Zaloguj się, aby obserwować tę zawartość
Obserwujący
0
Znaleźli onkogen glejaka. To szansa na skuteczne leczenie najbardziej śmiertelnego nowotworu mózgu
dodany przez
KopalniaWiedzy.pl, w Medycyna
-
Podobna zawartość
-
przez KopalniaWiedzy.pl
Ludzie są jednym z niewielu gatunków, których samice żyją długo po utracie zdolności do rozmnażania się. To zaskakująca cecha, gdyż biologia większości zwierząt jest zoptymalizowana pod kątem przekazania genów. O tym, jaką korzyść może odnosić nasz gatunek z długiego życia kobiet pisaliśmy niedawno. Jednak w jaki sposób cecha ta w ogóle pojawiła się u H. sapiens? Naukowcy z Kalifornii twierdzą, że istnienie babek możemy zawdzięczać m.in. ... rzeżączce.
Uczeni z Wydziału Medycyny Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UCSD) już 7 lat temu odkryli u ludzi unikatowy zestaw mutacji genetycznych, chroniących przed demencją i spadkiem zdolności poznawczych. Teraz na łamach Molecular Biology and Evolution opisują swoje badania nad jednym z tych genów i nad próbą opisania jego historii ewolucyjnej.
Porównanie genomu ludzkiego i szympansiego pokazało, że posiadamy unikatową wersję genu receptora CD33 obecnego w komórkach układu odpornościowego. Standardowy receptor CD33 wiąże się z kwasem sjalowym. To cukier, którym pokryte są komórki ludzkiego organizmu. Gdy komórka układu odpornościowego wyczuje za pomocą CD33 kwas sjalowy, rozpoznaje komórę organizmu i nie atakuje jej.
Receptor CD33 jet też obecny w komórkach mikrogleju w mózgu. To makrofagi biorące udział w odpowiedzi immunologicznej i odgrywającą ważną rolę w usuwaniu uszkodzonych komórek mózgu oraz płytek amyloidowych zaangażowanych w pojawianie się choroby Alzheimera. Jednak standardowe receptory CD33, przyłączając się do kwasu sjalowego uszkodzonych komórek i płytek tłumią działanie mikrogleju, zwiększając ryzyko demencji.
I tutaj właśnie pojawia się nowy wariant genu. W pewnym momencie ewolucji w naszych organizmach pojawiła się zmutowana forma CD33, której brakuje miejsca przyłączania się do kwasu sjalowego. Zmutowany receptor nie reaguje więc na obecność tego cukru w uszkodzonych komórkach i płytkach amyloidowych, dzięki czemu mikroglej może je usuwać. Skądinąd wiemy, że wyższy poziom zmutowanych CD33 jest powiązany z lepszą ochroną przeciwko pojawieniu się choroby Alzheimera.
Profesor Ajit Varki i jego koledzy z UCSD postanowili sprawdzić, kiedy zmutowany wariant CD33 się pojawił. Odkryli istnienie silnej pozytywnej presji selektywnej, której istnienie wskazuje, że jakiś czynnik napędza ewolucję genu tak, że jest ona szybsza niż spodziewana. Zauważyli też, że zmutowanego CD33 nie mieli ani neandertalczycy ani denisowianie. To było dla nas zaskoczeniem, gdyż większość genów, którymi różnimy się od szympansa, jest obecna także u neandertalczyków. To zaś sugerowało, że mądrość i opieka ze strony zdrowych dziadków mogła być tym, co dało nam przewagę nad innymi homininami, mówi Varki.
Przeprowadzone badania sugerują, że elementem, który dał nam tę przewagę i który w tak decydujący sposób wpłynął na naszą ewolucję mogły być takie patogeny jak dwoinka rzeżączki (Neisseria gonorrhoeae) oraz paciorkowiec bezmleczności (Streptococcus agalactiae). Bakterie te chowają się w otoczce z kwasu sjalowego. Więc na podobieństwo wilka w owczej skórze są w stanie oszukać układ odpornościowy. Dlatego też Varki, profesor patologii Pascal Gagneux i ich zespół sugerują, że presja ze strony tych patogenów spowodowała, że pojawił się wariant CD33, który potrafił rozpoznać niebezpieczne bakterie. Przypuszczenie to potwierdzili odkrywając, że jedna ze specyficznych dla ludzi mutacji powoduje, że układ odpornościowy jest w stanie rozpoznać przeciwnika.
