Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Nowotwór płuc z mutacją EGFR ma piętę achillesową, dzięki której można go pokonać

Recommended Posts

W niektórych nowotworach płuc występuje mutacja proteiny EGFR. Zwykle proteina ta działa jak włącznik i wyłącznik złożonych szlaków molekularnych, które informują komórkę, kiedy może rosnąć i się dzielić, a kiedy nie. Zwykle wszystko działa prawidłowo, jednak gdy dojdzie do mutacji EGFR szklaki molekularne pozostają na stałe włączone, co prowadzi do nadmiernej proliferacji komórek i zamiany ich w komórki nowotworowe.

Dotychczas opracowano już trzy generacje coraz silniejszych leków, które biorą na cel zmutowane EGFR i uruchamiają mechanizm samoniszczenia guza. Jednak zwykle leczenie kończy się tak samo. Nowotwór ustępuje na nie dłużej niż 18 miesięcy, a potem pojawia się na nowo i jest bardziej agresywny oraz odporny na leczenie.

Profesor Sourav Bandyopadhyay z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF), autor najnowszych badań, mówi, że dzieje się tak, gdyż komórki nowotworowe potrafią, po pierwszym szoku, jakiego doznają, gdy zostaną zaatakowane przez leki, zmienić sposób swojego działania i stworzyć strategie pozwalające im na przetrwanie i dalszy rozwój. W przypadku nowotworów ze zmutowaną proteiną EGFR dochodzi do takich zmian, po których komórki nowotworowe nie są już uzależnione od EGFR. Bandyopadhyay chciał dowiedzieć się, dlaczego się tak dzieje.

Naukowcy, aby zbadać przyczyny lekooporności, rozpoczęli badania wielu linii komórek nowotworowych ze zmutowanym EGFR i poddawali je działaniu leku osimertinib (Tagrisso) lub rociletinib. Komórki w kulturach zaczęły wymierać po potraktowaniu lekami, jednak po sześciu tygodniach pojawiły się znowu i były oporne na działanie leków.

Po tym, jak komórki nowotworowe przestały reagować na leki atakujące EGFR, naukowcy testowali na nich kolejne 94 leki, by sprawdzić, czy można w jakiś sposób pozbawić je lekooporności. Okazało się, że leki, które biorą na cel proteinę o nazwie Kinaza Aurora A w połączeniu z osimertinibem lub rociletinibem na dobre zabijały komórki nowotworowe, uniemożliwiając ich ponowne pojawienie się.

Podobne wyniki uzyskano, że myszom przeszczepiono lekooporne komórki ludzkiego nowotworu płuc. U zwierząt guzy rozwijały się bez przeszkód gdy leczono je samymi środkami biorącymi na cel EGFR. Jednak przy terapii łączonej z lekami przeciwko Kinazie Aurora A doszło do zmniejszenia się guzów i nie zaobserwowano przy tym skutków ubocznych. Nigdy wcześniej nie łączono Kinazy Aurora z lekoopornością na środki przeciwnowotworowe. To całkowicie nowe podejście, mówi profesor Bandyopadhyay.

Naukowcy odkryli, że sama Kinaza Aurora A nie napędza wzrostu guza. Dlatego też leki biorące wyłącznie ją na cel są nieskuteczne. Kinaza Aurora A pozwala komórkom nowotworowym uniknąć śmierci. Osimertinib i rocilentinib wyłączają zmutowane EGFR. To spowalnia wzrost guza i włącza proces jego śmierci. Wówczas guz zmienia sposób działania i aktywuje Kinazę Aurora A.

Kinaza Aurora A służy więc komórkom nowotworowym jako wyjście awaryjne, pozwalająca na uniknięcie śmierci. Wycisza ona bowiem mechanizmy prowadzące do śmierci, a sygnały z niej płynące są silniejsze, niż sygnały pochodzące z EGFR. Atakując jednocześnie EGFR i Aurorę naukowcy zamknęli komórkom nowotworowym wyjście awaryjne.

