Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Chorym na alzheimera można przywrócić pamięć?

Recommended Posts

Wykorzystując epigenetykę naukowcy z University at Buffalo skorygowali dysfunkcje synaps powiązane z utratą pamięci. Badania, których wyniki opisano na łamach Brain, to nowe podejście do leczenia choroby Alzheimera (AD), które daje nadzieję na odwrócenie związanego z tą chorobą procesu utraty pamięci.

W naszym artykule nie tylko zidentyfikowaliśmy czynniki epigenetyczne, które przyczyniają się do utraty pamięci, ale również znaleźliśmy sposób na czasowe odwrócenie tej utraty w zwierzęcym modelu choroby Alzheimera, mówi profesor Zhen Yan. Badania prowadzono na mysim modelu wyposażonym w mutacje genetyczne typowe dla wspomnianej choroby.

Wiadomo, że do pojawienia się alzheimera przyczyniają się zarówno czynniki genetyczne jak i środowiskowe, takie jak starzenie się. Czynniki środowiskowe prowadzą do zmian epigenetycznych, zmian w ekspresji genów, które nie są dobrze rozumiane przez naukę. Zmiany epigenetyczne w chorobie Alzheimera zachodzą głównie w późniejszych jej etapach i objawiają się dramatycznym spadkiem zdolności poznawczych, mówi Yan. Głównym powodem tego spadku jest utrata receptorów glutaminianowych.

Odkryliśmy, że w chorobie Alzheimera wiele podjednostek receptorów glutaminianowych w korze czołowej jest regulowanych w dół, co zaburza sygnały je pobudzające, a to z kolei negatywnie wpływa na pamięć, wyjaśnia Yan. Regulacja w dół (downregulation) to proces, w którym komórka, pod wpływem czynników zewnętrznych, zmniejsza ilość różnych swoich składników, jak RNA czy protein. W ten sposób może dochodzić np. do zmniejszenia liczby receptorów danej molekuły, co zmniejsza wrażliwość komórki na tę molekułę.

Naukowcy zauważyli, że utrata receptorów glutaminianowych to skutek hamującej modyfikacji histonów. Ten proces epigenetyczny jest zintensyfikowany w chorobie Alzheimera. Zaobserwowano go zarówno w modelach mysich, jak i w pośmiertnym badaniu tkanki mózgowej osób cierpiących na AD.

Yan wyjaśnia, że czynniki wpływające na modyfikację histonów zmieniają strukturę chromatyny, która kontroluje działanie genów. Ta powiązana z AD nieprawidłowa modyfikacja histonów jest tym, co hamuje ekspresję genów, zmniejsza liczbę receptorów glutaminianowych, co prowadzi do utraty funkcji synaptycznych i deficytów pamięciowych, dodaje Yan.

Nie można wykluczyć, że zrozumienie tego procesu pozwoli na stworzenie odpowiednich leków, gdyż hamująca modyfikacja histonów jest kontrolowana przez enzymy. Nasze badania nie tylko wykazały istnienie korelacji pomiędzy zmianami epigenetycznymi a AD, ale również odkryliśmy, że możemy skorygować dysfunkcje poznawcze za pomocą środków wpływających na enzymy i w ten sposób odzyskać receptory glutaminianowe, stwierdza uczona. Gdy podawaliśmy zwierzętom z chorobą Alzheimera nasz inhibitor enzymów, zauważyliśmy odzyskanie funkcji poznawczych, co potwierdziliśmy w testach pamięci przestrzennej, roboczej i pamięci deklaratywnej. Byliśmy zdumieni tak olbrzymią poprawą funkcji poznawczych. Jednocześnie obserwowaliśmy odtworzenie ekspresji receptorów glutaminianowych i funkcji kory czołowej, mówi Yan.