Jako, że oba wspomniane patogeny przenoszone są drogą płciową, naukowcy sądzą, że najpierw ludzie nabyli zmutowany wariant CD33 by chronił nas przed zachorowaniem w okresie rozrodczym. Z czasem mutacja ta została przejęta przez mózg w celu ochrony go przed demencją. Możliwe, że CD33 to jeden z wielu genów wybranych w trakcie ewolucji do ochrony przed patogenami. Później zaś nasze organizmy ponownie go wybrały, ze względu na ochronę przed demencją i innymi chorobami związanymi z wiekiem, mówi Gagneux.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Nieuleczalna obecnie choroba autoimmunologiczna – toczeń rumieniowaty – jest powodowana przez mutację w genie TLR7, czytamy na łamach Nature. W wyniku mutacji zwiększa się powinowactwo genu do guanozyny i cGMP (cykliczny guanozyno-3′,5′-monofosforan), co powoduje nieprawidłową aktywację TLR7 i wystąpienie w dzieciństwie tocznia.
Znalezienie efektywnego sposobu leczenia tocznia rumieniowatego to poważne wyzwanie, a stosowane obecnie supresory immunologiczne mają poważne skutki uboczne i narażają pacjenta na infekcje. W ciągu ostatnich 60 lat FDA zatwierdziła tylko 1 terapię na toczeń, mówi doktor Carola Vinuesa, jedna ze współautorek badań. Po raz pierwszy udało się wykazać, że toczeń powodowany jest przez mutację w TLR7. Wiemy więc, jak choroba się rozpoczyna, dodaje.
Najnowsze odkrycie daje nadzieję na opracowanie skutecznego leku przeciwko chorobie, która powoduje zapalenie organów i stawów, negatywnie wpływa na zdolność do poruszania się, zdrowie skóry, wywołuje chroniczne zmęczenie. Ocenia się, że na całym świecie na toczeń cierpi ponad 5 milionów osób, a obecnie głównymi metodami leczenia jest tłumienie reakcji układu odpornościowego, co pociąga za sobą skutki uboczne.
Autorzy odkrycia zauważają, że o ile pacjenci ze zmianami w TLR7 mogą stanowić mniejszość, to u wielu chorych widoczna jest nadmierna reaktywność szlaku sygnałowego TLR7. Odkrycie związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy mutacjami czy nadreaktywnością szlaku sygnałowego a chorobą to pierwszy krok w kierunku opracowania metod leczenia.
Międzynarodowy zespół naukowy przeprowadził badania sekwencjonując genom hiszpańskiej nastolatki, która zapadło na toczeń w wieku 7 lat. Analiza wykazała istnienie pojedynczej mutacji w genie TLR7, kodującym białko TLR7. Aby potwierdzić odkrycie, naukowcy wprowadzili taką samą mutację do organizmów myszy. Okazało się, że u zwierząt pojawiły się objawy tocznia.
Szczegółowe analizy na poziomie komórkowym wykazały z kolei, że zmutowane białko TLR7 wpływa na wrażliwość układu odpornościowego, przez co zwiększa się ryzyko, że uzna on tkanki organizmu za obce lub uszkodzone i zacznie je atakować.
