Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

W nieswoistych zapaleniach jelita występuje 'przeciekanie' naczyń

Recommended Posts

Po raz pierwszy wykazano, że dysfunkcje dotyczące naczyń krwionośnych odgrywają ważną rolę w rozwoju nieswoistego zapalenia jelit (ang. inflammatory bowel diseases, IBD). Na modelach eksperymentalnych zaprezentowano, że wyeliminowanie tych dysfunkcji znacząco spowalnia postępy choroby.

Dotąd naukowcy analizujący mechanizmy IBD koncentrowali się na nabłonku i komórkach zapalnych. Choć wiadomo, że komórki zapalne mogą się dostać do odpowiednich tkanek przez naczynia krwionośne, rola tych ostatnich w IBD nie była dogłębnie badana. Zespół z Universitätsklinikum Erlangen postanowił uzupełnić tę lukę w wiedzy.

Okazało się, że w przebiegu IBD naczynia stają się nadmiernie przepuszczalne. Analizy molekularne ujawniły przyczynę tego zjawiska - są nią zaburzenia dotyczące bariery naczyniowej, a konkretnie połączeń adherentnych (ang. adherens junctions), w skład których wchodzi VE-kadheryna (ang. VE-cadherin). Dysfunkcja jest wywoływana przez cytokinę interferon-γ, która oddziałuje patogennie na VE-kadherynę.

Interferon-γ występuje w zwiększonych stężeniach w tkance objętej stanem zapalnym. W normalnych warunkach śródbłonek, który pokrywa wewnętrzną powierzchnię naczyń, tworzy barierę kontrolującą wymianę związków i komórek immunologicznych między tkanką a krwią.

Zwiększoną przepuszczalność (przeciekanie) naczyń zademonstrowano zarówno w modelach eksperymentalnych, jak i u pacjentów z IBD.

Gdy u myszy zastosowano specyficzny dla nabłonka knock-out (rozbicie genu) podjednostki receptora interferonu-γ (Ifngr2), nie występowało ostre zapalenie jelita, które zwykle indukuje się za pomocą siarczanu dekstranu (DSS).

Bardzo ważne było spostrzeżenie, że imatinib (dotąd stosowany głównie w terapii nowotworów) także hamuje przepuszczalność naczyń (odtwarza połączenia adherentne). Jego zastosowanie znacząco zmniejsza stan zapalny jelita grubego w eksperymentalnym IBD.

Autorzy artykułu z Journal of Clinical Investigation podkreślają, że jako pierwsi udowodnili, jak dużą rolę odgrywa układ krążenia w IBD. Stwarza to nowe możliwości leczenia nieswoistego zapalenia jelit.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Join the conversation

You can post now and register later. If you have an account, sign in now to post with your account.
Note: Your post will require moderator approval before it will be visible.

Guest
Reply to this topic...

×   Pasted as rich text.   Paste as plain text instead

  Only 75 emoji are allowed.

×   Your link has been automatically embedded.   Display as a link instead

×   Your previous content has been restored.   Clear editor

×   You cannot paste images directly. Upload or insert images from URL.

Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Podczas obróbki kawy odrzuca się z niej skórkę i miąższ, które stają się odpadem. Jednak naukowcy z University Illinois zainteresowali się tymi pozostałościami kawy i sprawdzili ich potencjalne właściwości przeciwzapalne. Na łamach Food and Chemical Toxicology (Phenolic compounds from coffee by-products modulate adipogenesis-related inflammation, mitochondrial dysfunction, and insulin resistance in adipocytes, via insulin/PI3K/AKT signaling pathways) poinformowali właśnie, że gdy komórki tłuszczowe myszy są poddane działaniu wodnego ekstraktu skórki i miąższu kawy, dochodzi do zmniejszenia stanu zapalnego w komórkach, poprawienia absorpcji glukozy i zwiększenia podatności na działanie insuliny. Za te dobroczynne efekty odpowiadają przede wszystkim dwa kwasy fenolowe, protokatechowy oraz galusowy.
      Badaliśmy bioaktywne składniki różnych rodzajów pożywienia i wykazaliśmy, że mogą one pomagać w zwalczaniu chronicznych chorób. Materiał zawarty w ziarnach kawy jest interesujący głównie ze względu na swój skład. Wiadomo, że nie jest on toksyczny. A te kwasy fenolowe mają bardzo silne działanie przeciwutleniające, mówi profesor Elvira Gonzalez de Mejia.
      Naukowcy przyjrzeli się dwóm rodzajom komórek: makrofagom, czyli komórkom odpowiedzi immunologicznej, oraz adipocytom, czyli komórkom tłuszczowym. Sprawdzili, jak na adipogenezę – produkcję i metabolizm komórek tłuszczowych – i powiązane z nią hormony działają zarówno ekstrakty zawierające połączenie obu wspomnianych kwasów fenolowych, jak i działanie każdego z tych kwasów z osobna. Przyglądano się również, jaki wpływ mają one na szlaki zapalne.
      Na potrzeby badań w laboratorium hodowano razem komórki tłuszczowe i immunologiczne, by doszło między nimi do takiej współpracy, z jaką mamy do czynienia w rzeczywistej sytuacji. Sprawdziliśmy dwa ekstrakty i pięć czystych związków fenolowych. Stwierdziliśmy, że związki te – głównie kwas protokatechowy oraz galusowy, były w stanie zablokować akumulację tłuszczu w adipocytach, głównie dzięki stymulowaniu rozpadu tłuszczów oraz dzięki wspomaganiu tworzenia beżowych adipocytów. Ten rodzaj komórek efektywnie spala tłuszcz i zawiera więcej mitochondriów, dzięki czemu efektywniej przetwarza składniki odżywcze w energię.
      Makrofagi są obecne w tkance tłuszczowej i gdy nadmiernie się ona rozrasta dochodzi do interakcji, która wywołuje stan zapalny i stres oksydacyjny. Zauważyliśmy, że te związki fenolowe zmniejszają wydzielanie czynników prozapalnych oraz redukują stres oksydacyjny, stwierdził główny autor badań, Miguel Rebollo-Hernanz.
      Gdy makrofagi wchodzą w interakcje z komórkami tłuszczowymi, komórki mają mniej mitochondriów, co zmniejsza ich zdolność do spalania tłuszczów. Jednak związki fenolowe blokowały niekorzystny wpływ makrofagów na komórki tłuszczowe, które dzięki temu zachowywały swoje funkcje. Dochodziło również do poprawy absorpcji glukozy w adipocytach. Teraz wiemy, że w obecności tych związków możemy zmniejszyć stan zapalny, zmniejszyć adipogenezę oraz osłabić sprzężenie zwrotne pomiędzy makrofagami a adipocytami, które powoduje, że dochodzi do pojawienia się czynników negatywnie wpływających na cały system, wyjaśnia de Mejia.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Zaburzenie genów zegarowych pewnej grupy komórek z jelita - naturalnych komórek limfoidalnych typu 3. (ang. Type 3 Innate Lymphoid Cells, ILC3s) - prowadzi do spadku ich liczebności, ciężkiego stanu zapalnego, problemów z barierą jelitową i nasilonej akumulacji tłuszczu. Wg autorów badania, to po części wyjaśnia, czemu u osób, które pracują nocą czy zmieniają strefy czasowe, często występują otyłość lub nieswoiste zapalenia jelit (IBD).