Uczeni opracowali nie tylko nową terapię, ale również biomarker, dzięki którym można będzie stwierdzić, którzy pacjenci są podatni na łączoną terapię przeciwko EGFR i Aurorze. Okazało się bowiem, że u pacjentów cierpiących na zaawansowany lekooporny nowotwór płuc ze zmutowanym EGFR występuje zwiększony poziom proteiny TPX2. Naukowcy sądzą, że TPX2, o której wiadomo, iż aktywuje Kinazę Aurora, może pozwolić na określenie, kiedy warto zastosować terapię łączoną.

Profesor Bandyopadhyay i jego zespół chcą teraz postarać się o zgodę na rozpoczęcie badań klinicznych nad łączoną terapią i biomarkerem TPX2.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Nowojorskiego Instytutu Technologii (NYIT) odkryli w gąbkach kuchennych bakteriofagi, czyli wirusy atakujące bakterie. W dobie narastającej lekooporności fagi mogą nas wspomóc w walce z patogenami.
      Studenci z NYIT izolowali bakterie z własnych gąbek kuchennych. Później wykorzystali je w roli przynęty, by sprawdzić, jakie fagi mogą je atakować. Dwóm osobom udało się odkryć fagi infekujące bakterie.
      Nasze badanie ilustruje wartość poszukiwania wszelkich środowisk mikrobiologicznych, w których mogą występować potencjalnie użyteczne bakteriofagi - podkreśla Brianna Weiss.
      Amerykanie postanowili zamienić wykryte fagi i sprawdzić, czy mogą one infekować bakterie wyizolowane przez drugiego studenta. Okazało się, że tak. Zaczęliśmy się więc zastanawiać, czy mimo pochodzenia z 2 różnych gąbek nie były to przypadkowo te same szczepy bakterii.
      By to rozstrzygnąć, zespół porównał DNA obu szczepów. Okazało się, że reprezentują one rodzinę Enterobacteriaceae. Warto odnotować, że do rodziny Enterobacteriaceae należy większość bakterii Gram-ujemnych wykrywanych w tlenowych hodowlach stolca. Bywa jednak, że jako drobnoustroje oportunistyczne jej przedstawiciele powodują zakażenia szpitalne.
      Choć szczepy były blisko spokrewnione, testy biochemiczne wskazały na różnice chemiczne między nimi. Te różnice są istotne dla ustalenia zakresu bakterii zakażanych przez faga [...]. Kontynuując badania, mamy nadzieję wyizolować i opisać więcej fagów z różnych ekosystemów mikrobiologicznych; może niektóre z nich uda się wykorzystać do leczenia lekoopornych infekcji bakteryjnych - podsumowuje Weiss.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Dieta bogata w jogurt i błonnik wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem raka płuc. Dotąd, jak podkreślają naukowcy z Centrum Medycznego Vanderbilt University, korzyści takiej diety zademonstrowano dla chorób układu krążenia i nowotworów układu pokarmowego.
      Wyniki, które ukazały się w piśmie JAMA Oncology, bazują na analizie danych z 11 badań obejmujących ponad 1,44 mln dorosłych z USA, Europy i Azji. Utworzona w ten sposób próba składała się z 627.988 mężczyzn w średnim wieku 57,9 r. i z 817.862 kobiet w średnim wieku 54,8 r. Średnio ich losy monitorowano przez 8,6 r. W tym czasie odnotowano 18.822 przypadki raka płuc; nowotwory klasyfikowano ze względu na typ histologiczny.
      W oparciu o ilość spożywanego jogurtu i błonnika badanych podzielono na 5 grup. Okazało się, że w porównaniu do osób niejedzących jogurtu i spożywających najmniej błonnika, przedstawicieli najwyższego kwintyla cechowało obniżone o 33% ryzyko raka płuc.
      Nasze badanie zapewnia silne dowody na poparcie Amerykańskich Zaleceń Dietetycznych na Lata 2015-20 (U.S. 2015-2020 Dietary Guideline), w których mówi się o diecie bogatej w błonnik i jogurt - podkreśla prof. Xiao-Ou Shu.
