba zsekwencjonowanych genomów SARS-CoV-2. Stwierdzili, że te miejsca w których nie zauważono mutacji, są zapewne miejscami, gdzie mutacje są niebezpieczne dla wirusa. Większość takich miejsc negatywnej selekcji była łatwa do przewidzenia. Można się było domyślić, że niepożądane z punktu widzenia wirusa są te miejsca, gdzie mutacje spowodują np. złe funkcjonowanie białek, w tym chociażby białka S.
      Było jednak kilka niespodzianek. Proteiny, które wytwarza wirus, są złożone z aminokwasów. Geny wirusa zawierają instrukcje, które aminokwasy i w jakiej kolejności mają się ze sobą łączyć. Zauważyliśmy, że preferowane są mutacje, w których używane są bardziej stabilne aminokwasy, co oznacza, że nie muszą zachodzić często i nie wymagają zbyt wielu zasobów energetycznych. Sądzimy, że dzieje się tak dlatego, iż wirus znajduje się pod duża presją by replikować się szybko. Preferowane są więc bardziej trwałe aminokwasy, bo dzięki temu nie trzeba zbyt długo czekać na dostarczenie odpowiednich zasobów, wyjaśnia główny autor badań, doktor Atahualpa Castillo Morales.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...