      Brak snu lub zmienione nawyki związane ze snem mogą mieć dramatyczne konsekwencje zdrowotne, skutkując różnymi chorobami, które często mają komponent immunologiczny, np. IBD - podkreśla Henrique Veiga-Fernandes z Fundacji Champalimaudów. By zrozumieć, co się dzieje, naukowcy zaczęli sobie zadawać pytania odnośnie do komórek odpornościowych z jelita i zegara biologicznego.
      Jak wyjaśniają Portugalczycy, niemal wszystkie komórki w organizmie mają maszynerię genetyczną, która podąża za rytmem okołodobowym za pośrednictwem ekspresji tzw. genów zegarowych. Geny zegarowe działają jak miniaturowe zegarki, które informują komórki o porze dnia i w ten sposób pomagają tworzonym przez nie narządom i układom przewidzieć, co się będzie działo, np. czy jest pora jedzenia, czy spania.
      Naukowcy dodają, że choć zegarki komórkowe są autonomiczne, nadal muszą być synchronizowane, by upewnić się, że wszyscy znajdują się na tej samej stronie [instrukcji].
      Komórki wewnątrz organizmu nie mają bezpośredniej informacji o zewnętrznym świetle, co oznacza, że zegarki poszczególnych komórek mogą dawać niewłaściwe wskazania. Zadaniem zegara mózgowego [jąder nadskrzyżowaniowych], który otrzymuje bezpośrednie dane nt. światła, jest [więc] synchronizacja tych zegarków w ciele, tak by wszystkie układy działały jak dobra orkiestra. To absolutnie konieczne dla dobrostanu.
      Autorzy artykułu z pisma Nature odkryli, że spośród różnych komórek odpornościowych z jelita ILC3s są szczególnie podatne na zaburzenia genów zegarowych. Komórki te spełniają w jelicie ważne funkcje: zwalczają infekcje, kontrolują integralność nabłonka jelit oraz regulują wchłanianie tłuszczów. Gdy zaburzyliśmy ich zegary, odkryliśmy, że liczba ILC3s w jelicie była znacząco obniżona. To zaś skutkowało ciężkim stanem zapalnym, załamaniem bariery jelitowej i nasiloną akumulacją tłuszczu.
      W dalszej kolejności ekipa postanowiła sprawdzić, czemu mózgowy zegar ma tak silny wpływ na liczebność ILC3s.
      Gdy akademicy analizowali, jak zaburzenie mózgowego zegara wpływa na ekspresję różnych genów w ILC3s, okazało się, że problemem jest brak molekularnego "kodu pocztowego". Jak wyjaśniają Portugalczycy, by dało się zlokalizować jelito, w błonie ILC3s musi zachodzić ekspresja pewnego białka, które działa jak kod pocztowy. Ten znacznik instruuje ILC3s, czasowych rezydentów jelita, gdzie migrować. Pod nieobecność mózgowych wskazówek okołodobowych w ILC3s nie zachodzi ekspresja znacznika, przez co nie mogą one trafić do celu.
      Veiga-Fernandes uważa, że udało się ustalić coś bardzo ważnego, gdyż wyjaśnia się, czemu u osób prowadzących nocny tryb życia pojawiają się problemy z jelitem. To doskonały przykład adaptacji ewolucyjnej. Podczas aktywnego okresu dnia, kiedy jemy, mózgowy zegar obniża aktywność ILC3s, by sprzyjać zdrowemu metabolizmowi tłuszczów. [...] Po zakończeniu okresu jedzenia zegar instruuje z kolei ILC3s, by wróciły do jelita, gdzie są potrzebne, by walczyć z najeźdźcami i sprzyjać regeneracji nabłonka.
      "Nie jest zaskakujące, że osoby pracujące na nocne zmiany mogą cierpieć na choroby zapalne jelit. Wiąże się to z faktem, że opisana oś neuroimmunologiczna jest tak dobrze wyregulowana przez mózgowy zegar, że jakakolwiek zmiana zwyczajów może mieć bezpośredni wpływ na ILC3s".