Kobiety chorują na toczeń 10-krotnie częściej niż mężczyźni, a fenomen ten można wytłumaczyć faktem, że TLR7 leży na chromosomie X.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Zaawansowany wiek i choroby współistniejące to dwa znane czynniki ryzyka powiązane z większym zagrożeniem ze strony wirusa SARS-CoV-2. Jednak poza nimi nie znamy przyczyn, dla których jedne osoby przechodzą COVID-19 bezobjawowo, a inne trafiają na oddział intensywnej terapii czy umierają. Międzynarodowa grupa ekspertów postanowiła poszukać powodów, dla których młodzi ludzie, bez istniejących poważnych chorób współistniejących, czasami przechodzą COVID-19 niezwykle ciężko, podczas gdy ich rówieśnicy nawet nie zauważają infekcji.
Grupa naukowców z Uniwersytetu w Sztrasburgu oraz Genuity AI Research Institute w Bostonie, Yale University i Uniwersytetu Południowej Kalifornii wykorzystali m.in. techniki sztucznej inteligencji i badania DNA do analizy grupy młodych ludzi bez współistniejących chorób. Wszystkie osoby w badanej grupie miały poniżej 50 lat. Mediana wieku wynosiła 40 lat.
W badanej grupie znajdowało 47 osób, które z powodu COVID-19 leżały na oddziale intensywnej terapii i wymagały podłączenia do respiratora, 25 osób chorujących na COVID-19, które trafiły do szpitala, ale nie wymagały intensywnej opieki oraz 22 zdrowe osoby.
Naukowcy przeprowadzili sekwencjonowanie DNA, RNA, wykonali profil cytokin, szczegółowe badania białek oraz określili immunofenotyp każdego z badanych. Najbardziej rzucającą się w oczy sygnaturą genetyczną powiązaną z ciężkim przebiegiem COVID-19 byłą wyższa ekspresja genu ADAM9. Spostrzeżenie to potwierdzono na dodatkowej grupie 81 chorych na COVID-19 znajdujących się w stanie krytycznym oraz 73 ozdrowieńcach.
Podczas badań laboratoryjnych uczeni zauważyli, że wyciszenie ekspresji ADAM9 w komórkach nabłonkowych płuc zainfekowanych SARS-CoV-2 prowadzi do spowolnienia replikacji wirusa. To zaś oznacza, że warto dokładniej przyjrzeć się roli tego genu w zachorowaniu na COVID-19. Autorzy badań dodają, że warto rozważyć podawanie przeciwciał blokujących ADAM9 osobom w stanie krytycznym. Ewentualnie warto zastanowić się nad innymi strategiami obniżania aktywności tego genu u osób z ciężkim przebiegiem COVID-19.
Ze szczegółami badań można zapoznać się w artykule Identification of driver genes for critical forms of COVID-19 in a deeply phenotyped young patient cohort opublikowanym na łamach Science Translational Medicine.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Grupa naukowców z Houston Methodist Neurological Institute (HMNI) opracowała innowacyjne noszone na głowie urządzenie, które wykorzystuje zmienne pole magnetyczne do zmniejszenia guza mózgu. Urządzenie onkomagnetyczne może stać się skutecznym nieinwazyjnym narzędziem do domowego leczenia glejaka, najbardziej rozpowszechnionego guza mózgu.
Naukowcy najpierw zauważyli, że ich urządzenie szybko zabija komórki glejaka w hodowlach komórkowych oraz zmniejsza rozmiary ludzkiego guza wszczepionego do mózgu myszy. Wykorzystali je również do zmniejszenia guza u pacjenta, który cierpiał na ostatnie stadium glejaka i dla którego nie było żadnych zatwierdzonych metod leczenia.
W ciągu ostatnich 40 lat dokonano jedynie minimalnego postępu w leczeniu glejaka. Średnią długość życia pacjentów ze zdiagnozowanym guzem udało się wydłużyć z 9 miesięcy do 15–20 miesięcy obecnie, a stosowane metody – głownie radio- i chemioterapia – mają bardzo zły wpływ na zdrowie i komfort życia pacjentów. Stąd też poszukiwanie bardziej skutecznych i mniej obciążających organizm metod leczenia.
