Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Chorym na alzheimera można przywrócić pamięć?

Recommended Posts

Wykorzystując epigenetykę naukowcy z University at Buffalo skorygowali dysfunkcje synaps powiązane z utratą pamięci. Badania, których wyniki opisano na łamach Brain, to nowe podejście do leczenia choroby Alzheimera (AD), które daje nadzieję na odwrócenie związanego z tą chorobą procesu utraty pamięci.

W naszym artykule nie tylko zidentyfikowaliśmy czynniki epigenetyczne, które przyczyniają się do utraty pamięci, ale również znaleźliśmy sposób na czasowe odwrócenie tej utraty w zwierzęcym modelu choroby Alzheimera, mówi profesor Zhen Yan. Badania prowadzono na mysim modelu wyposażonym w mutacje genetyczne typowe dla wspomnianej choroby.

Wiadomo, że do pojawienia się alzheimera przyczyniają się zarówno czynniki genetyczne jak i środowiskowe, takie jak starzenie się. Czynniki środowiskowe prowadzą do zmian epigenetycznych, zmian w ekspresji genów, które nie są dobrze rozumiane przez naukę. Zmiany epigenetyczne w chorobie Alzheimera zachodzą głównie w późniejszych jej etapach i objawiają się dramatycznym spadkiem zdolności poznawczych, mówi Yan. Głównym powodem tego spadku jest utrata receptorów glutaminianowych.

Odkryliśmy, że w chorobie Alzheimera wiele podjednostek receptorów glutaminianowych w korze czołowej jest regulowanych w dół, co zaburza sygnały je pobudzające, a to z kolei negatywnie wpływa na pamięć, wyjaśnia Yan. Regulacja w dół (downregulation) to proces, w którym komórka, pod wpływem czynników zewnętrznych, zmniejsza ilość różnych swoich składników, jak RNA czy protein. W ten sposób może dochodzić np. do zmniejszenia liczby receptorów danej molekuły, co zmniejsza wrażliwość komórki na tę molekułę.

Naukowcy zauważyli, że utrata receptorów glutaminianowych to skutek hamującej modyfikacji histonów. Ten proces epigenetyczny jest zintensyfikowany w chorobie Alzheimera. Zaobserwowano go zarówno w modelach mysich, jak i w pośmiertnym badaniu tkanki mózgowej osób cierpiących na AD.

Yan wyjaśnia, że czynniki wpływające na modyfikację histonów zmieniają strukturę chromatyny, która kontroluje działanie genów. Ta powiązana z AD nieprawidłowa modyfikacja histonów jest tym, co hamuje ekspresję genów, zmniejsza liczbę receptorów glutaminianowych, co prowadzi do utraty funkcji synaptycznych i deficytów pamięciowych, dodaje Yan.

Nie można wykluczyć, że zrozumienie tego procesu pozwoli na stworzenie odpowiednich leków, gdyż hamująca modyfikacja histonów jest kontrolowana przez enzymy. Nasze badania nie tylko wykazały istnienie korelacji pomiędzy zmianami epigenetycznymi a AD, ale również odkryliśmy, że możemy skorygować dysfunkcje poznawcze za pomocą środków wpływających na enzymy i w ten sposób odzyskać receptory glutaminianowe, stwierdza uczona. Gdy podawaliśmy zwierzętom z chorobą Alzheimera nasz inhibitor enzymów, zauważyliśmy odzyskanie funkcji poznawczych, co potwierdziliśmy w testach pamięci przestrzennej, roboczej i pamięci deklaratywnej. Byliśmy zdumieni tak olbrzymią poprawą funkcji poznawczych. Jednocześnie obserwowaliśmy odtworzenie ekspresji receptorów glutaminianowych i funkcji kory czołowej, mówi Yan.