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Codzienne wstrzykiwanie przez 5 tygodni myszom z chorobą Alzheimera (ChA) 2 krótkich peptydów znacząco poprawia pamięć zwierząt. Terapia ogranicza także zmiany typowe dla ChA: stan zapalny mózgu oraz akumulację beta-amyloidu.
      U myszy, które przechodziły terapię, zaobserwowaliśmy słabsze nagromadzenie blaszek beta-amyloidu oraz zmniejszenie zapalenia mózgu - podkreśla prof. Jack Jhamandas z Uniwersytetu Alberty.
      Odkrycie bazuje na wcześniejszych ustaleniach odnośnie do związku AC253, który może blokować toksyczne oddziaływania beta-amyloidu. Podczas badań ustalono, że AC253 blokuje przyłączanie beta-amyloidu do pewnych receptorów komórek mózgu.
      Okazało się jednak, że choć AC253 zapobiega akumulacji beta-amyloidu, przez szybki metabolizm w krwiobiegu jest problem z jego docieraniem do mózgu. Wskutek tego, by terapia AC253 była skuteczna, potrzeba dużych ilości tego związku, co jest niepraktyczne i może zwiększyć ryzyko rozwoju odpowiedzi immunologicznej na leczenie. Teoretycznie mogłoby pomóc przekształcenie AC253 z formy wstrzykiwalnej w doustną tabletkę, ale AC253 jest zbyt złożony, by problem dało się rozwiązać w ten sposób.
      Jhamandas wpadł więc na pomysł, by "przeciąć" AC253 na dwa fragmenty i sprawdzić, czy można stworzyć dwie mniejsze nici peptydowe, które blokowałyby beta-amyloid w podobny sposób jak AC253. Podczas serii testów na genetycznie zmodyfikowanych myszach Kanadyjczycy odkryli dwa krótsze fragmenty AC253, które replikowały prewencyjne i regeneracyjne właściwości większego peptydu.
      Następnie naukowcy wykorzystali modelowanie komputerowe i sztuczną inteligencję do prac nad drobnocząsteczkowym lekiem. Zespół koncentruje się na wytworzeniu zoptymalizowanej doustnej wersji, tak by mogły się zacząć testy kliniczne na ludziach. Jhamandas podkreśla, że leki drobnocząsteczkowe są preferowane, bo taniej je wyprodukować, a poza tym mogą one być zażywane doustnie i łatwiej dostają się do mózgu z krwią.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Japońscy naukowcy dokonali ważnych odkryć odnośnie do roli dipeptydu leucynowo-histydynowego (LH) w hamowaniu aktywacji mikrogleju i zaburzeń emocjonalnych związanych z depresją. LH występuje w fermentowanych pokarmach, np. w niebieskim serze czy nattō (potrawie z soi). Bazując na uzyskanych wynikach, autorzy artykułu z pisma Nutrients uważają, że produkty bogate w LH mogą być bezpieczną metodą podtrzymywania dobrego zdrowia psychicznego.
      Naukowcy podkreślają, że depresja jest jedną z najczęściej występujących chorób psychicznych. Pozostaje trudna do leczenia, bo część pacjentów nie reaguje na dostępne metody terapii farmakologiczno-psychologicznej. Nic więc dziwnego, że coraz większym zainteresowaniem cieszą się różne metody zapobiegania depresji, np. metody dietetyczne.
      Ostatnie badania wskazały na rolę spełnianą w depresji przez mikroglej. Mikroglej to komórki odpornościowe, które normalnie odpowiadają za "sprzątanie" (usunięcie pozostałości z miejsca uszkodzenia tkanki nerwowej). Po aktywacji mogą też jednak powodować stan zapalny. Warto dodać, że wiele badań sugerowało związek między depresją i zapaleniem mózgu, a podczas testów leki przeciwzapalne korzystnie wpływały na objawy depresji. Japończycy dodają, że naukowcy donosili także, że spożycie fermentowanych produktów wiąże się ze zmniejszonymi symptomami depresji; brakuje jednak danych nt. składników hamujących aktywację mikrogleju i depresję.
      W ramach najnowszego studium akademicy z Uniwersytetu w Kobe oceniali wpływ 336 dipeptydów na aktywację mikrogleju. Okazało się, że dipeptyd leucynowo-histydynowy to silny czynnik przeciwzapalny (LH hamował wydzielanie cytokin zapalnych z mikrogleju). Później, by określić wpływ LH na zapalenie mózgu i zaburzenia emocjonalne, przeprowadzono badania na myszach.
      Dipeptyd leucynowo-histydynowy znakowano radioaktywnymi izotopami. Dzięki temu można było śledzić jego przemieszczanie przez organizm. Japończycy potwierdzili, że po doustnym podaniu LH docierał do mózgu.
      Podczas eksperymentów akademicy podawali gryzoniom lipopolisacharyd, LPS (endotoksynę, która jest głównym składnikiem błony zewnętrznej ściany komórkowej bakterii Gram-ujemnych), który podwyższał poziom czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) oraz IL-1β w korze czołowej i hipokampie. Ustalono, że wielokrotne doustne podanie LH zmniejszało poziom tych cytokin w mózgu. Można więc powiedzieć, że dipeptyd zahamował zapalenie mózgu.
