Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy

Recommended Posts

Po raz pierwszy wykazano, że dysfunkcje dotyczące naczyń krwionośnych odgrywają ważną rolę w rozwoju nieswoistego zapalenia jelit (ang. inflammatory bowel diseases, IBD). Na modelach eksperymentalnych zaprezentowano, że wyeliminowanie tych dysfunkcji znacząco spowalnia postępy choroby.

Dotąd naukowcy analizujący mechanizmy IBD koncentrowali się na nabłonku i komórkach zapalnych. Choć wiadomo, że komórki zapalne mogą się dostać do odpowiednich tkanek przez naczynia krwionośne, rola tych ostatnich w IBD nie była dogłębnie badana. Zespół z Universitätsklinikum Erlangen postanowił uzupełnić tę lukę w wiedzy.

Okazało się, że w przebiegu IBD naczynia stają się nadmiernie przepuszczalne. Analizy molekularne ujawniły przyczynę tego zjawiska - są nią zaburzenia dotyczące bariery naczyniowej, a konkretnie połączeń adherentnych (ang. adherens junctions), w skład których wchodzi VE-kadheryna (ang. VE-cadherin). Dysfunkcja jest wywoływana przez cytokinę interferon-γ, która oddziałuje patogennie na VE-kadherynę.

Interferon-γ występuje w zwiększonych stężeniach w tkance objętej stanem zapalnym. W normalnych warunkach śródbłonek, który pokrywa wewnętrzną powierzchnię naczyń, tworzy barierę kontrolującą wymianę związków i komórek immunologicznych między tkanką a krwią.

Zwiększoną przepuszczalność (przeciekanie) naczyń zademonstrowano zarówno w modelach eksperymentalnych, jak i u pacjentów z IBD.

Gdy u myszy zastosowano specyficzny dla nabłonka knock-out (rozbicie genu) podjednostki receptora interferonu-γ (Ifngr2), nie występowało ostre zapalenie jelita, które zwykle indukuje się za pomocą siarczanu dekstranu (DSS).

Bardzo ważne było spostrzeżenie, że imatinib (dotąd stosowany głównie w terapii nowotworów) także hamuje przepuszczalność naczyń (odtwarza połączenia adherentne). Jego zastosowanie znacząco zmniejsza stan zapalny jelita grubego w eksperymentalnym IBD.

Autorzy artykułu z Journal of Clinical Investigation podkreślają, że jako pierwsi udowodnili, jak dużą rolę odgrywa układ krążenia w IBD. Stwarza to nowe możliwości leczenia nieswoistego zapalenia jelit.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Uniwersytetu Harvarda zmodyfikowali genetycznie szczep E. coli Nissle 1917. Dzięki temu produkuje on sieć nanowłókien, które wiążą się ze śluzem z jelita. W ten sposób powstaje samoodnawiający się opatrunek (łatka), który chroni obszary objęte stanem zapalnym. Amerykanie chcą wykorzystać tę metodę u osób z nieswoistymi zapaleniami jelit (IBD), np. chorobą Leśniowskiego-Crohna.
      W rzutach choroby Leśniowskiego-Crohna stosuje się leki przeciwzapalne i antybiotyki. Mają one jednak skutki uboczne i zaburzają mikrobiom. Dotąd nie było terapii, za pomocą których można by opatrzyć zmienione zapalnie miejsca od strony światła jelita, przyspieszając w ten sposób gojenie.
      Zmodyfikowany genetycznie szczep E. coli Nissle 1917 wytwarza opatrunek, który osłania wrażliwe miejsca, chroniąc je przed bakteriami i czynnikami środowiskowymi. Rozwiązanie przetestowano na myszach. Wyniki badania ukazały się w piśmie Nature Communications.
