Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Opisano przypadek 11-latka, którego życie bez kawy zamienia się w koszmar

Recommended Posts

Niektórzy ludzie mówią, że nie są w stanie żyć bez kawy. O ile w ich przypadku to jawna przesada, o tyle w przypadku pewnego 11-latka z Francji takie sformułowanie należy traktować dosłownie. Pita 2 razy dziennie mocna kawa, a właściwie kofeina, pozwala mu bowiem radzić sobie z bardzo rzadką chorobą neurologiczną.

Naukowcy ze szpitala Salpêtrière w Paryżu oraz Instytutu Mózgu i Rdzenia Kręgowego (CNRS/Inserm/Sorbonne Université) wykazali, że kawa przynosi wymierne korzyści w leczeniu dyskinez wywołanych mutacją genu ADCY5. Ich studium przypadku ukazało się piśmie Annals of Internal Medicine.

Prof. Emmanuel Flamad-Roze i dr Aurélie Méneret poświęcili 5 lat na lepsze zrozumienie dyskinez związanych z ADCY5 i na znalezienie skutecznych metod terapii (pacjenci dotknięci tą chorobą zmagają się z gwałtownymi mimowolnymi ruchami mięśni całego ciała). Prawidłowa wersja genu odpowiada za produkcję enzymu, który pomaga regulować skurcze mięśni.

Lekarze stwierdzili, że u badanego przez nich 11-latka 2 kawy dziennie pozwalają zmniejszyć objawy aż o 90%.

Pewnego razu rodzice chłopca pomyłkowo kupili kapsułki do ekspresu z kawą bezkofeinową. Gdy po 4 dniach z atakami rodzice zdali sobie sprawę z tego, co się stało i ponownie zaczęli przygotowywać kawy kofeinowe, stan ich syna ponownie się poprawił.

Naukowcy podkreślają, że pomijając kwestie etyczne, na świecie jest zbyt mało chorych, by dało się przeprowadzić eksperyment z losowaniem do grup, z których jedna pije kawę z kofeiną, a druga napar bezkofeinowy. Rodzice nastolatka nieświadomie przeprowadzili jednak coś w rodzaju takich testów.

Pijąc 2 kawy dziennie, chłopiec mógł prowadzić normalne życie (wracać pieszo ze szkoły, jeździć na rowerze i brać udział w zajęciach sportowych z rówieśnikami). Przy braku kofeiny nie był w stanie tego robić...

Francuzi tłumaczą, że przez podobieństwo strukturalne do cząsteczki adenozyny kofeina wiąże się z jej receptorami na powierzchni komórek bez ich aktywacji. Zjawisko to modyfikuje działanie białka zmienionego przez mutację genu ADCY5. Warto dodać, że silna jego ekspresja zachodzi w głębokiej strukturze mózgu - prążkowiu, które reguluje ruchy.

Flamad-Roze i Méneret kontynuują badania i mają nadzieję, że wyniki uda się powtórzyć u większej liczby pacjentów. Na razie poza 11-latkiem udokumentowali jeszcze m.in. przypadki ojca i córki z paroksymalną dyskinezą dzienną i nocną. To właśnie oni wspominali o zapobieganiu epizodom za pomocą kawy. Ojciec powiedział lekarzom, że nigdy nie kładzie się spać, nie wypiwszy przedtem kawy.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Podczas jednych z najszerzej zakrojonych badań dotyczących genetyki otyłości, udało się zidentyfikować rzadkie warianty genetyczne, które chronią przed przybieraniem na wadze. Odkrycia dokonano dzięki sekwencjonowaniu eksomów u ponad 640 000 mieszkańców Meksyku, USA i Wielkiej Brytanii. To alternatywna metoda sekwencjonowania genomu, dzięki której odkryto już wiele interesujących genów.
      Po wykonaniu sekwencjonowania naukowcy szukali mutacjach w genach powiązanych z niskim lub wysokim BMI. Z 16 genów powiązanych z BMI, pięć koduje występujące na powierzchni komórek receptory sprzężone z białkami G. Naukowcy odkryli, że do ekspresji wszystkich tych genów dochodzi w podwzgórzu, obszarze odpowiedzialnym za łaknienie i metabolizm.