Poprawa utrzymywała się przez tydzień po trzykrotnym podaniu środka. Przyszłe badania będą skupiały się na stworzeniu leku, który bardziej efektywnie będzie penetrował mózg i zapewni długotrwałe odzyskanie funkcji poznawczych.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Badania na myszach, których wyniki ukazały się właśnie w piśmie JNeurosci, wskazują, że dieta suplementowana ciałami ketonowymi (ich estrami) może ochronić neurony przed śmiercią w przebiegu choroby Alzheimera (ChA).
      Na wczesnych etapach ChA mózg staje się nadmiernie pobudzony, być może przez utratę hamujących GABA-ergicznych neuronów wstawkowych (interneuronów). Ponieważ interneurony potrzebują więcej energii w porównaniu do innych neuronów, wydają się bardziej podatne na obumieranie podczas ekspozycji na beta-amyloid (wcześniej wykazano, że beta-amyloid uszkadza mitochondria, czyli centra energetyczne komórki, oddziałując na sirtuinę 3, SIRT3).
      Zespół dr Aiwu Cheng z amerykańskiego Narodowego Instytutu Starzenia genetycznie obniżył poziom SIRT3 w mysim modelu alzheimera. Zaobserwowano, że gryzonie z niskim poziomem sirtuiny 3 cechował o wiele wyższy wskaźnik śmiertelności (zarówno samce, jak i samice umierały przedwcześnie przed 5. miesiącem życia) oraz nasilone obumieranie interneuronów. Zwierzęta te miały też gwałtowne drgawki; porównań dokonywano do standardowego mysiego modelu ChA oraz do myszy z grupy kontrolnej.
      Co istotne, okazało się, że podawanie suplementowanej karmy sprawiało, że gryzonie z obniżonym poziomem SIRT3 miały mniej drgawek i rzadziej umierały. Dieta ta zwiększała także poziom sirtuiny 3.
      Jak tłumaczą akademicy, zastosowana dieta zwiększała ekspresję SIRT3, zapobiegała zgonom związanym z drgawkami oraz degeneracji neuronów GABA-ergicznych. To potwierdza, że nasilona utrata neuronów GABA-ergicznych oraz nadmierna pobudliwość sieci neuronalnych u myszy z tej grupy jest wywołana spadkiem poziomu sirtuiny 3, a zjawiska te można zniwelować, zwiększając ekspresję SIRT3.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Choroba Alzheimera i towarzyszący jej rozpad osobowości przerażają wielu, a dostępne leki, delikatnie mówiąc, nie grzeszą skutecznością. Dzięki pracy zespołu dr. Piotra Pięty z IChF PAN mogą powstać nowe, efektywniejsze farmaceutyki. Naukowcy pokazali, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu wpływa na sposób ich oddziaływania z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby. Kolejnym krokiem ma być testowanie w tym modelu potencjalnych leków.
      Naukowcy są m.in. po to, żeby wyjaśniać, jak funkcjonuje świat. Ich badania często wydają się abstrakcyjne, ale jak się okazuje mogą całkiem realnie pomóc wielu z nas. Tak jest z pracą zespołu dr. Piotra Pięty z IChF PAN. Wykazał on, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu – substancji uznawanej za "winowajcę" w chorobie Alzheimera – wpływa na sposób oddziaływania tych cząstek z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby.
      Naukowcy z IChF pracują na syntetycznych, modelowych błonach komórkowych, zbudowanych najprościej jak można sobie wyobrazić, ale jednocześnie podobnych do tych, jakie można znaleźć w ludzkim mózgu. Błony te składają się tylko z mieszaniny fosfolipidów (bez receptorów i innych białek błonowych) i dzięki temu umożliwiają badaczom skupienie się wyłącznie na tym, jak rozmaite cząsteczki wpływają na barierę zapewniającą trwałość komórek. Chcieliśmy się dowiedzieć, co cząsteczki beta-amyloidu tak naprawdę robią z tymi błonami, wyjaśnia dr Pięta, czy one się osadzają na ich powierzchni, czy je niszczą, czy rozpuszczają, a jeśli rozpuszczają, to dlaczego […].
