Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Nowo odkryta rekombinacja DNA w mózgu powiązana z alzheimerem

Recommended Posts

W mózgach osób cierpiących na chorobę Alzheimera odkryto rekombinację genetyczną w neuronach, która prowadzi do powstania tysięcy nowych wariantów genu APP. Z opublikowanego w Nature studium po raz pierwszy dowiadujemy się, jak powiązany z alzheimerem gen APP ulega rekombinacji pod wpływem tego samego enzymu, który jest wykorzystywany przez HIV.

Naukowcy zauważyli, że gen APP, który wytwarza białka beta-amyloidu, może mieć wiele różnych wariantów, co prowadzi do stałych zmian w DNA komórek. Wykorzystaliśmy nowe techniki do badania genu APP, który odpowiada za produkcję toksycznych blaszek amyloidowych, patologicznego wskaźnika choroby. Zauważyliśmy, że rekombinacja tego genu zachodzi zarówno w ramach normalnych procesów w mózgu, jak i w ramach procesów chorobowych, mówi profesor Jerold Chun.

We wszystkich zbadanych mózgach osób cierpiących na alzheimera zauważono niezwykłe nagromadzenie wariantów APP. Było ich znacznie więcej niż w mózgach osób zdrowych. Naukowcy zidentyfikowali 11 pojedynczych zmian w nukleotydach, które były identyczne ze znanymi zmianami genetycznymi występującymi w niezwykle rzadkiej dziedzicznej formie choroby Alzeimera. To potwierdziło, że rekombinacje genów mają związek z chorobą.

Odkrycie to może znacząco zmienić nasze rozumienie mózgu i choroby Alzheimera. Jeśli DNA uznamy za język, za pomocą komórki mówią, to to, co odkryliśmy w neuronach, można porównać do pojedynczego wyrazu, z którego można utworzyć tysiące nowych, nieznanych dotychczas słów. To taki rodzaj tajnego kodu dołączonego do zwyczajnego języka, który można odkodować za pomocą rekombinacji genów. Tajny kod jest używany w zdrowym mózgu, wydaje się też, że w chorych mózgach dochodzi do jego zaburzeń, wyjaśnia Chun.