      [...] Uzyskaliśmy biomateriały, które są wydzielane na miejscu przez rezydentne zmodyfikowane bakterie. Wiążą się one z białkami śluzu - silnie przywierając do lepkiej i ruchomej warstwy śluzu - opowiada Neel Joshi. Metoda PATCH (od Probiotic Associated Therapeutic Curli Hybrids) zapewnia biokompatybilną, mukoadhezyjną powłokę, która działa jak stabilny, samoregenerujący się opatrunek i zapewnia biologiczne wskazówki do gojenia.
      W ramach wcześniejszych badań zespół Joshiego zademonstrował, że samoregenerujące się bakteryjne hydrożele silnie wiążą się z powierzchniami śluzowymi w warunkach ex vivo. Co istotne, wytrzymują trudne warunki panujące w mysim żołądku i jelicie cienkim (pH itp.). Nie szkodzą przy tym zwierzętom.
      By je uzyskać, Amerykanie "zaprogramowali" laboratoryjny szczep E. coli, tak by wytwarzał zmodyfikowane białko CsgA fimbrii spiralnych. Uwalniane białka fuzyjne [które stanowią połączenie CsgA i ludzkich peptydów TFF, ang. trefoil factors] tworzą magazynującą wodę siatkę; właściwości hydrożelu można zaś modyfikować - tłumaczy dr Anna Duraj-Thatte. Co istotne, TFF naturalnie występują w błonie śluzowej jelit i wiążą się z mucynami. Są cząstkami odgrywającymi ważną rolę w ochronie i naprawie śluzówki jelitowej.
      W kolejnych badaniach stwierdzono, że po podaniu doustnym zmodyfikowany szczep E. coli Nissle pozostaje i namnaża się w jelicie, a jego fimbrie spiralne integrują się z warstwą śluzu.
      Podczas eksperymentów naukowcy indukowali zapalenie jelita siarczanem dekstranu sodu (DSS). U myszy, którym na trzy dni przed tym zabiegiem zaczęto doodbytniczo podawać E. coli Nissle generujące PATCH, gojenie zachodziło szybciej, a reakcje zapalne były słabsze, co przekładało się m.in. na mniejszą utratę wagi. W porównaniu do grupy kontrolnej, morfologia błony śluzowej w jelicie grubym była bardziej prawidłowa, obserwowano też mniejszą liczbę infiltrujących komórek odpornościowych - wyjaśnia Pichet Praveschotinunt.
      Jak dodają autorzy raportu, zmiany zapalne w przebiegu IBD skutkują zanikiem krypt jelita grubego, uszkodzeniem tkanki nabłonkowej i upośledzeniem integralności bariery jelitowej. Rekrutacja komórek odpornościowych i oddziaływania treści pokarmowej nasilają, niestety, stan zapalny. Na szczęście posłużenie się PATCH wzmacnia funkcję barierową, sprzyja odtworzeniu nabłonka i hamuje sygnalizację zapalną.
      Ekipa Joshiego ma nadzieję, że PATCH może stać się terapią wspomagającą, stosowaną równolegle do istniejących terapii przeciwzapalnych, immunosupersyjnych i antybiotykowych. W ten sposób dałoby się zmniejszać ekspozycję pacjenta na leki i zapobiegać nawrotom IBD.
      E. coli Nissle 1917 (EcN) to szczep niepatogenny. Niemiecki badacz Alfred Nissle stwierdził, że bakterie te nie są chorobotwórcze dla ludzi, a wręcz przeciwnie, mogą stanowić skuteczną ochronę przed dolegliwościami dotyczącymi układu pokarmowego. EcN hamuje rozwój patogennej/chorobotwórczej mikroflory; dzieje się tak najpewniej wskutek konkurencji o miejsce przywierania (adhezji) do nabłonka, a także na drodze wytwarzania bakteriostatycznych i bakteriobójczych peptydów. EcN jest wykorzystywany w leczeniu schorzeń przewodu pokarmowego, szczególnie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Istnieją suplementy zawierające bakterie EcN.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Ze względu na swe korzystne właściwości (np. niską gęstość czy oporność na korozję) tytan jest często wykorzystywany w różnego rodzaju implantach: od stomatologicznych po endoprotezy stawów. Implanty, w których wykorzystuje się metal, mają jednak pewną wadę - akumulują się na nich mikroorganizmy, które wywołują infekcje i chroniczny stan zapalny otaczającej tkanki. Przez to, by zapobiec zakażeniu krwi, a później narządów, w ciągu 10-15 lat trzeba usuwać 5-10% implantów stomatologicznych.