Urządzenie opracowane przez Houston Methodist Research Instiute składa się z trzech silnych stałych magnesów neodymowych, które są szybko obracane przez silniki elektryczne. Tempem, częstotliwością i czasem obrotów steruje programowalny mikrokontroler. Całość umieszczona jest w specjalnych opakowaniach odpornych na wibracje i izolowanych od dźwięku i temperatury z zewnątrz. Pojemniki takie montowane są do hełmu, który nosi pacjent.
Niedawno na łamach Frontiers in Ocology twórcy urządzenia opisali przypadek pacjenta, na którym je przetestowali. Pacjentem tym był 53-letni mężczyzna, u którego w 2018 roku zdiagnozowano masywnego glejaka. Rozciągał się on od lewego płata czołowego i dotarł do prawego płata, rozprzestrzeniając się rozlegle na ciało modzelowate. Guz wywołał też silny obrzęk mózgu.
W czerwcu 2018 r. pacjent trafił na stół operacyjny. Badania histopatologiczne potwierdziły, że mężczyzna cierpi na najbardziej agresywny nowotwór mózgu – glejaka wielopostaciowego. Po zabiegu był leczony radio- i chemioterapią. Niecały rok później pojawiły się pierwsze niepokojące wyniki badań obrazowych, a od początku 2020 roku kolejne badania wykazywały, że – pomimo kontynuowanego leczenia – nowotwór powrócił.
Guz przylegał do układu komorowego, dowody wskazywały na zajęcie opon mózgowych (meningozę). Mediana przeżycia pacjentów z meningozą wynosi w takim przypadku 3,5–3,9 miesiąca. Jako, że nie istniały żadne inne opcje leczenia, pacjenta zapisano do zatwierdzonego przez FDA (Agencję ds. Żywności i Leków) Expanded Access Program. W jego ramach przeprowadzono eksperymentalne leczenie z użyciem urządzenia onkomagnetycznego.
Twórcy urządzenia obliczają, że trzy neodymowe magnesy generują pole magnetyczne o natężeniu co najmniej 1mT, które obejmuje cały mózg. Leczenie polega na wygenerowaniu zmiennego pola magnetycznego, którego właściwości są odpowiednio dobierane za pomocą programowalnego mikrokontrolera. Pacjent był początkowo leczony w HMNI. W pierwszym dniu nosił na głowie urządzenie onkomagnetyczne przez 2 godziny, z 5-minutową przerwą pomiędzy 1. a 2. godziną. W drugim dniu zaaplikowano mu dwie 2-godzinne sesje z 1-godzinną przerwą pomiędzy sesjami, a w dniu 3. były to 3 dwugodzinne sesje z 1-godzinną przerwą. W tym czasie nauczono żonę pacjenta obsługi urządzenia.
Po trzech dniach pacjenta wypisano do domu, a dalsze leczenie miało być aplikowane przez żonę. Skutki działania urządzenia sprawdzano każdego dnia przez wspomniane trzy dni. Następnie pacjent miał zgłosić się w 7., 16., 30. i 44. dniu od rozpoczęcia leczenia. Wykonywano wówczas obrazowanie guza techniką rezonansu magnetycznego. Takie samo obrazowanie wykonano zresztą w dniu rozpoczęcia leczenia.
Leczenie pacjenta przerwano w 36. dniu, gdyż odniósł ranę głowy. W międzyczasie, jako że pacjent uskarżał się na urządzenie, zdecydowano, że ma być ono używane przez 2 godziny dziennie od poniedziałku do piątku. W 16. dniu pacjent zaczął lepiej tolerować leczenie, więc czas wykorzystywania urządzenia zwiększono do 3 godzin dziennie. Były to 1-godzinne sesje z 5-minutową przerwą. W 36. dniu terapii pacjent przewrócił się i zranił w głowę, więc leczenie przerwano. Trzeba jednak dodać, że pacjent doświadczał upadków jeszcze przed rozpoczęciem leczenia.
