Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Mikrobiom odpowiada za produkcję znaczącej części toksycznych metabolitów leków

Recommended Posts

Niektórzy ludzie cierpią z powodu toksycznych skutków ubocznych leków, które innym pomagały. Naukowcy z Uniwersytetu Yale znaleźli winnego - mikrobiom.

Na łamach Science ukazał się właśnie ich artykuł, w którym opisują szczegóły przekształcania 3 leków w szkodliwe związki.

Jeśli zrozumiemy wkład mikroflory jelitowej w metabolizm leków, będziemy mogli zdecydować, co podać pacjentowi. Ewentualnie będziemy mogli zmienić mikrobiom, tak by poprawić reakcję chorego - opowiada dr Michael Zimmermann.

Na początku Zimmermann, Andrew Goodman, Maria Zimmermann-Kogadeeva i Rebekka Wegmann (obecnie doktorantka na Politechnice Federalnej w Zurychu) badali lek antywirusowy BRV (brywudynę, która jest silnym inhibitorem replikacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca). Zespół ustalił, w jaki sposób mikrobiom przekształca lek w szkodliwy hepatotoksyczny związek - bromowinylouracyl (BVU).

Amerykanie zademonstrowali, że BRV jest rozkładany do BVU zarówno przez enzymy ssacze, jak i mikrobiologiczne. Na dalszym etapie brywudynę aplikowano myszom z bakteriami, które nie dysponowały enzymami potrzebnymi do rozkładu BRV do BVU; zabieg ten pozwalał ustalić wkład bakterii w poziom BVU w surowicy.

Koniec końców powstał model farmakokinetyczny, który trafnie przewiduje osoczową ekspozycję na BVU i ocenia wkład gospodarza i mikrobiomu w farmakokinetykę. Symulacje ujawniły, w jaki sposób parametry leku, gospodarza i mikrobiomu wpływają na metabolizm.

By ustalić, czy to podejście odnosi się do innych metabolizowanych przez mikrobiom leków, obliczano wkłady mikrobiologiczny i gospodarza w metabolizm 1) leku psychotropowego klonazepamu oraz 2) sorywudyny, leku strukturalnie pokrewnego do BRV.

Okazało się, że mikroflora jelit odpowiadała za produkcję 20-80% krążących toksycznych metabolitów 3 badanych leków.

Nowy model może pomóc w identyfikacji osób potencjalnie zagrożonych najsilniejszymi skutkami ubocznymi leków. Z drugiej strony przyda się naukowcom do opracowywania metod ich minimalizowania.

 


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites
Guest

Odpowiedzialny nie jest mikrobiom tylko skład leku... należy zmienic sklad leku aby nie powstawaly szkodliwe metabolity.