      Największy wpływ na BMI miał wariant genu GPR75. Osoby, u których występowała mutacja powodująca, że jedna z kopii genu była nieaktywna, były średnio o 5,3 kilograma lżejsze niż ludzie z aktywnymi obiema kopiami i były o 50% mniej narażone na rozwinięcie się u nich otyłości.
      Autorzy badań, chcąc zbadać, w jaki sposób GPR75 wpływa na przybieranie na wadze, zmodyfikowali genetycznie myszy tak, by nie występowała u nich działająca kopia genu. Gdy następnie takie myszy karmiono wysokokaloryczną dietą, przybrały one na wadze o 44% mniej niż myszy, których nie modyfikowano. Co więcej, u zmodyfikowanych genetycznie myszy stwierdzono lepszą kontrolę nad poziomem cukru we krwi i większą wrażliwość na insulinę.
      Niestety, wariant GPR75, w którym jedna z kopii jest nieaktywna, rzadko występuje u ludzi. Posiada go tylko 1 na 3000 osób. Jednak sam fakt, że mutacja tego genu ma tak wielki wpływ na masę ciała i związane z nią problemy, wiele mówi o biologii.
      Naukowcy uważają, że GPR75 może stać się w przyszłości celem dla leków zwalczających otyłość. Obecnie znamy dwie molekuły, które aktywują receptor GPR75. Potrzebujemy leku, który by go dezaktywował. Taki środek byłby niezwykle pomocy w walce z otyłością.
      Artykuł Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity autorstwa uczonych z USA, Szwecji, Meksyku i Wielkiej Brytanii został opublikowany na łamach Science.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Badacze z Dana-Barber Cancer Institute, Harvard Medical School (HMS) oraz Broad Institute of MIT and Harvard wykazali istnienie związku pomiędzy sygnaturą mutacji genu, która wskazuje na uszkodzenie DNA, z wysokim spożyciem czerwonego mięsa i zwiększonym odsetkiem zgonów u osób cierpiących na raka jelita grubego (CRC). Ich badania mogą doprowadzić do nowych testów na CRC i pomóc w opracowaniu metod leczenia.
      Naukowcy pracowali pod kierunkiem profesora Mariosa Giannakisa z HMS. Przeprowadzili oni pełne sekwencjonowanie genomów prawidłowych oraz nowotworowych tkanek jelita grubego pobranych od setek osób cierpiących na raka jelita grubego. Dzięki temu po raz pierwszy udało się zidentyfikować alkilującą sygnaturę mutacji w komórkach jelita i połączyć ją ze spożyciem czerwonego mięsa oraz mutacjami prowadzącymi do nowotworu.
      To wskazuje, że spożycie czerwonego mięsa może powodować alkilujące uszkodzenia, które z kolei prowadzą do wywołujących nowotwór mutacji genów KRAS i PIK3CA, prowadząc do rozwoju raka jelita grubego. To już kolejne badania wskazujące na spożycie czerwonego mięsa jako czynnika rozwoju raka jelita grubego. Dają one tez nadzieję, na rozwój metod zapobiegania, wykrywania i leczenia tej choroby, mówi Giannakis.
      Po raz pierwszy mamy tutaj zatem sygnaturę mutacji w jelicie grubym powodowaną ze składnikiem diety i kolejne potwierdzenie roli czerwonego mięsa w inicjowaniu i rozwoju raka jelita grubego, stwierdzają autorzy badań.
      Od pewnego czasu wiadomo, że konsumpcja przetworzonego mięsa i czerwonego mięsa jest czynnikiem ryzyka dla raka jelita grubego, mówi Giannakis. Uczony przypomina, że w 2015 roku International Agency for Research on Cancer uznała przetworzone mięso za czynnik rakotwórczy, a czerwone mięso za prawdopodobnie rakotwórczy. Testy na modelach przedklinicznych wskazywały, że spożycie czerwonego mięsa może prowadzić do tworzenia się karcynogenów w jelicie grubym, jednak nie wykazano bezpośredniego związku molekularnego pomiędzy spożyciem czerwonego mięsa a nowotworem.