Poprawa utrzymywała się przez tydzień po trzykrotnym podaniu środka. Przyszłe badania będą skupiały się na stworzeniu leku, który bardziej efektywnie będzie penetrował mózg i zapewni długotrwałe odzyskanie funkcji poznawczych.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Inżynierowie w University of Texas at Austin stworzyli najmniejsze w dziejach urządzenie do przechowywania danych. Profesor Deji Akiwande i jego zespół opierali się na opisywanych już przez nas badaniach, w czasie których powstał atomistor, najcieńsze urządzenie do składowania danych. Teraz naukowcy poczynili krok naprzód zmniejszając przekrój swojego urządzenie do zaledwie 1 nm2.
      Kluczem do dalszej redukcji rozmiarów urządzenia było dobre poznanie właściwości materiałów w tak małej skali i wykorzystanie roli defektów w materiale. Gdy pojedynczy dodatkowy atom metalu wypełnia dziurę, przekazuje materiałowi nieco ze swojego przewodnictwa, co prowadzi do zmiany czyli pojawienia się efektu pamięciowego, mówi Akinwande. Mniejsze układy pamięci pozwolą na stworzenie mniejszych komputerów i telefonów. Układy takie zużywają też mniej energii, pozwalają przechować więcej danych w mniejszej przestrzeni, działają też szybciej.
      Wyniki tych badań przecierają drogę do opracowania przyszłych generacji interesującego Departament Obrony sprzętu takiego jak ultragęste układy pamięci, neuromorficzne systemy komputerowe, systemy komunikacyjne działające w zakresie fal radiowych i inne, mówi Pani Veranasi, menedżer w US Army Research Office, które finansowało najnowsze badaniach.
      Atomristor, na którym oparto najnowsze badania, był już najcieńszym układem pamięci. Jego grubość wynosiła zaledwie 1 atom. Jednak dla zmniejszenia urządzeń ważny jest również ich przekrój poprzeczny. Tym, czego poszukiwaliśmy było spowodowanie by pojedynczy atom kontrolował funkcje pamięci. Udało się nam to osiągnąć, mówi Akinwande.
      Nowe urządzenie należy do kategorii memrystorów, urządzeń zdolnych do modyfikowania oporności pomiędzy dwoma punktami końcowymi bez potrzeby używania bramki w roli pośrednika. Opracowana właśnie odmiana memrystora, którą stworzono dzięki wykorzystaniu zaawansowanych narzędzi z Oak Ridge National Laboratory, daje szanse na osiągnięcie gęstości zapisu rzędu 25 Tb/cm2. To 100 krotnie więcej niż obecnie dostępne komercyjne układ flash.
      Nowy układ pamięci wykorzystuje dwusiarczek molibdenu (MoS2). Jednak jego twórcy zapewniają, że w tej roli można wykorzystać setki innych materiałów o podobnej budowie.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Zaledwie kilka dawek eksperymentalnego leku wystarczy, by u myszy odwrócić związane z wiekiem ubytki pamięci oraz przywrócić elastyczność mózgu, informują naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco. Dotychczasowe badania wykazały, że środek o nazwie ISRIB przywraca funkcje pamięciowe wiele miesięcy po urazowym uszkodzeniu mózgu, odwraca zaburzenia poznawcze w zespole Downa, zapobiega utracie słuchu spowodowanej hałasem, pomaga w leczeniu niektórych typów nowotworów prostaty, a nawet zwiększa funkcje poznawcze u zdrowych zwierząt.
      Na łamach pisma eLife ukazały się właśnie wyniki kolejnych badań nad ISRIB. Ich autorzy donoszą, że lek bardzo szybko przywraca starym myszom zdolności poznawcze młodych zwierząt. Jednocześnie dochodzi do odmłodzenia mózgu i komórek odpornościowych, co może wyjaśniać obserwowane zjawisko.
      Błyskawiczne działanie ISRIB pokazuje, że znaczna część związanej z wiekiem utraty funkcji poznawczych może być powodowana przez odwracalną fizjologiczną „blokadę”, a nie przez nieodwracalną degenerację, mówi profesor Susanna Rosi z wydziałów Neurochirurgii, Terapii Fizycznej i Rehabilitacji UC San Francisco.