Zespół Chuna zauważył, że proces rekombinacji genów wymaga obecności odwrotnej transkryptazy, tego samego enzymu, który jest wykorzystywany przez wirusa HIV do infekowania komórek. Niewykluczone zatem, że już zatwierdzone terapie antyretrowirusowe, których działanie polega na blokowaniu odwrotnej transkryptazy mogłyby zatrzymywać proces rekombinacji genu w chorobie Alzheimera. Przypuszczenie takie wzmacnia fakt, że, jak zauważają naukowcy, u starzejących się pacjentów z HIV leczonych takimi środkami, rzadko notuje się przypadki alzheimera. Uważamy, że nasze odkrycie daje naukowe podstawy do rozpoczęcia badań nad dopuszczeniem terapii antyretrowirusowych w chorobie Alzheimera. Może być to szczególnie przydatne dla pacjentów, u których występuje mutacja predestynująca ich do dziedzicznej formy alzheimera, stwierdza Chun.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Badania na myszach, których wyniki ukazały się właśnie w piśmie JNeurosci, wskazują, że dieta suplementowana ciałami ketonowymi (ich estrami) może ochronić neurony przed śmiercią w przebiegu choroby Alzheimera (ChA).
      Na wczesnych etapach ChA mózg staje się nadmiernie pobudzony, być może przez utratę hamujących GABA-ergicznych neuronów wstawkowych (interneuronów). Ponieważ interneurony potrzebują więcej energii w porównaniu do innych neuronów, wydają się bardziej podatne na obumieranie podczas ekspozycji na beta-amyloid (wcześniej wykazano, że beta-amyloid uszkadza mitochondria, czyli centra energetyczne komórki, oddziałując na sirtuinę 3, SIRT3).
      Zespół dr Aiwu Cheng z amerykańskiego Narodowego Instytutu Starzenia genetycznie obniżył poziom SIRT3 w mysim modelu alzheimera. Zaobserwowano, że gryzonie z niskim poziomem sirtuiny 3 cechował o wiele wyższy wskaźnik śmiertelności (zarówno samce, jak i samice umierały przedwcześnie przed 5. miesiącem życia) oraz nasilone obumieranie interneuronów. Zwierzęta te miały też gwałtowne drgawki; porównań dokonywano do standardowego mysiego modelu ChA oraz do myszy z grupy kontrolnej.
      Co istotne, okazało się, że podawanie suplementowanej karmy sprawiało, że gryzonie z obniżonym poziomem SIRT3 miały mniej drgawek i rzadziej umierały. Dieta ta zwiększała także poziom sirtuiny 3.
      Jak tłumaczą akademicy, zastosowana dieta zwiększała ekspresję SIRT3, zapobiegała zgonom związanym z drgawkami oraz degeneracji neuronów GABA-ergicznych. To potwierdza, że nasilona utrata neuronów GABA-ergicznych oraz nadmierna pobudliwość sieci neuronalnych u myszy z tej grupy jest wywołana spadkiem poziomu sirtuiny 3, a zjawiska te można zniwelować, zwiększając ekspresję SIRT3.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Choroba Alzheimera i towarzyszący jej rozpad osobowości przerażają wielu, a dostępne leki, delikatnie mówiąc, nie grzeszą skutecznością. Dzięki pracy zespołu dr. Piotra Pięty z IChF PAN mogą powstać nowe, efektywniejsze farmaceutyki. Naukowcy pokazali, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu wpływa na sposób ich oddziaływania z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby. Kolejnym krokiem ma być testowanie w tym modelu potencjalnych leków.
      Naukowcy są m.in. po to, żeby wyjaśniać, jak funkcjonuje świat. Ich badania często wydają się abstrakcyjne, ale jak się okazuje mogą całkiem realnie pomóc wielu z nas. Tak jest z pracą zespołu dr. Piotra Pięty z IChF PAN. Wykazał on, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu – substancji uznawanej za "winowajcę" w chorobie Alzheimera – wpływa na sposób oddziaływania tych cząstek z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby.
      Naukowcy z IChF pracują na syntetycznych, modelowych błonach komórkowych, zbudowanych najprościej jak można sobie wyobrazić, ale jednocześnie podobnych do tych, jakie można znaleźć w ludzkim mózgu. Błony te składają się tylko z mieszaniny fosfolipidów (bez receptorów i innych białek błonowych) i dzięki temu umożliwiają badaczom skupienie się wyłącznie na tym, jak rozmaite cząsteczki wpływają na barierę zapewniającą trwałość komórek. Chcieliśmy się dowiedzieć, co cząsteczki beta-amyloidu tak naprawdę robią z tymi błonami, wyjaśnia dr Pięta, czy one się osadzają na ich powierzchni, czy je niszczą, czy rozpuszczają, a jeśli rozpuszczają, to dlaczego […].