      Brakowało potwierdzenia, że specyficzne mutacje u osób cierpiących na raka jelita grubego są powiązane ze spożyciem czerwonego mięsa. Zidentyfikowanie zmian molekularnych powodowanych przez czerwone mięso, które prowadzą do rozwoju nowotworu, nie tylko potwierdza rolę tego produktu w zachorowaniu na raka jelita grubego, ale również daje nadzieję na jego leczenie i zapobieganie.
      W ramach swoich badań naukowcy przeprowadzili pełne sekwencjowanie par tkanek nieleczonego guza jelita grubego oraz prawidłowej tkanki jelita pobranych od 900 osób cierpiących na CRC. Każdy z pacjentów dostarczył też informacji na temat swojej diety, stylu życia i innych czynników w latach poprzedzających zdiagnozowanie nowotworu. Naukowcy przeanalizowali dane dotyczące spożycia różnych rodzajów mięsa przez pacjentów.
      Analiza DNA wykazała obecność wielu mutacji zarówno w tkance zdrowej jak i nowotworowej, w tym sygnatury wskazujące na alkilację, uszkodzenie DNA. Okazało się, że występowanie alkilacji było silnie powiązane ze spożyciem przez badanych przetworzonego i nieprzetworzonego czerwonego mięsa w latach poprzedzających diagnozę. Nie było natomiast związku pomiędzy alkilacją, a spożywaniem drobiu, ryb czy stylem życia i innymi wziętymi pod uwagę czynnikami. Wszelkie zmienne dotyczące czerwonego mięsa wykazywały silny dodatni związek z jego spożyciem a uszkodzeniem DNA prowadzącym do raka.
      Co więcej, spożycie czerwonego mięsa nie wykazywało powiązania z żadnymi innymi mutacjami w CRC. Dodatkowo nic innego, w tym spożycie innych rodzajów mięsa, BMI, spożycie alkoholu, palenie papierosów, poziom aktywności fizycznej, nie wykazywało powiązania z alkilacją DNA.
      Naukowcy wykorzystali następnie modele, na podstawie których stwierdzili, że mutacje wywoływane alkilacją najprawdopodobniej oddziałują na geny KRAS i PIK3CA. Przyjrzeli się więc jeszcze raz guzom nowotworowym. Stwierdzili, że w tych przypadkach raka jelita grubego, w których występowały mutacje KRAS G12D, KRAS G13D oraz PIK3CA E545K – a są to mutacje najczęściej spotykane w raku jelita grubego – poziom alkilacji jest znacząco wyższy niż w guzach bez tych mutacji.
      Autorzy badań zauważyli też związek pomiędzy sygnaturą alkilacji a przeżywalnością pacjentów. U pacjentów z najwyższym poziomem alkilacji odsetek zgonów był o 47% wyższy niż u pacjentów z niższym poziomem tego typu uszkodzeń.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Codzienne spożywanie dużych ilości kofeiny może aż 4-krotnie zwiększać ryzyko jaskry u osób genetycznie podatnych na podwyższone ciśnienie w gałkach ocznych, donosi międzynarodowy zespół naukowy. Uczeni, pracujący pod kierunkiem specjalistów z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, są pierwszymi, którzy wykazali związek pomiędzy dietą a genetyką w rozwoju jaskry. Osoby, w których rodzinach występowały przypadki jaskry, powinny zatem ograniczyć spożycie kofeiny.
      Już poprzednio opublikowaliśmy badania, których wyniki sugerowały, że duże spożycie kofeiny wiąże się z wyższym ryzykiem jaskry u osób z rodzinną historią tej choroby. Obecne badania dowiodły, że niepożądany związek pomiędzy dużym spożyciem kofeiny a jaskrą jest oczywisty wyłącznie w przypadku osób o najwyższym genetycznym ryzyku podwyższonego ciśnienia w gałce ocznej, podkreśla główny autor badań, Louis R. Pasquale.