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Produkty i akcesoria do makijażu są często zanieczyszczone bakteriami, takimi jak pałeczki okrężnicy (Escherichia coli) czy gronkowce (Staphylococci). Dzieje się tak, bo ludzie ich przeważnie nie czyszczą i używają długo po upływie terminu przydatności.
      Prof. Amreen Bashir z Aston University podkreśla, że bakterie, które mogą powodować problemy zdrowotne o różnej randze - od zakażeń skóry po sepsę, jeśli są wykorzystywane w pobliżu oczu, ust, ran czy otarć - wykryto w ok. 9 na 10 produktów. Ryzyko jest większe u osób z niedoborem odporności, które są bardziej narażone na infekcje wywoływane przez bakterie oportunistyczne.
      Autorzy publikacji z Journal of Applied Microbiology wzięli pod uwagę 5 kategorii produktów kosmetycznych: szminki, błyszczyki, eyelinery, tusze do rzęs i gąbeczki do makijażu. Badano produkty przekazane przez użytkowników. Zawartość mikroorganizmów określano na podstawie hodowli. Okazało się, że ok. 79-90% produktów było zanieczyszczonych bakteriami; liczba komórek bakteryjnych wahała się między 102 a 103 cfu/ml. Gąbeczki do makijażu zawierały średnio >106 cfu/ml.
      Jak widać, gąbki do nakładania makijażu zawierały najwięcej potencjalnie szkodliwych bakterii. Większości (93%) nigdy nie czyszczono, mimo że na pewnym etapie użytkowania 64% spadło na ziemię.
      To pierwsze badanie, w ramach którego analizowano gąbeczki do makijażu (a na świecie sprzedaje się ich naprawdę dużo). Naukowcy z Aston University podkreślają, że takie akcesoria są szczególnie podatne na skażenie, bo po wykorzystaniu często zostawia się je zawilgocone, a to idealne warunki do namnażania bakterii. Należy więc pamiętać o regularnym czyszczeniu i dokładnym suszeniu.
      Brytyjczycy podkreślają, że wyniki pokazują, że konsumenci nieświadomie narażają się na ryzyko. Wg nich, producenci i agendy konsumenckie powinny poczynić pewne kroki w kierunku lepszej ochrony klientów; daty przydatności i zasady czyszczenia muszą być lepiej wyeksponowane na opakowaniach.
      Złe nawyki higieniczne dot. [...] gąbeczek są powodem do zmartwień, jeśli przypomnimy sobie, że wykryliśmy, że namnażają się na nich takie bakterie, jak E. coli, które wiążą się z zanieczyszczeniem kałowym - podsumowuje dr Bashir.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy odkryli obiecującą kombinacje lekarstw, które mogą pomagać dzieciom cierpiących na śmiertelne rozlane glejaki linii pośrodkowej (DMGs). Wśród tych niezwykle złośliwych nowotworów znajdują się rozlany glejak pnia mózgu (DIPG), glejak wzgórza czy glejak rdzenia kręgowego. Uczeni z Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH), Uniwersytetu Stanforda i Diana-Farber Cancer Institute odkryli połączenie leków, które zabijają komórki nowotworowe i przeciwdziałają mutacji genetycznej, która leży u podłoża tych chorób.
      Badania przeprowadzone na komórkach ludzkich oraz modelach zwierzęcych wykazały, że połączenie panobinostatu i marizomibu skuteczniej zabija komórki nowotworowe niż każdy z tych leków z osobna. Jednocześnie odkryto nieznaną dotychczas słabość komórek nowotworowych, którą może uda się wykorzystać w przyszłości do ich zaatakowania.
      DMGs to bardzo agresywne trudne w leczeniu nowotwory. Są główną przyczyną śmierci dzieci cierpiących na nowotwory mózgu w USA. Każdego roku w Stanach Zjednoczonych diagnozuje się kilkaset przypadków DMGs u dzieci w wieku 4–12 lat. Większość z pacjentów umiera w ciągu roku od postawienia diagnozy.
      DMGs są spowodowane specyficzną mutacją w genach histonów. O jej odkryciu informowaliśmy przed rokiem. Histony to białka wchodzące w skład jądra komórkowego. Nici DNA owijają się wokół histonów tworząc chromatynę. O tym, w jaki sposób DNA zawija się i rozwija wokół histonów, decydują enzymy, w tym deacetylazy histonowe.