      Odwrotny związek był silny. Występował u aktywnych i byłych palaczy, u ludzi, którzy nigdy nie palili, u kobiet i u mężczyzn, a także u osób o różnym pochodzeniu.
      Prof. Shu dodaje, że zaobserwowane korzyści zdrowotne mogą się wiązać z właściwościami pre- i probiotycznymi analizowanych pokarmów (odpowiednio, błonnika i jogurtu). Mogą one niezależnie lub synergicznie modulować mikroflorę jelit.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Odkryto mechanizm obronny, który pozwala skórze aktywnie zabijać bakterie. Centralną rolę spełnia w nim interleukina-6 (IL-6). Jej metodę działania będzie można wykorzystać do zapobiegania zakażeniom ran.
      Kolonizacja ran skóry przez bakterie lub inne patogeny może prowadzić do ciężkiego stanu zapalnego. W najgorszych przypadkach kończy się to sepsą albo amputacją. Ze względu na rosnącą lekooporność spada liczba dostępnych opcji terapeutycznych. Ostatnio jednak zespół dr. Franka Siebenhaara z Charité w Berlinie zidentyfikował nowy endogenny mechanizm, który może pomóc w zapobieganiu infekcjom ran bez stosowania antybiotyków.
      Niemcy oceniali, w jakim stopniu będące elementem układu immunologiczne komórki tuczne (mastocyty) są zaangażowane w odpowiedź skóry gospodarza na bakteryjne zakażenie rany i gojenie ran.
      Posługując się modelem zwierzęcym (szczepami myszy), akademicy badali wpływ braku mastocytów na gojenie się ran po zakażeniu pałeczkami ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa). Okazało się, że pod nieobecność komórek tucznych 5. dnia po infekcji liczba bakterii obecnych w ranie była 20-krotnie wyższa. Wskutek tego zakażona rana zamykała się kilka dni dłużej.
      Autorzy raportu z pisma PNAS wyjaśniają, że "zabójcze" działanie mastocytów jest wynikiem uwalniania interleukiny-6. Stymuluje ona keratynocyty do wydzielania peptydów antydrobnoustrojowych.
      Nasze badanie pokazało naturę i zakres zaangażowania komórek tucznych w skórny mechanizm obrony przed bakteriami. Pomaga nam to lepiej zrozumieć znacznie mastocytów w ludzkim organizmie; wiemy już, że ich rola wykracza poza bycie skromnymi mediatorami reakcji alergicznych.
      Pogłębiając wiedzę nt. IL-6 i jej kluczowych funkcji, Niemcy stwierdzili, że podanie interleukiny-6 przed zakażeniem rany skutkowało lepszą obroną przed bakteriami. Wyniki udało się powtórzyć w ludzkiej tkance. Teoretycznie można by rozważyć podawanie IL-6 bądź substancji o podobnym mechanizmie działania w ramach zapobiegania infekcjom ran.
      W kolejnym kroku ocenimy funkcje mastocytów oraz IL-6 u pacjentów z chronicznymi problemami z gojeniem ran.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Galusan epigallokatechiny (EGCG), przeciwutleniacz zielonej herbaty, może pomóc w eliminowaniu lekoopornych bakterii. Okazuje się bowiem, że odtwarza on aktywność aztreonamu, antybiotyku stosowanego do leczenia infekcji spowodowanych pałeczką ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa).
      Pałeczka ropy błękitnej wiąże się z poważnymi zakażeniami układu oddechowego oraz krwi. W ostatnich latach stała się ona oporna na wiele podstawowych klas antybiotyków. Obecnie, by zwalczyć P. aeruginosa, wykorzystuje się zestawy antybiotyków. Tak czy siak zakażenia tą oportunistyczną bakterią stają się coraz trudniejsze do leczenia, bo problem oporności narasta.
      Na początku naukowcy z Uniwersytetu Surrey przeprowadzili testy in vitro. Analizowali, jak EGCG i aztreonam oddziałują na wielolekooporne P. aeruginosa w pojedynkę i razem. Okazało się, że łącznie galusan epigallokatechiny i aztreonam były o wiele skuteczniejsze niż każdy z tych związków w pojedynkę.