      Naukowcy wykorzystali dane z UK Biobank i przeanalizowali informacje pochodzące z lat 2006–2010 dotyczące ponad 120 000 osób. Uczestnicy badań mieli od 39 do 73 lat, wszyscy dostarczyli dane na temat swojego stanu zdrowia oraz próbki DNA. Wypełniali też kwestionariusze opisujące ich dietę, w których skupiono się na ilości przyjmowanej dziennie kofeiny. Pytano ich także o kwestie związane ze zdrowiem wzroku oraz o rodzinną historię jaskry. Trzy lata po przystąpieniu do badań u wszystkich zmierzono ciśnienie w gałkach ocznych i dokonano oceny wzroku.
      Okazało się, że samo spożywanie dużych ilości kofeiny nie było powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju jaskry i podwyższonego ciśnienia w gałkach ocznych. Inaczej jednak było w przypadku osób o najsilniejszych genetycznych predyspozycjach do podwyższonego ciśnienia w gałkach ocznych. W przypadku takich osób, należących do górnych 25% grupy ryzyka, prawdopodobieństwo rozwoju jaskry rosło wraz z ilością spożywanej kofeiny. u osób takich dzienne spożycie ponad 480 miligramów kofeiny, czyli czterech filiżanek dziennie, wiązało się ze zwiększeniem ciśnienia w gałkach ocznych o 0,35 mmHg.
      Stwierdzono również, że osoby z grupy o największym ryzyku podwyższonego ciśnienia, które spożywały ponad 3 filiżanki kawy dziennie (321 mg), chorowały na jaskrę 3,9-krotnie częściej niż osoby, które kawy nie piły i należały do grupy najmniejszego ryzyka.
      Osoby chorujące na jaskrę często pytają, czy mogą w jakiś sposób zmienić tryb życia, by lepiej kontrolować chorobę. Nasze badania sugerują, że osoby z grupy największego ryzyka mogą odnieść korzyści jeśli ograniczą spożycie kawy. Trzeba jednak podkreślić, że związek pomiędzy kofeiną a jaskrą występuje tylko w grupie najwyższego ryzyka i tylko przy spożywaniu dużych ilości kofeiny, mówi profesor Anthony Khawaja.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z izraelskiego Instytutu Weizmanna oraz Kalifornijskiego Instytutu Technologicznego (Caltech) obliczyli masę wszystkich wirusów SARS-CoV-2, które zainfekowały ludzi na całym świecie. Na łamach Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) badacze wyjaśniają, w jaki sposób dokonali obliczeń i jak ich praca może przyczynić się do lepszego zrozumienia procesów zachodzących w zainfekowanym organizmie.
      Uczeni rozpoczęli od tego, że pojedynczy wirus SARS-CoV-2 waży około 1 femtograma. Następnie wykorzystali dane z badań nad rezusami, by dowiedzieć się, ile wirusów znajduje się w różnych częściach zainfekowanego organizmu. Dane to przemnożono tak, by uzyskać informacje odnoszące się do ludzi, którzy mają większe organy. Z tak przeprowadzonych obliczeń wynika, że przeciętny zainfekowany człowiek ma w organizmie od 1 do 10 mikrogramów wirusa. Jako, że w każdym momencie pandemii zainfekowanych było od 1 do 10 milionów osób, naukowcy stwierdzili, że łączna masa wirusa SARS-CoV-2 w organizmach ludzi to od 100 gramów do 10 kilogramów.
      Autorzy badań uważają, że obliczenia tego typu dają lepszy pogląd na to, co dzieje się w zainfekowanym organizmie. Porównanie liczby wirusów biorących udział w pojedynczej infekcji może bowiem rzucić światło na to, jak wirus ewoluuje w jednym organizmie. Wychodząc z takiego założenia i z tego, co wiemy o podobnych wirusach, uczeni stwierdzili, że podczas pojedynczej infekcji SARS-CoV-2 doświadczy średnio 0,1 mutacji genomu. Biorąc pod uwagę fakt, że pomiędzy infekcjami mija 4–5 dni, w ciągu miesiąca wirus może średnio zgromadzić 3 mutacje. Obliczenia zgadzają się z tym, co zauważono podczas dotychczasowych badań nad SARS-CoV-2.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Mutacje w koronawirusach są czymś naturalnym, zachodzić mogą również i u ludzi. Nie ma jeszcze dowodu, że koronawirus zmutował akurat w norkach – komentują w rozmowie z PAP epidemiolodzy weterynaryjni dr Tadeusz Jakubowski i prof. Jan Siemionek.