      Podczas wcześniejszych badań neuroonkolog doktor Michell Monje ze Stanforda wykazała, że panobinostat, który blokuje kluczowe enzymy deacetylazy histonowej, może u pacjentów z DIPG przywrócić niemal normalne działanie histonów. Na razie panobinostat znajduje się na wczesnym etapie badań klinicznych w zastosowaniach DIPG, jednak już wiadomo,że użyteczność tego leku może być ograniczona, gdyż komórki nowotworowe są w stanie nauczyć się go unikać. Dlatego też Monje i jej zespół postanowili poszukać innych leków lub ich kombinacji, które zwalczałyby nowotwór.
      Niewiele nowotworów może być leczonych jednym lekiem, mówi doktor Monje, która specjalizuje się w leczeniu DMGs. Od dawna wiemy, że potrzebujemy więcej niż jednego leku na DIPG. Problemem jest znalezienie tych odpowiednich w sytuacji, gdy mamy do dyspozycji tysiące potencjalnych kandydatów.
      Monje poprosiła o pomoc Katherine Warren z National Cancer Institute oraz naukowców z NIH, Dana-Farber Cancer Institute oraz Boston Childern's Hospital. Uczeni zaczęli testować różne leki, by odnaleźć te, która mogą zwalczać komórki DIPG. Testowali tysiące leków i ich połączeń, określali ich dawki efektywne i sprawdzali sposób działania. Musieli przy tym znaleźć te leki, które są w stanie przeniknąć przez barierę krew-mózg.
      Zidentyfikowano wiele potencjalnie skutecznych substancji, ale uczeni skoncentrowali się na inhibitorach deacetylazy histonowej (jak panobinostat) oraz inhibitorach proteasomów (jak marizomib). Te drugie leki blokują proces recyklingu protein.
      Okazało się, że połączenie panobinostatu z marizomibem jest wysoce toksyczne dla wielu typów komórek DIPG. Kombinację tę zbadano na głównych genetycznych podtypach DIPG oraz przetestowano na myszach, których wszczepiono komórki nowotworowe. U myszy doszło do zmniejszenia guzów i wydłużenia życia. Podobne działanie zaobserwowano nie tylko w przypadku DIPG, dla na laboratoryjnych hodowlach komórek glejaka wzgórza i glejaka rdzenia kręgowego.
      Naukowcom udało się też opisać mechanizm działania leków. Komórki DIPG reagowały na połączenie obu leków wyłączając w swoich mitochondriach proces biorący udział w powstawaniu ATP, związku zapewniającego komórkom energię. Połączenie panobinostatu i marizomibu ujawniło istnienie nieznanej dotychczas metabolicznej słabości w komórkach DIPG. Nie spodziewaliśmy się znaleźć czegoś takiego. To obiecujący obszar badań nad przyszłymi lekami, mówi doktor Grant Lin.
      Naukowcy planują teraz rozpoczęcie testów klinicznych połączonych leków oraz samego marizomibu.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Nowojorskiego Instytutu Technologii (NYIT) odkryli w gąbkach kuchennych bakteriofagi, czyli wirusy atakujące bakterie. W dobie narastającej lekooporności fagi mogą nas wspomóc w walce z patogenami.
      Studenci z NYIT izolowali bakterie z własnych gąbek kuchennych. Później wykorzystali je w roli przynęty, by sprawdzić, jakie fagi mogą je atakować. Dwóm osobom udało się odkryć fagi infekujące bakterie.
      Nasze badanie ilustruje wartość poszukiwania wszelkich środowisk mikrobiologicznych, w których mogą występować potencjalnie użyteczne bakteriofagi - podkreśla Brianna Weiss.
      Amerykanie postanowili zamienić wykryte fagi i sprawdzić, czy mogą one infekować bakterie wyizolowane przez drugiego studenta. Okazało się, że tak. Zaczęliśmy się więc zastanawiać, czy mimo pochodzenia z 2 różnych gąbek nie były to przypadkowo te same szczepy bakterii.
      By to rozstrzygnąć, zespół porównał DNA obu szczepów. Okazało się, że reprezentują one rodzinę Enterobacteriaceae. Warto odnotować, że do rodziny Enterobacteriaceae należy większość bakterii Gram-ujemnych wykrywanych w tlenowych hodowlach stolca. Bywa jednak, że jako drobnoustroje oportunistyczne jej przedstawiciele powodują zakażenia szpitalne.