      Dane te sugerują, że – w przeciwieństwie do powszechnie przyjętej opinii – mózg nie traci na stałe zdolności poznawczych, ale są one w jakiś sposób blokowane przez czynniki wpływające na komórki. Nasze badania nad ISRIB pokazują, że istnieje sposób zatrzymania działania tych czynników i odzyskanie zdolności poznawczych, które z czasem stawały się coraz bardziej niedostępne, dodaje profesor Peter Walter z Wydziału Biochemii i Biofizyki. Walter to wybitny naukowiec, wielokrotnie nagradzany za swoje prace nad reakcją komórek na stres. To właśnie w jego laboratorium w 2013 roku został odkryty ISRIB.
      ISRIB działa poprzez ponowne uruchomienie w komórkach całej maszynerii odpowiedzialnej za produkcję białek. Zostaje ona z wiekiem zablokowana przez mechanizm zwany zintegrowaną odpowiedzią na stres (integrated stress response – ISR). Nazwa ISRIB pochodzi od ISR InhiBitor.
      Mechanizm ISR zwykle odpowiada za wykrywanie problemów z produkcją białek, co może być sygnałem, że komórka uległa infekcji lub doszło w niej do pojawienia się mutacji genetycznych prowadzących do rozwoju nowotworu. W takim przypadku ISR blokuje zdolność wytwarzania białek przez komórkę. To niezwykle ważny mechanizm służący do obrony organizmu przed niewłaściwie działającymi komórkami.
      Walter i jego zespół odkryli, że jeśli w tkance mózgowej ISR „zatnie się” w pozycji „włączony”, to może to prowadzić do poważnych problemów, gdyż komórki tracą zdolność do normalnego funkcjonowania.
      Podczas swoich niedawnych badań Walter i Rosi wykazali, że u myszy po urazowym uszkodzeniu mózgu dochodzi do chronicznej aktywacji ISR, co prowadzi do utraty zdolności poznawczych i zaburzeń zachowania, a po podaniu ISRIB mechanizm ISR zaczyna działać prawidłowo, co bardzo szybko doprowadza do odzyskania normalnego funkcjonowania mózgu.
      Obserwowaliśmy, jak ISRIB przywraca funkcje poznawcze u zwierząt z urazowym uszkodzeniem mózgu, które w wielu aspektach przypomina spadek zdolności poznawczych związany z wiekiem. Zaczęliśmy się więc zastanawiać, czy lek ten może odwrócić skutki starzenia się. To był kolejny logiczny krok, mówi Rosi, która jest dyrektorem ds. badań neurologicznych w UCSF Brain and Spinal Injury Center.
      Do badań zaangażowano naukowców z laboratorium Rosi. Na czele grupy badawczej stała Karen Krukowski. W ramach eksperymentu włożone do basenu z wodą myszy widziały wystającą z wody platformę, na którą musiały wejść, by wydostać się z wody. Po sesji treningowej poziom wody podnoszono tak, że platforma nad nią nie wystawała, a do wody dodano barwnik, by platformy nie było widać. Myszy musiały więc zapamiętać, gdzie znajduje się platforma, na której mogą bezpiecznie stanąć. Zadanie takie jest zwykle trudne do wykonania dla starszych zwierząt, które mają problemy z zapamiętaniem położenia platformy.
      Okazało się jednak, że starsze myszy, którym podczas trzydniowej sesji treningowej podawano niewielkie ilości ISRIB, radziły sobie z zadaniem równie dobrze, jak młode myszy, i znacznie lepiej niż myszy w tym samym wieku, którym leku nie podawano.
      Chcąc zrozumieć, jak ISRIB działa, naukowcy podali myszom pojedynczą dawkę, a następnie przebadali aktywność i anatomię komórek hipokampu, regionu, który odgrywa kluczową rolę w uczeniu się i zapamiętywało. Okazało się, że powszechnie występujące sygnatury starzenia się neuronów zniknęły dosłownie w ciągu jednej nocy, połączenia komórek pomiędzy sobą wzmocniły się, a komórki odzyskały zdolność do tworzenia stabilnych połączeń.
      Naukowcy wciąż badają, w jaki sposób ISR zakłóca procesy poznawcze u starzejących się myszy oraz u myszy z różnymi problemami neurologicznymi oraz sprawdzają, jak długo trwają dobroczynne skutki podawania ISRIB.
      Dotychczas zauważyli, że ISRIB zmienia też sposób funkcjonowania limfocytów T, które również z wiekiem coraz gorzej funkcjonują. To zaś może sugerować inną ścieżkę działania leku oraz może mieć znaczenie dla leczenia wielu różnych chorób związanych z pojawianiem się stanu zapalnego i gorszym funkcjonowaniem układu odpornościowego, od Alzheimera po cukrzycę.