      Pojawienie się na duńskich fermach koronawirusa, w tym jego niestandardowego wariantu, wpłynęło na decyzję premier Danii Mette Frederiksen o wybiciu wszystkich norek w kraju, bez względu na to, czy są chore czy zdrowe. Okazało się, że decyzja nie ma podstaw prawnych, w związku z czym do dymisji podał się minister ds. żywności Mogens Jensen. Jeszcze jesienią tamtejszy rząd chce jednak uchwalić ustawę pozwalającą na uśmiercenie wszystkich norek.
      Wiadomo już, że na zakażenie wirusem SARS-CoV-2 wrażliwych jest ponad 50 gatunków zwierząt. Wśród nich są m.in. norki, tchórzofretki, koty, psy. I o ile wiadomo, że zwierzęta te mogą być zakażane przez człowieka, to nie ma obecnie dowodów, że człowiek może zakażać się od nich – mówi w rozmowie z PAP epidemiolog weterynaryjny (epizootiolog) dr Tadeusz Jakubowski z Polskiego Związku Hodowców i Producentów Zwierząt Futerkowych, wykładowca SGGW i Uniwersytetu Przyrodniczego w Poznaniu. I wyjaśnia, że SARS-CoV-2 niekoniecznie musi mutować przy przekraczaniu barier międzygatunkowych.
      W Danii pojawiły się opinie, że norki mutują wirusa – mówi naukowiec. I zwraca uwagę, że w opiniach tych nie dodaje się, że wirus może się mutować również u człowieka. A takim zmutowanym wirusem można zakazić norki. Nie ma żadnego dowodu, że norki zakażają człowieka zmutowanym wirusem – zauważa. Dodaje, że takie mutacje mogą równie dobrze zajść przy przenoszeniu się wirusa między ludźmi i to oni mogli tą mutacją zakazić norki. Nie ma dowodów, że kiedykolwiek w przeszłości jakieś choroby przeskakiwały z norek na ludzi. Norka jest jednym z najbezpieczniejszych zwierząt hodowanych jako zwierzęta gospodarskie – uważa ekspert.
      Krajowy specjalista chorób zwierząt futerkowych, epizootiolog dr hab. Jan Siemionek, profesor z Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego, w rozmowie z PAP przypomina, że SARS-CoV-2 uważa się za tzw. zoonozę, czyli chorobę odzwierzęcą. Przeniosła się ona na ludzi prawdopodobnie z nietoperzy (jeszcze nie wiadomo, jakimi drogami). I zawsze istnieje prawdopodobieństwo, że z człowieka może przenosić się na inny gatunek.
      Tłumaczy jednak, że w koronawirusach zachodzą naturalnie mutacje, niezależnie od tego, czy przenoszą się z jednego gatunku na drugi, czy między osobnikami tego samego gatunku. Zgadza się z opinią dr. Jakubowskiego: Nie ma dowodów, że koronawirus mutował w norkach – mówi.
      W Danii stwierdzono u norek pięć odmian SARS-CoV-2; Duński Statens Serum Institut oznaczył je jako klastry 1–5.
      Prof. Siemionek podsumowuje, że na kilkunastu fermach norek w Holandii i u 12 osób stwierdzono mutacje (tzw. klaster 5 - przyp. PAP), które odbiegają od mutacji występujących najczęściej przy tym wirusie u ludzi. Część naukowców przestraszyła się, że w związku z tą mutacją może dojść do problemów ze skutecznością szczepionki i że zmutowane wirusy u ludzi będą trudniejsze do wykrycia przy zastosowaniu testów antygenowych. Inni naukowcy uważali zaś jednak, że na to dowodów naukowych nie ma. To spowodowało panikę w Danii. I rząd podjął decyzję, obawiając się, że norki mogą stać się tzw. zbiornikiem, rezerwuarem dla utrzymywania się zakażeń covidowych dla ludzi. Premier Danii podjęła decyzję o wybiciu norek ze wszystkich ferm – streszcza prof. Siemionek.