W 44. dniu po rozpoczęciu leczenia pacjenta przyjęto do HMNI w celu dokładnej oceny jego stanu. W czasie leczenia nie zauważono żadnych poważnych skutków ubocznych, a osoby opiekujące się pacjentem informowały, że ich zdaniem poprawiła się mowa i funkcje poznawcze mężczyzny.
Badania MRI wykazały znaczne zmiany w objętości guza po rozpoczęciu leczenia. O ile przez ponad 3 miesiące przed jego rozpoczęciem guz znacząco się powiększył, to w ciągu 3 pierwszych dni leczenia trend ten został odwrócony. Skan MRI z 7. dnia leczenia wykazał gwałtowne zmniejszenie objętości guza o 10%. Później guz zmniejszał się wolniej, a w 30. dniu stosowania urządzenia był o 31% mniejszy niż przed jego rozpoczęciem. Do największego spadku objętości guza na obrazach MRI doszło po 3-dniowej przerwie, jaką zarządzono w 7. dni leczenia oraz po 8-dniowym okresie, jaki upłynął między przerwaniem leczenia w 36. dni terapii, a ewaluacją pacjenta w dniu 44. Te szybkie redukcje objętości guza mogły być związane ze zmniejszeniem obrzęku mózgu wywołanego leczeniem. Po przerwaniu leczenia doszło do ponownego odwrócenia trendu i zwiększenia objętości guza. Pacjent zmarł około 3 miesięcy po zaprzestaniu leczenia.
Badania laboratoryjne sugerują, że urządzenie onkomagnetyczne zabija komórki nowotworowe zwiększając ilość wolnych rodników tlenu w ich mitochondriach i cytoplazmie, oszczędzając przy tym zdrowe neurony, astrocyty i inne komórki. Prawdopodobnie zwiększona liczba wolnych rodników to, przynajmniej częściowo, skutek zakłócenia przez pole magnetyczne, przepływu elektronów w mitochondriach, mówi współautor badań, Santosh Helekar. Obecnie naukowcy pracują nad potwierdzeniem tej hipotezy.
Olbrzymią zaletą urządzenia jest fakt, że nie zauważono żadnych poważnych skutków ubocznych, nie wymaga ono stosowania leków czy nawet golenia głowy. Urządzenie ono dość proste i łatwe w użyciu, co może wpłynąć na koszty leczenia. Można je też stosować w domu.
Zespół naukowy zaczyna obecnie kolejne badania nad swoim urządzeniem, by dokładnie opisać ich biofizyczny, komórkowy i molekularny wpływ na komórki hodowane w laboratorium. Trwają też prace nad oceną bezpieczeństwa i efektywności stosowania tego rozwiązania na myszach.
W ramach Expanded Access Program prowadzone są też testy na kolejnych pacjentach, a zespół badawczy stara się o zgodę na rozpoczęcie standardowych testów klinicznych swojego urządzenia.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Naukowcy z Instytutu Podstaw Informatyki PAN, Instytutu Nenckiego PAN, Uniwersytetu Warszawskiego opracowali pierwszy, kompleksowy „Atlas obszarów regulatorowych aktywnych w glejakach o różnym stopniu złośliwości”, który ujawnił zaburzenia ekspresji genów i nowy mechanizm regulujący inwazyjność złośliwych guzów mózgu. Wyniki badań zostały opublikowane w czasopiśmie Nature Communications.
Ludzki genom to ogromny zbiór instrukcji, które są odczytywane i interpretowane, aby wyprodukować białka komórkowe i umożliwić różnorodne funkcje komórek i tkanek. DNA kodujące białka stanowi mniej niż 2% ludzkiego genomu, a odszyfrowanie funkcji pozostałych, niekodujących regionów, stanowi wielkie wyzwanie. W każdej tkance aktywnych jest kilkadziesiąt tysięcy genów, a zrozumienie sposobu ich regulacji pozwala lepiej wniknąć w funkcje komórki.