      Można by się zastanawiać, czy zakłócanie pracy tak ważnego mechanizmu obrony komórkowej jak ISR jest bezpieczne. Bardzo dobrą wiadomością jest fakt, że dotychczas nie zauważono żadnych skutków ubocznych stosowania ISRIB. Profesor Walter mówi, że mogą być dwie przyczyny. Po pierwsze, wystarczy zaledwie kilka dawek ISRIB, by zresetować stan chronicznej aktywacji ISR do stanu normalnego, po którym to resecie ISR nadal funkcjonuje prawidłowo, chroniąc komórki przed problemami.
      Po drugie, ISRIB nie działa gdy zostaje podany komórkom, w których włączona jest najpotężniejsza z form ISR – chroniąca np. przed bardzo agresywną infekcją wirusową. To brzmi niemal zbyt dobrze, by było prawdą, ale wydaje się, że ISRIB daje nam możliwość idealnego manipulowania ISR, mówi Walter.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Badania na myszach, których wyniki ukazały się właśnie w piśmie JNeurosci, wskazują, że dieta suplementowana ciałami ketonowymi (ich estrami) może ochronić neurony przed śmiercią w przebiegu choroby Alzheimera (ChA).
      Na wczesnych etapach ChA mózg staje się nadmiernie pobudzony, być może przez utratę hamujących GABA-ergicznych neuronów wstawkowych (interneuronów). Ponieważ interneurony potrzebują więcej energii w porównaniu do innych neuronów, wydają się bardziej podatne na obumieranie podczas ekspozycji na beta-amyloid (wcześniej wykazano, że beta-amyloid uszkadza mitochondria, czyli centra energetyczne komórki, oddziałując na sirtuinę 3, SIRT3).
      Zespół dr Aiwu Cheng z amerykańskiego Narodowego Instytutu Starzenia genetycznie obniżył poziom SIRT3 w mysim modelu alzheimera. Zaobserwowano, że gryzonie z niskim poziomem sirtuiny 3 cechował o wiele wyższy wskaźnik śmiertelności (zarówno samce, jak i samice umierały przedwcześnie przed 5. miesiącem życia) oraz nasilone obumieranie interneuronów. Zwierzęta te miały też gwałtowne drgawki; porównań dokonywano do standardowego mysiego modelu ChA oraz do myszy z grupy kontrolnej.
      Co istotne, okazało się, że podawanie suplementowanej karmy sprawiało, że gryzonie z obniżonym poziomem SIRT3 miały mniej drgawek i rzadziej umierały. Dieta ta zwiększała także poziom sirtuiny 3.
      Jak tłumaczą akademicy, zastosowana dieta zwiększała ekspresję SIRT3, zapobiegała zgonom związanym z drgawkami oraz degeneracji neuronów GABA-ergicznych. To potwierdza, że nasilona utrata neuronów GABA-ergicznych oraz nadmierna pobudliwość sieci neuronalnych u myszy z tej grupy jest wywołana spadkiem poziomu sirtuiny 3, a zjawiska te można zniwelować, zwiększając ekspresję SIRT3.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Choroba Alzheimera i towarzyszący jej rozpad osobowości przerażają wielu, a dostępne leki, delikatnie mówiąc, nie grzeszą skutecznością. Dzięki pracy zespołu dr. Piotra Pięty z IChF PAN mogą powstać nowe, efektywniejsze farmaceutyki. Naukowcy pokazali, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu wpływa na sposób ich oddziaływania z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby. Kolejnym krokiem ma być testowanie w tym modelu potencjalnych leków.
      Naukowcy są m.in. po to, żeby wyjaśniać, jak funkcjonuje świat. Ich badania często wydają się abstrakcyjne, ale jak się okazuje mogą całkiem realnie pomóc wielu z nas. Tak jest z pracą zespołu dr. Piotra Pięty z IChF PAN. Wykazał on, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu – substancji uznawanej za "winowajcę" w chorobie Alzheimera – wpływa na sposób oddziaływania tych cząstek z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby.