      Nowe badanie dr. Tagbo Niepy z Uniwersytetu w Pittsburghu pokazało, że takie infekcje można skutecznie eliminować za pomocą terapii elektrochemicznej (ang. electrochemical therapy, ECT). ETC zwiększa bowiem zdolność leków do eliminowania patogenów.
      Żyjemy w czasach kryzysu antybiotyków [także przeciwgrzybicznych], gros z nich [przecież] nie działa. Z powodu oporności rozwijanej przez wiele mikroorganizmów leki przestają spełniać swoje zadanie; dzieje się tak zwłaszcza w przypadku nawracających infekcji. W opisywanej technice [...] prąd prowadzi do uszkodzenia ściany/błony komórkowej mikroorganizmu. [Jednym słowem] prawdopodobieństwo, że lek zadziała, rośnie, jeśli w okresie jego podawania prąd zwiększa przenikalność błony. W ten sposób nawet lekooporne komórki staną się wrażliwe na terapię i zostaną wyeliminowane.
      Autorzy artykułu z pisma ACS Applied Materials & Interfaces tłumaczą, że słaby prąd wpływa na przyczepione mikroorganizmy. Nie zaszkodzi jednak znajdującej się w pobliżu zdrowej tkance.
      Niepa i inni dodają, że większość antybiotyków działa lepiej na komórki, które aktywnie replikują. Niestety, nie wpływają one na komórki uśpione, przez co infekcja może nawracać. Co istotne, ETC wywołuje stres elektrochemiczny we wszystkich interesujących klinicystów komórkach. Przez to wzrasta ich wrażliwość na lek.
      Podczas eksperymentów zespół Niepy koncentrował się na bielniku białym (Candida albicans), drożdżaku, który wywołuje jedne z najczęstszych i najbardziej szkodliwych zakażeń grzybicznych związanych z implantami stomatologicznymi.
      Najpierw akademicy badali antygrzybiczne właściwości ETC, prowadzonej za pomocą tytanowych elektrod. Wykazali, że prąd może zmniejszyć liczbę żywotnych komórek planktonowych C. albicans nawet o 99,7%, a komórek biofilmu do 96,0-99,99%. Na dalszych etapach studium zespół oceniał skuteczność połączenia ETC z flukonazolem. Okazało się, że terapia elektrochemiczna znacząco zwiększa grzybobójcze działanie flukonazolu. O ile sam lek wykazuje niewielką skuteczność wobec komórek fazy stacjonarnej wzrostu C. albicans oraz biofilmów, o tyle połączenie flukonazolu z ETC daje świetne rezultaty.
      Analizy pokazały, że sekwencyjna terapia (najpierw ETC, potem lek) prowadzi do zaburzenia funkcji błony komórkowej, przepuszczalności, upośledzenia funkcji metabolicznych i zwiększonej wrażliwości na flukonazol (penetracja leku do komórki jest ułatwiona, dzięki czemu może on wejść w interakcje z kwasem nukleinowym). Co ważne, dochodzi do zmiany struktury biofilmu.
      Niepa widzi też inne zastosowania opisywanej metody. Wg niego, połączenie ETC i antybiotyków może się sprawdzić np. w przypadku opatrunków i leczenia ran.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Po raz pierwszy wykazano, że tkanka tłuszczowa gromadzi się w ścianie dróg oddechowych, zwłaszcza jeśli ktoś ma nadwagę albo jest otyły.