      W kolejnym etapie badań naukowcy przyglądali się wpływowi dipeptydu leucynowo-histydynowego na związane z depresją zaburzenia emocjonalne. Najpierw myszy poddawano 6-min testowi zawieszania za ogon (ang. Tail Suspension Test, TST). Mierzono czas, w którym zwierzęta pozostawały nieruchome, bo to behawioralny wskaźnik depresji. LPS wywoływał stan zapalny mózgu i wydłużał czas znieruchomienia podczas podwieszania. Podawanie dipeptydu leucynowo-histydynowego zapobiegało jednak prodepresyjnemu wpływowi toksyny.
      Później Japończycy stosowali test R-SDS (od ang. repeated social defeat stress), w ramach którego przez kilka dni na 10 min dziennie myszy umieszczano w klatce z agresywnym osobnikiem. Gdy zwierzęta, które doświadczyły wielokrotnej porażki w konfrontacji społecznej (ang. social defeat), leczono LH, ich tendencja do unikania kontaktów była słabsza. Poza tym wykazywały one mniejszy lęk w teście z podniesionym labiryntem krzyżowym (ang. Elevated Plus-Maze).
      Ogólnie uzyskane wyniki pokazują, że u myszy wielokrotne podanie LH hamuje aktywację mikrogleju i zaburzenia emocjonalne związane z depresją. Japońscy akademicy mają nadzieję, że podobne rezultaty uda się powtórzyć u ludzi.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Opisano mechanizm molekularny, za pośrednictwem którego bakterie Helicobacter pylori są przyciągane do antydrobnoustrojowego kwasu podchlorawego (HOCl), wytwarzanego przez enzym neutrofilów (mieloperoksydazę) w czasie stanu zapalnego. Amerykanie uważają, że za pomocą białka TlpD H. pylori wykrywa stan zapalny, co może jej pomagać w kolonizacji żołądka oraz lokalizowaniu uszkodzonej tkanki i składników odżywczych.
      H. pylori wykrywa HOCl [...], wykorzystując do tego cytozolowy chemoreceptor.
      Zespół z Uniwersytetu Oregonu chciał sprawdzić, jak H. pylori reagują na wytwarzany przez neutrofile kwas podchlorawy. Ostatecznie okazało się, że białkowy aparat do wykrywania HOCl występuje nie tylko u H. pylori - opowiada prof. Karen Guillemin.
      Badania rozpoczęły się 2,5 roku temu. Ich celem było określenie funkcji molekularnej białka TlpD, o którym akademicy wiedzieli, że bierze udział w regulacji bakteryjnej wici. Specjaliści zdawali sobie sprawę, że TlpD jest sensorem molekularnym, nie mieli jednak pojęcia, co właściwie wykrywa.
      By uzupełnić tę lukę w wiedzy, ekipa Guillemin wyizolowała TlpD i dwa inne białka odpowiedzialne za przekazywanie sygnału molekularnego do wici. Izolowanie komponentów systemu sygnalizacji pozwala nam lepiej zrozumieć przebieg zdarzeń.
      Ponieważ wcześniejsze badania ujawniły, że TlpD może reagować na reaktywne formy tlenu (RFT), dr Arden Perkins testował różne związki/rodniki, np. nadtlenek wodoru, rodnik ponadtlenkowy i kwas podchlorawy. Trafieniem okazał się HOCl.
      Choć wydaje się, że to antyintuicyjne, by bakterie były przyciągane przez szkodliwy związek, dalsze badania z udziałem żywych patogenów potwierdziły, że są one wabione do źródeł kwasu podchlorawego (stężenia były typowe dla ludzkiego organizmu) i że nic im się w takiej sytuacji nie dzieje.
      Jak tłumaczą Amerykanie, kwas podchlorawy działa jako chemoatraktant, odwracalnie utleniając konserwatywną cysteinę w motywie wiążącym 3His/1Cys Zn białka TlpD. H. pylori reaguje na mikromolowe stężenia kwasu podchlorawego, nasilając  przemieszczanie w kierunku jego źródeł (chemotaksję dodatnią).
      Powtarzanie eksperymentu dawało te same rezultaty (naukowcy kontrolowali przy tym alternatywne wyjaśnienia obserwowanego zjawiska).
      Jest jasne, że H. pylori wyewoluowała zabezpieczenia, które pozwalają jej przetrwać we wrogim środowisku, mimo że występują w nim potencjalnie wysokie stężenia kwasu podchlorawego - podkreśla Perkins.
      TlpD-podobne białka pałeczek okrężnicy (Escheriachia coli) i Salmonella enterica także potrafią wykryć HOCl, co wskazuje, że wyczuwanie kwasu podchlorawego to nierozpoznane dotąd zjawisko, które występuje u wielu typów bakterii. Jednym słowem, istnieje rodzina białek TlpD-podobnych, która pozwala różnym bakteriom wyczuwać miejsca zapalenia tkanek.
      Autorzy publikacji z pisma PLoS Biology mają nadzieję, że ich ustalenia pozwolą opracować nowe terapie, które zaburzą zdolność patogenów do wykrywania środowiska. Może to mieć ogromny wpływ na radzenie sobie z lekoopornością. Niewykluczone, że presja selekcyjna jest słabsza, jeśli bakteria styka się z lekiem, który po prostu ją dezorientuje - podsumowuje Guillemin.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...