      Pytań jest wiele, odpowiedzi dopiero się pojawiają. Nam w naszych badaniach udało się kontrolować wielkość oligomerów, czyli niedużych cząsteczek złożonych z kilku amyloidów, i dzięki temu mogliśmy sprawdzić, w jaki sposób ta wielkość wpływa na mechanizm ich oddziaływania z modelową błoną - mówi dr Pięta. W początkowych badaniach nad alzheimerem badano mózgi osób chorych, a w zasadzie już zmarłych na tę chorobę. W mózgach znajdowano złogi zbudowane z długich nici – fibryli - i przez wiele, wiele lat uważano, że to te fibryle są głównym czynnikiem patogennym.
      Ostatnie badania, w tym te prowadzone przez dr. Piętę, pokazują jednak coś innego. To nie długie fibryle są winowajcą, lecz raczej ich prekursory, oligomery beta-amyloidu. Amyloidy są produkowane w sposób ciągły u każdego z nas z białek błonowych; są odcinane enzymatycznie. Problem się pojawia, gdy przestają działać mechanizmy regulujące ich ilość i "wygląd". Nietoksyczne amyloidy zawierają 39-43 aminokwasy, a ich drugorzędowa struktura to alfa-helisa (kształt nieco przypominający łańcuch DNA). Te "niedobre", zmienione, przypominają raczej harmonijki. Najgorsze są takie, które mają 42 aminokwasy. Za pomocą mikroskopii sił atomowych przeprowadziliśmy dwa typy pomiarów, jeden dla cząsteczek małych, o średnicy ok. 2 nm, a drugi dla nieco większych – o średnicy ok. 5 nm - wyjaśnia naukowiec. Okazało się, że małe oligomery działają zupełnie inaczej niż duże. Duże po osadzeniu na błonie agregują, tworząc długie fibryle. Wszystkie zjawiska, które przebiegają z ich udziałem, zachodzą na powierzchni modelowej błony komórkowej i nie prowadzą do jej zniszczenia. Małe oligomery to zupełnie inna historia. One błonę niszczą. Na początku tworzą w niej różnych rozmiarów i kształtów dziury - wyjaśnia dr Pięta. Po utworzeniu dziury małe oligomery wnikają do wnętrza błony i wraz z cząsteczkami fosfolipidów błonowych tworzą globularne micele. Te micelarne kompleksy dyfundują na zewnątrz i w ten sposób usuwają fosfolipidy z błony, prowadząc do jej rozpuszczania. Mechanizm oddziaływania z błoną zmienia się wraz ze zmianą wielkości oligomeru, lecz w przypadku obu badanych przez nas amyloidów wywołuje spadek trwałości mechanicznej błony o ⁓50%. Innymi słowy, zarówno małe, jak i duże oligomery są toksyczne, choć mechanizm ich działania jest inny. Nasze badania wyjaśniają te mechanizmy i godzą sprzeczne raporty publikowane w literaturze - precyzuje badacz.
      Na razie wyjaśniamy tylko podstawowe mechanizmy - mówi dr Pięta, ale w kolejnym etapie naszych badań dołożymy do tego układu cząsteczki leków i sprawdzimy, które z nich potrafią modyfikować oddziaływanie amyloidu z błoną, a zatem, być może, i przebieg choroby. Podejmiemy badania cząsteczek, które np. mogłyby zdezaktywować beta-amyloid, przyczepiając się do niego, zanim zniszczy błonę. Rozpoczęliśmy współpracę z farmaceutami i biochemikami. Możemy im zasugerować, czy ich leki oddziałują z amyloidami, a jeżeli tak, to na jakim poziomie i jak powinny się zachowywać, żeby np. podwyższać trwałość błony komórkowej - podsumowuje naukowiec.
      Badania prowadzone w IChF PAN z pewnością przyczyniają się do lepszego zrozumienia mechanizmów prowadzących do choroby Alzheimera, a tym samym mają szansę zrewolucjonizować sposób jej leczenia.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Inżynierowie z intelowskiej grupy Strategic Offensive Research & Mitigation (STORM) opublikowali pracę naukową opisującą nowy rodzaj pamięci dla procesorów. Pamięć taka miałaby zapobiegać atakom side-channel wykorzystującym mechanizm wykonywania spekulatywnego, w tym atakom na błędy klasy Spectre.
      Wymienienie w tym kontekście dziury Spectre nie jest przypadkiem. Zespół STORM powstał bowiem po tym, jak Intel został poinformowany przez Google'a i niezależnych badaczy o istnieniu dziur Meltdown i Spectre. Przypomnijmy, że są to błędy w architekturze procesorów. Meltdown występuje niemal wyłącznie w procesorach Intela, Spectre dotyczy wszystkich procesorów wyprodukowanych przed rokiem 2019, które wykorzystują mechanizm przewidywania rozgałęzień. Dziura Spectre ma większy wpływ na procesory Intela niż innych producentów.