      W czwartek duński resort zdrowia poinformował, że obserwowana na fermach norek mutacja koronawirusa, tzw. klaster 5, prawdopodobnie wyginęła.
      W ocenie dr. Jakubowskiego duńska decyzja o wybiciu norek nie ma podłoża merytorycznego, popartego nauką, ale jest decyzją polityczną. Jak przypomina, rządzące tam partie lewicowe od jakiegoś czasu dążyły do tego, by zlikwidować niektóre hodowle zwierząt. W ocenie dr. Jakubowskiego COVID-19 stał się więc okazją, by szybciej doprowadzić do likwidacji hodowli norek. Jego zdaniem, jeśli parlament duński chce wybić norki, musi stworzyć do tego odpowiednie podstawy prawne.
      Pytany, czy ma uzasadnienie wybijanie norek ze wszystkich ferm, prof. Siemionek odpowiada: Z mojego punktu widzenia to totalny błąd. Jeśli chce się wybijać zwierzęta, trzeba to robić w stadach, gdzie się stwierdziło się coś takiego (zakażenie - przyp. PAP) i monitoruje się je. Zaznacza jednak, że hodowla norek w Danii ma inną specyfikę niż w Polsce - hodowle norek skupione są bowiem w północnej części tamtego niedużego kraju. Ubój dotyczy regionów, gdzie ferma jest przy fermie – mówi. Dodaje, że koncentracja hodowli w jednym miejscu może sprzyjać przenoszeniu się jakiejkolwiek choroby. Zwraca uwagę, że w Polsce takiej koncentracji ferm norek nie ma. Badacz zaznacza, że polskie fermy norek (może poza pewnymi wyjątkami niektórych małych zakładów) to nowoczesne obiekty, na światowym poziomie pod względem bezpieczeństwa biologicznego. Nie ma możliwości wyjścia wirusa poza obręb ferm – ocenia.
      Naukowiec z UWM zauważa jednak, że pracownicy ferm, aby nie stali się dla zwierząt źródłem zakażenia, powinni zachować ostrożność. Poza rękawicami powinni też nosić maski, a u personelu warto kontrolować temperaturę ciała. W przypadku zachorowań u człowieka i norek zaś – być może jego zdaniem warto przeprowadzić screeningowe badania. Zaznacza, że u norek choroba objawia się m.in. dusznością, wymiotami, biegunką. Jeśli u norek wystąpią takie symptomy, właściciel powinien zgłosić się do lekarza weterynarii, a on sam powinien być w kontakcie z Państwowym Instytutem Weterynaryjnym – PIB, który monitoruje zoonozy w Polsce. Badacz apeluje jednak o odpowiedzialne działania, aby w ramach walki z koronawirusem nie doszło do zubożenia kolejnej grupy społecznej – hodowców.
      10 listopada br. polski resort rolnictwa poinformował, że służbom weterynaryjnym zlecono przeprowadzenie badań na fermach norek na obecność koronawirusa u tych zwierząt.
      To eksperyment, a nie badanie urzędowe – komentuje dr Jakubowski. Zaznacza, że powiatowy lekarz weterynarii ma prawo wejść na fermy, bo one są przez niego nadzorowane, ale nie ma podstawy prawnej, aby prowadzić urzędowe badania norek na obecność SARS-CoV-2. Tłumaczy, że SARS-CoV-2 nie jest wpisane na listę chorób zakaźnych w załączniku 2. do Ustawy o ochronie zdrowia zwierząt oraz zwalczaniu chorób zakaźnych zwierząt. A norki nie są wpisane na listę gatunków, za które przysługuje odszkodowanie – w przypadku poddania ich ubojowi przy okazji zwalczania chorób zakaźnych. Skoro zaś norki mogą – jak ok. 50 innych gatunków – zakazić się SARS-CoV-2, należałoby je wpisać do ustawy – uważa naukowiec.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...