      Naukowcy od jakiegoś czasu wiedzą, że osoby z nadwagą czy otyłością częściej cierpią np. na astmę. Przyczyny tego zjawiska nie były jednak w pełni wyjaśnione.
      Najnowsze badanie, którego wyniki ukazały się w European Respiratory Journal, sugerują, że dzieje się tak, gdyż tkanka tłuszczowa zmienia budowę dróg oddechowych.
      Nasz zespół bada budowę w obrębie płuc i sprawdza, w jaki sposób jest ona zmieniona u pacjentów z chorobami dróg oddechowych. Analizując próbki płuc, spostrzegliśmy tkankę tłuszczową, która nadbudowała się w ścianie dróg oddechowych. Chcieliśmy więc sprawdzić, czy ta akumulacja koreluje z wagą ciała - opowiada John Elliot z Sir Charles Gairdner Hospital w Perth.
      Australijczycy badali pośmiertne próbki tkanki, które przekazano do badań naukowych i przechowywano w Airway Tissue Biobank. Analizowano próbki pochodzące od 52 osób; 1) 15 nie miało astmy, 2) 21 miało, ale zmarło z innej przyczyny, a 3) 16 zmarło właśnie z powodu astmy.
      Dzięki barwieniu można było zidentyfikować obecność i ocenić ilość tkanki tłuszczowej w 1375 kanałach oddechowych. Uzyskane dane porównywano ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) danego człowieka.
      Okazało się, że tkanka tłuszczowa akumuluje się w ścianie dróg oddechowych, a jej ilość zwiększa się ze wzrostem BMI. Wg naukowców, wzrost ten zmienia budowę dróg oddechowych (remodeluje je) i prowadzi do zapalenia płuc.
      Jak donoszą Elliot i inni, BMI wynosiło od 15 do 45 i było większe w 2. grupie. Tkankę tłuszczową identyfikowano w ścianie dużych kanałów oddechowych (w warstwie pod mięśniami gładkimi). Rzadko widywano ją za to w drobnych kanalikach. We wszystkich grupach powierzchnia tkanki tłuszczowej korelowała dodatnio z BMI i grubością ścian dróg oddechowych.
      Nadwagę lub otyłość powiązano już z astmą czy gorszymi objawami astmy. Naukowcy sugerowali, że związek ten można wyjaśnić bezpośrednim uciskiem nadmiernej wagi na płuca albo ogólnym wzrostem stanu zapalnego [...]. Opisywane badanie sugeruje, że w grę wchodzi jeszcze inny mechanizm. Odkryliśmy bowiem, że nadmiar tłuszczu akumuluje się w ścianie dróg oddechowych [...] i wydaje się zwiększać stan zapalny w płucach. Sądzimy, że pogrubienie ściany dróg oddechowych ogranicza przepływ powietrza do i z płuc, co przynajmniej częściowo wyjaśnia wpływ na symptomy astmy.
      Australijczycy szukają nowych metod badania i oceny ilości tkanki tłuszczowej w płucach. Zależy im na potwierdzeniu związku z chorobami oddechowymi i sprawdzeniu, czy schudnięcie daje korzystne efekty.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Podczas obróbki kawy odrzuca się z niej skórkę i miąższ, które stają się odpadem. Jednak naukowcy z University Illinois zainteresowali się tymi pozostałościami kawy i sprawdzili ich potencjalne właściwości przeciwzapalne. Na łamach Food and Chemical Toxicology (Phenolic compounds from coffee by-products modulate adipogenesis-related inflammation, mitochondrial dysfunction, and insulin resistance in adipocytes, via insulin/PI3K/AKT signaling pathways) poinformowali właśnie, że gdy komórki tłuszczowe myszy są poddane działaniu wodnego ekstraktu skórki i miąższu kawy, dochodzi do zmniejszenia stanu zapalnego w komórkach, poprawienia absorpcji glukozy i zwiększenia podatności na działanie insuliny. Za te dobroczynne efekty odpowiadają przede wszystkim dwa kwasy fenolowe, protokatechowy oraz galusowy.