      Choć szczepy były blisko spokrewnione, testy biochemiczne wskazały na różnice chemiczne między nimi. Te różnice są istotne dla ustalenia zakresu bakterii zakażanych przez faga [...]. Kontynuując badania, mamy nadzieję wyizolować i opisać więcej fagów z różnych ekosystemów mikrobiologicznych; może niektóre z nich uda się wykorzystać do leczenia lekoopornych infekcji bakteryjnych - podsumowuje Weiss.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Odkryto mechanizm obronny, który pozwala skórze aktywnie zabijać bakterie. Centralną rolę spełnia w nim interleukina-6 (IL-6). Jej metodę działania będzie można wykorzystać do zapobiegania zakażeniom ran.
      Kolonizacja ran skóry przez bakterie lub inne patogeny może prowadzić do ciężkiego stanu zapalnego. W najgorszych przypadkach kończy się to sepsą albo amputacją. Ze względu na rosnącą lekooporność spada liczba dostępnych opcji terapeutycznych. Ostatnio jednak zespół dr. Franka Siebenhaara z Charité w Berlinie zidentyfikował nowy endogenny mechanizm, który może pomóc w zapobieganiu infekcjom ran bez stosowania antybiotyków.
      Niemcy oceniali, w jakim stopniu będące elementem układu immunologiczne komórki tuczne (mastocyty) są zaangażowane w odpowiedź skóry gospodarza na bakteryjne zakażenie rany i gojenie ran.
      Posługując się modelem zwierzęcym (szczepami myszy), akademicy badali wpływ braku mastocytów na gojenie się ran po zakażeniu pałeczkami ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa). Okazało się, że pod nieobecność komórek tucznych 5. dnia po infekcji liczba bakterii obecnych w ranie była 20-krotnie wyższa. Wskutek tego zakażona rana zamykała się kilka dni dłużej.
      Autorzy raportu z pisma PNAS wyjaśniają, że "zabójcze" działanie mastocytów jest wynikiem uwalniania interleukiny-6. Stymuluje ona keratynocyty do wydzielania peptydów antydrobnoustrojowych.
      Nasze badanie pokazało naturę i zakres zaangażowania komórek tucznych w skórny mechanizm obrony przed bakteriami. Pomaga nam to lepiej zrozumieć znacznie mastocytów w ludzkim organizmie; wiemy już, że ich rola wykracza poza bycie skromnymi mediatorami reakcji alergicznych.
      Pogłębiając wiedzę nt. IL-6 i jej kluczowych funkcji, Niemcy stwierdzili, że podanie interleukiny-6 przed zakażeniem rany skutkowało lepszą obroną przed bakteriami. Wyniki udało się powtórzyć w ludzkiej tkance. Teoretycznie można by rozważyć podawanie IL-6 bądź substancji o podobnym mechanizmie działania w ramach zapobiegania infekcjom ran.
      W kolejnym kroku ocenimy funkcje mastocytów oraz IL-6 u pacjentów z chronicznymi problemami z gojeniem ran.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Podawanie antybiotyków wcześniakom może mieć długotrwałe negatywne skutki dla ich zdrowia, informują naukowcy z Washington University w St. Louis. Niemal wszystkie wcześniaki otrzymują przez pierwsze tygodnie antybiotyki, które mają chronić je przed potencjalnie śmiertelnymi infekcjami. To ratuje ich życie, ale niszczy mikrobiom jelit.
      Autorzy artykułu opublikowanego na łamach Nature Microbiology sugerują, by starannie dobierać antybiotyki podawane wcześniakom tak, by zminimalizować ich negatywny wpływ na mikrobiom jelit. Jako, że mikrobiom ten odgrywa kolosalną rolę, jego naruszenie może skutkować rozwojem chorób w późniejszym życiu.
      Naukowcy z St. Louis zauważyli, że półtora roku po opuszczeniu przez wcześniaki szpitala wciąż widać u nich skutki podawania antybiotyków. W porównaniu z dziećmi urodzonymi w terminie, które nie brały antybiotyków, w mikrobiomie wcześniaków występuje więcej bakterii związanych z pojawianiem się chorób, mniej bakterii powiązanych z dobrym stanem zdrowia oraz więcej antybiotykoopornych bakterii.
      Bakteriami, które z największym prawdopodobieństwem są w stanie przetrwać antybiotykoterpapię, nie są bakterie wiązane ze zdrowiem jelit. Skład mikrobiomu w zdecydowanej mierze ustala się do 3. roku życia i pozostaje dość stabilny. Jeśli zatem bakterie chorobotwórcze zdobędą tam przyczółki we wczesnym dzieciństwie, to człowiek będzie odczuwał tego skutki przez długi czas. Jedna lub dwie dawki antybiotyków w pierwszych tygodniach życia mogą mieć swoje konsekwencje, gdy człowiek ma 40 lat, wyjaśnia profesor Gautam Dantas, specjalista patologi, mikrobiologii i inżynierii biomedycznej.