      Naukowcy z IChF pracują na syntetycznych, modelowych błonach komórkowych, zbudowanych najprościej jak można sobie wyobrazić, ale jednocześnie podobnych do tych, jakie można znaleźć w ludzkim mózgu. Błony te składają się tylko z mieszaniny fosfolipidów (bez receptorów i innych białek błonowych) i dzięki temu umożliwiają badaczom skupienie się wyłącznie na tym, jak rozmaite cząsteczki wpływają na barierę zapewniającą trwałość komórek. Chcieliśmy się dowiedzieć, co cząsteczki beta-amyloidu tak naprawdę robią z tymi błonami, wyjaśnia dr Pięta, czy one się osadzają na ich powierzchni, czy je niszczą, czy rozpuszczają, a jeśli rozpuszczają, to dlaczego […].
      Pytań jest wiele, odpowiedzi dopiero się pojawiają. Nam w naszych badaniach udało się kontrolować wielkość oligomerów, czyli niedużych cząsteczek złożonych z kilku amyloidów, i dzięki temu mogliśmy sprawdzić, w jaki sposób ta wielkość wpływa na mechanizm ich oddziaływania z modelową błoną - mówi dr Pięta. W początkowych badaniach nad alzheimerem badano mózgi osób chorych, a w zasadzie już zmarłych na tę chorobę. W mózgach znajdowano złogi zbudowane z długich nici – fibryli - i przez wiele, wiele lat uważano, że to te fibryle są głównym czynnikiem patogennym.
      Ostatnie badania, w tym te prowadzone przez dr. Piętę, pokazują jednak coś innego. To nie długie fibryle są winowajcą, lecz raczej ich prekursory, oligomery beta-amyloidu. Amyloidy są produkowane w sposób ciągły u każdego z nas z białek błonowych; są odcinane enzymatycznie. Problem się pojawia, gdy przestają działać mechanizmy regulujące ich ilość i "wygląd". Nietoksyczne amyloidy zawierają 39-43 aminokwasy, a ich drugorzędowa struktura to alfa-helisa (kształt nieco przypominający łańcuch DNA). Te "niedobre", zmienione, przypominają raczej harmonijki. Najgorsze są takie, które mają 42 aminokwasy. Za pomocą mikroskopii sił atomowych przeprowadziliśmy dwa typy pomiarów, jeden dla cząsteczek małych, o średnicy ok. 2 nm, a drugi dla nieco większych – o średnicy ok. 5 nm - wyjaśnia naukowiec. Okazało się, że małe oligomery działają zupełnie inaczej niż duże. Duże po osadzeniu na błonie agregują, tworząc długie fibryle. Wszystkie zjawiska, które przebiegają z ich udziałem, zachodzą na powierzchni modelowej błony komórkowej i nie prowadzą do jej zniszczenia. Małe oligomery to zupełnie inna historia. One błonę niszczą. Na początku tworzą w niej różnych rozmiarów i kształtów dziury - wyjaśnia dr Pięta. Po utworzeniu dziury małe oligomery wnikają do wnętrza błony i wraz z cząsteczkami fosfolipidów błonowych tworzą globularne micele. Te micelarne kompleksy dyfundują na zewnątrz i w ten sposób usuwają fosfolipidy z błony, prowadząc do jej rozpuszczania. Mechanizm oddziaływania z błoną zmienia się wraz ze zmianą wielkości oligomeru, lecz w przypadku obu badanych przez nas amyloidów wywołuje spadek trwałości mechanicznej błony o ⁓50%. Innymi słowy, zarówno małe, jak i duże oligomery są toksyczne, choć mechanizm ich działania jest inny. Nasze badania wyjaśniają te mechanizmy i godzą sprzeczne raporty publikowane w literaturze - precyzuje badacz.
      Na razie wyjaśniamy tylko podstawowe mechanizmy - mówi dr Pięta, ale w kolejnym etapie naszych badań dołożymy do tego układu cząsteczki leków i sprawdzimy, które z nich potrafią modyfikować oddziaływanie amyloidu z błoną, a zatem, być może, i przebieg choroby. Podejmiemy badania cząsteczek, które np. mogłyby zdezaktywować beta-amyloid, przyczepiając się do niego, zanim zniszczy błonę. Rozpoczęliśmy współpracę z farmaceutami i biochemikami. Możemy im zasugerować, czy ich leki oddziałują z amyloidami, a jeżeli tak, to na jakim poziomie i jak powinny się zachowywać, żeby np. podwyższać trwałość błony komórkowej - podsumowuje naukowiec.
      Badania prowadzone w IChF PAN z pewnością przyczyniają się do lepszego zrozumienia mechanizmów prowadzących do choroby Alzheimera, a tym samym mają szansę zrewolucjonizować sposób jej leczenia.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...