      Główny rywal Intela, AMD, w dużej mierze poradził sobie z atakami typu Spectre zmieniając architekturę procesorów Ryzen i Epyc. Intel jak dotąd walczy ze Spectre za pomocą poprawiania oprogramowania. To dlatego – jak wykazały testy przeprowadzone przez witrynę Phoronix – średni spadek wydajności procesorów Intela spowodowany zabezpieczeniami przed Spectre jest aż 5-krotnie większy niż w przypadku procesorów AMD.
      Inżynierowie ze STORM opisali nowy rodzaj pamięci dla procesorów, którą nazwali Speculative-Access Protected Memory (SAPM). Ma być ona odporna na obecne i przyszłe ataki typu Spectre i podobne. Członkowie grupy STORM mówią, że większość ataków typu Spectre przeprowadza w tle te same działania, a SAPM ma domyślnie blokować takie operacje, co zapobiegnie obecnym i ewentualnym przyszłym atakom.
      Jak przyznają badacze Intela, zaimplementowanie pamięci SAPM negatywnie wpłynie na wydajność procesorów tej firmy, jednak wpływ ten będzie mniejszy niż wpływ obecnie stosowanych łatek programowych. Mimo że spadek wydajności dla każdego przypadku dostępu do pamięci SAPM jest dość duży, to operacje tego typu będą stanowiły niewielką część operacji związanych z wykonaniem oprogramowania, zatem całkowity koszt będzie niski i potencjalnie mniejszy niż spadek wydajności spowodowany obecnie stosowanymi rozwiązaniami, czytamy w opublikowanym dokumencie.
      SAPM może zostać zaimplementowany zarówno na poziomie adresu fizycznego jak i wirtualnego. W tym drugim przypadku pamięć byłaby kontrolowana z poziomu systemu operacyjnego. Jeśli zaś ten zostałby skompromitowany, a tak się często dzieje, SAPM nie będzie chroniła przed atakiem.
      W opublikowanej pracy czytamy, że jest to praca teoretyczna, dotycząca możliwych implementacji, co oznacza, że całościowa koncepcja nie jest jeszcze gotowa i jeśli w ogóle SAPM powstanie, będzie wymagała długotrwałych szczegółowych testów.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Codzienne wstrzykiwanie przez 5 tygodni myszom z chorobą Alzheimera (ChA) 2 krótkich peptydów znacząco poprawia pamięć zwierząt. Terapia ogranicza także zmiany typowe dla ChA: stan zapalny mózgu oraz akumulację beta-amyloidu.
      U myszy, które przechodziły terapię, zaobserwowaliśmy słabsze nagromadzenie blaszek beta-amyloidu oraz zmniejszenie zapalenia mózgu - podkreśla prof. Jack Jhamandas z Uniwersytetu Alberty.
      Odkrycie bazuje na wcześniejszych ustaleniach odnośnie do związku AC253, który może blokować toksyczne oddziaływania beta-amyloidu. Podczas badań ustalono, że AC253 blokuje przyłączanie beta-amyloidu do pewnych receptorów komórek mózgu.
      Okazało się jednak, że choć AC253 zapobiega akumulacji beta-amyloidu, przez szybki metabolizm w krwiobiegu jest problem z jego docieraniem do mózgu. Wskutek tego, by terapia AC253 była skuteczna, potrzeba dużych ilości tego związku, co jest niepraktyczne i może zwiększyć ryzyko rozwoju odpowiedzi immunologicznej na leczenie. Teoretycznie mogłoby pomóc przekształcenie AC253 z formy wstrzykiwalnej w doustną tabletkę, ale AC253 jest zbyt złożony, by problem dało się rozwiązać w ten sposób.
      Jhamandas wpadł więc na pomysł, by "przeciąć" AC253 na dwa fragmenty i sprawdzić, czy można stworzyć dwie mniejsze nici peptydowe, które blokowałyby beta-amyloid w podobny sposób jak AC253. Podczas serii testów na genetycznie zmodyfikowanych myszach Kanadyjczycy odkryli dwa krótsze fragmenty AC253, które replikowały prewencyjne i regeneracyjne właściwości większego peptydu.
      Następnie naukowcy wykorzystali modelowanie komputerowe i sztuczną inteligencję do prac nad drobnocząsteczkowym lekiem. Zespół koncentruje się na wytworzeniu zoptymalizowanej doustnej wersji, tak by mogły się zacząć testy kliniczne na ludziach. Jhamandas podkreśla, że leki drobnocząsteczkowe są preferowane, bo taniej je wyprodukować, a poza tym mogą one być zażywane doustnie i łatwiej dostają się do mózgu z krwią.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...