      Badaliśmy bioaktywne składniki różnych rodzajów pożywienia i wykazaliśmy, że mogą one pomagać w zwalczaniu chronicznych chorób. Materiał zawarty w ziarnach kawy jest interesujący głównie ze względu na swój skład. Wiadomo, że nie jest on toksyczny. A te kwasy fenolowe mają bardzo silne działanie przeciwutleniające, mówi profesor Elvira Gonzalez de Mejia.
      Naukowcy przyjrzeli się dwóm rodzajom komórek: makrofagom, czyli komórkom odpowiedzi immunologicznej, oraz adipocytom, czyli komórkom tłuszczowym. Sprawdzili, jak na adipogenezę – produkcję i metabolizm komórek tłuszczowych – i powiązane z nią hormony działają zarówno ekstrakty zawierające połączenie obu wspomnianych kwasów fenolowych, jak i działanie każdego z tych kwasów z osobna. Przyglądano się również, jaki wpływ mają one na szlaki zapalne.
      Na potrzeby badań w laboratorium hodowano razem komórki tłuszczowe i immunologiczne, by doszło między nimi do takiej współpracy, z jaką mamy do czynienia w rzeczywistej sytuacji. Sprawdziliśmy dwa ekstrakty i pięć czystych związków fenolowych. Stwierdziliśmy, że związki te – głównie kwas protokatechowy oraz galusowy, były w stanie zablokować akumulację tłuszczu w adipocytach, głównie dzięki stymulowaniu rozpadu tłuszczów oraz dzięki wspomaganiu tworzenia beżowych adipocytów. Ten rodzaj komórek efektywnie spala tłuszcz i zawiera więcej mitochondriów, dzięki czemu efektywniej przetwarza składniki odżywcze w energię.
      Makrofagi są obecne w tkance tłuszczowej i gdy nadmiernie się ona rozrasta dochodzi do interakcji, która wywołuje stan zapalny i stres oksydacyjny. Zauważyliśmy, że te związki fenolowe zmniejszają wydzielanie czynników prozapalnych oraz redukują stres oksydacyjny, stwierdził główny autor badań, Miguel Rebollo-Hernanz.
      Gdy makrofagi wchodzą w interakcje z komórkami tłuszczowymi, komórki mają mniej mitochondriów, co zmniejsza ich zdolność do spalania tłuszczów. Jednak związki fenolowe blokowały niekorzystny wpływ makrofagów na komórki tłuszczowe, które dzięki temu zachowywały swoje funkcje. Dochodziło również do poprawy absorpcji glukozy w adipocytach. Teraz wiemy, że w obecności tych związków możemy zmniejszyć stan zapalny, zmniejszyć adipogenezę oraz osłabić sprzężenie zwrotne pomiędzy makrofagami a adipocytami, które powoduje, że dochodzi do pojawienia się czynników negatywnie wpływających na cały system, wyjaśnia de Mejia.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Zaburzenie genów zegarowych pewnej grupy komórek z jelita - naturalnych komórek limfoidalnych typu 3. (ang. Type 3 Innate Lymphoid Cells, ILC3s) - prowadzi do spadku ich liczebności, ciężkiego stanu zapalnego, problemów z barierą jelitową i nasilonej akumulacji tłuszczu. Wg autorów badania, to po części wyjaśnia, czemu u osób, które pracują nocą czy zmieniają strefy czasowe, często występują otyłość lub nieswoiste zapalenia jelit (IBD).