      Zdrowa flora jelitowa jest powiązana ze zmniejszonym ryzykiem wielu chorób immunologicznych i metabolicznym, w tym ze zmniejszonym ryzykiem występowania alergii, cukrzycy, otyłości czy nieswoistego zapalenia jelit.
      Dantas i jego zespół chcieli dowiedzieć się, czy u wcześniaków po antybiotykoterapii mikrobiom jelit powraca do normy. W tym celu przeanalizowali 437 próbek kału pobranych od 58 dzieci w wieku 0–21 miesięcy. Wśród nich znajdowało się 41 dzieci, które urodziły się średnio o 10 tygodni zbyt wcześnie. Pozostałe dzieci były urodzone w terminie.
      Wszystkim wcześniakom podawano antybiotyki. Dziewięcioro z dzieci otrzymało pojedynczą dawkę, a pozostałych 32 otrzymało średnio 8 dawek, które były im podawane przez połowę ich pobytu na oddziale intensywnej opieki neonatologicznej. Żadne z dzieci urodzonych w terminie nie otrzymało antybiotyków.
      Badania wykazały, że wcześniaki, którym podawano liczne dawki antybiotyków, w wieku 21 miesięcy miały w jelitach znacznie więcej antybiotykoopornych bakterii, niż wcześniaki, którym podano pojedynczą dawkę oraz dzieci urodzone w terminie. Obecność antybiotykoopornych bakterii w jelitach niekoniecznie musi oznaczać kłopoty, o ile bakterie te w jelitach pozostaną. Jeśli jednak przedostaną się do krwioobiegu, układu moczowego czy innych części ciała, mogą wywołać trudne w leczeniu infekcje.
      Uczeni hodowali też bakterie, które pozyskali z próbek w odstępach 8–10 miesięcy. Okazało się, że antybiotykooporne bakterie u starszych dzieci były dokładnie tymi samymi szczepami, jakie pozyskano, gdy dzieci te były młodsze. To nie były podobne bakterie. To były te same szczepy. Antybiotyki otworzyły im drogę do skolonizowania jelit, a gdy już się tam znalazły, nie pozwoliły się stamtąd usunąć. I mimo tego, że nie wykazaliśmy, by bakterie te spowodowały zachorowania u badanych dzieci, to są te same rodzaje bakterii, które wywołują infekcje układu moczowego, układu krwionośnego i inne problemy. Mamy tutaj więc do czynienia z sytuacją, w której potencjalne patogeny zasiedlają organizm w pierwszych tygodniach życia i w nim pozostają, mówi Dantas.
      Dalsze analizy wykazały, że do 21. miesiąca życia u wszystkich dzieci doszło do zróżnicowania mikrobiomu. To dobry znak, gdyż brak takiego zróżnicowania jest wiązany z licznymi chorobami immunologicznymi i metabolicznymi u dzieci i dorosłych. Jednak zauważono również, że u wcześniaków, które brały wiele antybiotyków, różnicowanie mikrobiomu przebiegało wolniej niż u pozostałych dzieci. Co więcej, mikrobiom dzieci, którym wielokrotnie podawano antybiotyki miał mniej korzystny skład. Występowało u nich mniej bakterii z pożytecznych rodzin takich jak Bifidobacteriaceae, a więcej z grup szkodliwych, takich jak Proteobakterie.
      Jednym z autorów badań jest Barbara Warner, dyrektor Wydzaiłu Medycyny Noworodków. W związku z uzyskanymi wynikami doktor Warner, która jest też odpowiedzialna za opiekę nad wcześniakami w Oddziale Intensywnej Opieki Neonatologicznej St. Louis Children's Hospital wydała zalecenie, by zmniejszyć dawki antybiotyków podawane dzieciom. Już nie mówimy: „włączmy antybiotyki, bo lepiej, by były bezpieczne, niż gdybyśmy mieli później żałować, że tego nie zrobiliśmy”, stwierdza Warner. Teraz wiemy, że istnieje ryzyko, iż w ten sposób dokonamy negatywnej selekcji mikroorganizmów, które pozostaną w mikrobiomie i mogą zwiększyć ryzyko zachorowań w dzieciństwie czy późniejszym okresie życia. Znacznie bardziej ostrożnie podchodzimy do podawania antybiotyków i przerywamy terapię natychmiast po tym, jak stwierdzimy, że pozbyliśmy się chorobotwórczych bakterii. Wciąż musimy używać antybiotyków – kwestią bezdyskusyjną jest, że ratują one życie – jednak byliśmy w stanie znacząco obniżyć ich dawki i nie zauważyliśmy przy tym negatywnych skutków dla dzieci.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...