W komórce nić DNA jest owinięta wokół białek zwanych histonami i tworzy wysoce zorganizowaną strukturę zwaną chromatyną. Zmiany biochemiczne histonów przyczyniają się do otwartości lub braku dostępu do chromatyny, i mogą pobudzać lub hamować ekspresję genów (procesy te nazywamy epigenetycznymi). Enzymy mogą odczytywać instrukcje zawarte w DNA tylko w miejscach chromatyny, które są otwarte, co oznacza, że są dostępne dla enzymów. Mapowanie regionów regulatorowych i otwartej chromatyny w skali całego genomu zapewnia wgląd w to, jak geny są regulowane w określonych komórkach i stanach fizjologicznych lub patologicznych. Zmiany w dostępności chromatyny są regulowane przez procesy epigenetyczne, które zapewniają ich trwałość, wpływają na odczytywanie konkretnych genów, a w konsekwencji na procesy komórkowe.
Rozregulowanie ekspresji genów często towarzyszy rozwojowi nowotworów. Procesy regulujące otwartość chromatyny są odwracalne i można je kontrolować czynnikami zewnętrznymi, zatem sterowanie dostępnością chromatyny ma duży potencjał kliniczny.
Glejaki są guzami mózgu, w których często dochodzi do zaburzenia kontroli ekspresji genów, co powoduje niekontrolowany rozrost guza i zaburzenia funkcji mózgu. Złośliwe glejaki najczęściej występują u osób starszych, są odporne na standardowe terapie i dlatego mają bardzo złe rokowania. Łagodne glejaki występują głównie u dzieci i mają lepsze rokowania, choć nieleczone, mogą przekształcić się w złośliwe nowotwory.
Współpracując z neurochirurgami z warszawskich ośrodków klinicznych zebrano unikalną kolekcję próbek i przeprowadzono kompleksową, cało-genomową analizę wzorców epigenetycznych w próbkach guzów łagodnych i złośliwych. Porównanie wzorców pozwoliło wskazać konkretne procesy powiązane ze złośliwością glejaków. W projekcie po raz pierwszy zbadano jednocześnie wzorce otwartości chromatyny, stanu histonów, metylacji DNA i ekspresji genów w ponad 30 próbkach guzów mózgu. Wykorzystano wszystkie wskazówki molekularne, aby zidentyfikować elementy regulatorowe, takie jak promotory, które kontrolują ekspresję sąsiednich genów i wzmacniacze, które sterują ekspresją odległych genów.
Stworzony przez naukowców Atlas, do którego można uzyskać dostęp za pośrednictwem serwera internetowego, pozwala lepiej zrozumieć znaczenie niekodujących regionów genomu, które są aktywne w mózgu. Ujawnił też nowe mechanizmy sterujące nowotworzeniem w guzach mózgu.
Nasze badania doprowadziły do powstania pierwszego, kompleksowego atlasu aktywnych elementów regulatorowych w glejakach, który umożliwił identyfikację funkcjonalnych wzmacniaczy ekspresji i promotorów w próbkach pacjentów. To kompleksowe podejście ujawniło wzorce epigenetyczne wpływające na ekspresję genów w łagodnych glejakach oraz nowy mechanizm powiązany ze złośliwością guzów obejmujący ścieżkę sygnałową kierowaną przez czynnik FOXM1 i kontrolująca inwazyjność i migracje komórek glejaka. Atlas dostarcza ogromnego zbioru danych, które można wykorzystać do kolejnych analiz i porównań z istniejącymi i nowymi zbiorami danych. Pozwoli to na nowe odkrycia i lepsze zrozumienie mechanizmów rozwoju glejaków – mówią dr Karolina Stępniak i dr Jakub Mieczkowski, główni autorzy publikacji.
Stworzenie i udostępnienie atlasu aktywnych obszarów regulatorowych w glejakach o różnym stopniu złośliwości umożliwi dokonywanie nowych odkryć i lepsze zrozumienie mechanizmów kluczowych dla rozwoju glejaków.
« powrót do artykułu
-
-
Ostatnio przeglądający 0 użytkowników
Brak zarejestrowanych użytkowników przeglądających tę stronę.