      Brak snu lub zmienione nawyki związane ze snem mogą mieć dramatyczne konsekwencje zdrowotne, skutkując różnymi chorobami, które często mają komponent immunologiczny, np. IBD - podkreśla Henrique Veiga-Fernandes z Fundacji Champalimaudów. By zrozumieć, co się dzieje, naukowcy zaczęli sobie zadawać pytania odnośnie do komórek odpornościowych z jelita i zegara biologicznego.
      Jak wyjaśniają Portugalczycy, niemal wszystkie komórki w organizmie mają maszynerię genetyczną, która podąża za rytmem okołodobowym za pośrednictwem ekspresji tzw. genów zegarowych. Geny zegarowe działają jak miniaturowe zegarki, które informują komórki o porze dnia i w ten sposób pomagają tworzonym przez nie narządom i układom przewidzieć, co się będzie działo, np. czy jest pora jedzenia, czy spania.
      Naukowcy dodają, że choć zegarki komórkowe są autonomiczne, nadal muszą być synchronizowane, by upewnić się, że wszyscy znajdują się na tej samej stronie [instrukcji].
      Komórki wewnątrz organizmu nie mają bezpośredniej informacji o zewnętrznym świetle, co oznacza, że zegarki poszczególnych komórek mogą dawać niewłaściwe wskazania. Zadaniem zegara mózgowego [jąder nadskrzyżowaniowych], który otrzymuje bezpośrednie dane nt. światła, jest [więc] synchronizacja tych zegarków w ciele, tak by wszystkie układy działały jak dobra orkiestra. To absolutnie konieczne dla dobrostanu.
      Autorzy artykułu z pisma Nature odkryli, że spośród różnych komórek odpornościowych z jelita ILC3s są szczególnie podatne na zaburzenia genów zegarowych. Komórki te spełniają w jelicie ważne funkcje: zwalczają infekcje, kontrolują integralność nabłonka jelit oraz regulują wchłanianie tłuszczów. Gdy zaburzyliśmy ich zegary, odkryliśmy, że liczba ILC3s w jelicie była znacząco obniżona. To zaś skutkowało ciężkim stanem zapalnym, załamaniem bariery jelitowej i nasiloną akumulacją tłuszczu.
      W dalszej kolejności ekipa postanowiła sprawdzić, czemu mózgowy zegar ma tak silny wpływ na liczebność ILC3s.
      Gdy akademicy analizowali, jak zaburzenie mózgowego zegara wpływa na ekspresję różnych genów w ILC3s, okazało się, że problemem jest brak molekularnego "kodu pocztowego". Jak wyjaśniają Portugalczycy, by dało się zlokalizować jelito, w błonie ILC3s musi zachodzić ekspresja pewnego białka, które działa jak kod pocztowy. Ten znacznik instruuje ILC3s, czasowych rezydentów jelita, gdzie migrować. Pod nieobecność mózgowych wskazówek okołodobowych w ILC3s nie zachodzi ekspresja znacznika, przez co nie mogą one trafić do celu.
      Veiga-Fernandes uważa, że udało się ustalić coś bardzo ważnego, gdyż wyjaśnia się, czemu u osób prowadzących nocny tryb życia pojawiają się problemy z jelitem. To doskonały przykład adaptacji ewolucyjnej. Podczas aktywnego okresu dnia, kiedy jemy, mózgowy zegar obniża aktywność ILC3s, by sprzyjać zdrowemu metabolizmowi tłuszczów. [...] Po zakończeniu okresu jedzenia zegar instruuje z kolei ILC3s, by wróciły do jelita, gdzie są potrzebne, by walczyć z najeźdźcami i sprzyjać regeneracji nabłonka.
      "Nie jest zaskakujące, że osoby pracujące na nocne zmiany mogą cierpieć na choroby zapalne jelit. Wiąże się to z faktem, że opisana oś neuroimmunologiczna jest tak dobrze wyregulowana przez mózgowy zegar, że jakakolwiek zmiana zwyczajów może mieć bezpośredni wpływ na ILC3s".

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...