      Synergiczną aktywność "duetu" potwierdzono in vivo na barciaku większym (Galleria mellonella). Brytyjczycy stwierdzili, że u larw motyli potraktowanych EGCG z aztreonamem przeżywalność była znacząco większa niż u G. mellonella poddawanych monoterapii. Ponadto zarówno w przypadku ludzkich keratynocytów, jak i larw barciaka zaobserwowano minimalną bądź zerową toksyczność EGCG.
      Autorzy artykułu z Journal of Medical Microbiology uważają, że EGCG może ułatwiać zwiększony wychwyt aztreonamu, bo bakterie stają się bardziej "przenikalne". Inne wyjaśnienie jest takie, że galusan epigallokatechiny interferuje ze szklakiem biochemicznym związanym z wrażliwością na antybiotyk.
      Światowa Organizacja Zdrowia umieściła lekooporne P. aeruginosa na liście krytycznych zagrożeń dla ludzkiego zdrowia. My wykazaliśmy, że można wyeliminować takie zagrożenia za pomocą naturalnych produktów, połączonych z już wykorzystywanymi antybiotykami [...] - podsumowuje prof. Roberto La Ragione.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      W wyciągu z liści Mimosa caesalpiniifolia - krzewu z brazylijskiej cerry - występują związki, które będzie można wykorzystać w leczeniu drożdżyc wywoływanych przez oporne na flukonazol grzyby z rodzaju Candida (bielnik).
      Kandydozy są dość częste. U osób z upośledzoną odpornością, zwłaszcza hospitalizowanych, mogą być jednak śmiertelne. Choć w większości wypadków wystarczy zastosować flukonazol, niektóre odmiany grzybów są lekooporne.
      Ostatnio naukowcy z brazylijsko-hiszpańskiego zespołu zidentyfikowali związki, które zwalczają 2 gatunki bielników: Candida glabrata i C. krusei. Celem jest uzyskanie maści, którą można by wykorzystywać jako alternatywę dla flukonazolu.
      Podczas badań z M. caesalpiniifolia wyizolowano 23 znane związki oraz 5 nowych flawonoidów, zwanych mimocezalpinami A, B, C, D i E. Okazało się, że 4 z 28 substancji wykazywały wobec próbek C. glabrata i C. krusei skuteczniejszą aktywność przeciwgrzybiczną niż flukonazol.
      Zastosowaliśmy wobec tych 2 grzybów wiele różnych związków. Większość miała na nie niewielki wpływ albo nie miała go w ogóle. Cztery wykazywały jednak obiecującą aktywność i będziemy je testować w postaci maści - opowiada Marcelo José Dias Silva z IB-UNESP.
      Testy obejmą 3 preparaty; naukowcy wykorzystają związki lub kombinacje najskuteczniejsze w hamowaniu wzrostu drożdżaków. W jednym z nich zastosowane zostanie połączenie beta-sitosterolu i galusanu etylu. Drugi ma zawierać mimocezalpinę C, a trzeci mimocezalpinę C i beta-sitosterol.
      Sam beta-sitosterol nie był skuteczny, ale w połączeniu z pozostałymi dwiema substancjami działał synergicznie i wykazywał się dużą efektywnością. Mimocezalpina C przejawiała obiecującą wybiórczą aktywność wobec C. krusei, które są oporne na flukonazol.
      Ekstrakt M. caesalpiniifolia jest bardzo złożony. Zawiera duże ilości chlorofilu i kwasów tłuszczowych, które utrudniają identyfikację występujących związków. Dzięki współpracy z kolegami z Uniwersytetu w Kadyksie byliśmy jednak w stanie je rozdzielić i skupić się na najbardziej obiecujących frakcjach.
      Nim powstaną maści do testów, naukowcy chcą sprawdzić, czy antybielnikowy wpływ związków, które mają do nich trafić, utrzymuje się, a nawet nasila po zmieszaniu z adjuwantami.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...