      Pytań jest wiele, odpowiedzi dopiero się pojawiają. Nam w naszych badaniach udało się kontrolować wielkość oligomerów, czyli niedużych cząsteczek złożonych z kilku amyloidów, i dzięki temu mogliśmy sprawdzić, w jaki sposób ta wielkość wpływa na mechanizm ich oddziaływania z modelową błoną - mówi dr Pięta. W początkowych badaniach nad alzheimerem badano mózgi osób chorych, a w zasadzie już zmarłych na tę chorobę. W mózgach znajdowano złogi zbudowane z długich nici – fibryli - i przez wiele, wiele lat uważano, że to te fibryle są głównym czynnikiem patogennym.
      Ostatnie badania, w tym te prowadzone przez dr. Piętę, pokazują jednak coś innego. To nie długie fibryle są winowajcą, lecz raczej ich prekursory, oligomery beta-amyloidu. Amyloidy są produkowane w sposób ciągły u każdego z nas z białek błonowych; są odcinane enzymatycznie. Problem się pojawia, gdy przestają działać mechanizmy regulujące ich ilość i "wygląd". Nietoksyczne amyloidy zawierają 39-43 aminokwasy, a ich drugorzędowa struktura to alfa-helisa (kształt nieco przypominający łańcuch DNA). Te "niedobre", zmienione, przypominają raczej harmonijki. Najgorsze są takie, które mają 42 aminokwasy. Za pomocą mikroskopii sił atomowych przeprowadziliśmy dwa typy pomiarów, jeden dla cząsteczek małych, o średnicy ok. 2 nm, a drugi dla nieco większych – o średnicy ok. 5 nm - wyjaśnia naukowiec. Okazało się, że małe oligomery działają zupełnie inaczej niż duże. Duże po osadzeniu na błonie agregują, tworząc długie fibryle. Wszystkie zjawiska, które przebiegają z ich udziałem, zachodzą na powierzchni modelowej błony komórkowej i nie prowadzą do jej zniszczenia. Małe oligomery to zupełnie inna historia. One błonę niszczą. Na początku tworzą w niej różnych rozmiarów i kształtów dziury - wyjaśnia dr Pięta. Po utworzeniu dziury małe oligomery wnikają do wnętrza błony i wraz z cząsteczkami fosfolipidów błonowych tworzą globularne micele. Te micelarne kompleksy dyfundują na zewnątrz i w ten sposób usuwają fosfolipidy z błony, prowadząc do jej rozpuszczania. Mechanizm oddziaływania z błoną zmienia się wraz ze zmianą wielkości oligomeru, lecz w przypadku obu badanych przez nas amyloidów wywołuje spadek trwałości mechanicznej błony o ⁓50%. Innymi słowy, zarówno małe, jak i duże oligomery są toksyczne, choć mechanizm ich działania jest inny. Nasze badania wyjaśniają te mechanizmy i godzą sprzeczne raporty publikowane w literaturze - precyzuje badacz.
      Na razie wyjaśniamy tylko podstawowe mechanizmy - mówi dr Pięta, ale w kolejnym etapie naszych badań dołożymy do tego układu cząsteczki leków i sprawdzimy, które z nich potrafią modyfikować oddziaływanie amyloidu z błoną, a zatem, być może, i przebieg choroby. Podejmiemy badania cząsteczek, które np. mogłyby zdezaktywować beta-amyloid, przyczepiając się do niego, zanim zniszczy błonę. Rozpoczęliśmy współpracę z farmaceutami i biochemikami. Możemy im zasugerować, czy ich leki oddziałują z amyloidami, a jeżeli tak, to na jakim poziomie i jak powinny się zachowywać, żeby np. podwyższać trwałość błony komórkowej - podsumowuje naukowiec.
      Badania prowadzone w IChF PAN z pewnością przyczyniają się do lepszego zrozumienia mechanizmów prowadzących do choroby Alzheimera, a tym samym mają szansę zrewolucjonizować sposób jej leczenia.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy z Moscow Engineering Physics Institute (MEPhl) analizowali interakcje nanodiamentów detonacyjnych (ang. detonation nanodiamonds, DNDs) z różnymi biomakrocząsteczkami (cząsteczkami biopolimerów). Badanie pomoże stworzyć bioczujniki o ulepszonych właściwościach optycznych. Jego wyniki ukazały się w piśmie Laser Physics Letters.
      Na szeroką skalę cząsteczki nanoproszków diamentowych są otrzymywane w procesie detonacji materiałów wybuchowych i węgla (są one jednocześnie źródłem energii). Proces został opracowany i zastosowany w Rosji w latach 60. Nanodiamenty DND, nazywane też UDD (od ang. ultradispersed diamond), uzyskuje się w kilku etapach. Najczęściej stosowaną mieszaniną wybuchową jest układ trotyl+heksogen w stosunku 60:40 albo 70:30.
      W ostatnich latach naukowcy eksplorują interakcje DNDs ze strukturami biologicznymi i biomakrocząsteczkami. Wyniki są wykorzystywane w leczeniu nowotworów (niezmodyfikowany nanodiament detonacyjny indukuje apoptozę, a więc blokuje proces nowotworowy na poziomie komórkowym), a także do opracowania bioczujników i biokompatybilnych implantów.
      Nanocząstki poddaje się intensywnym badaniom biomedycznym, ponieważ można je wykorzystać do dostarczania leków. Ich właściwości półprzewodnikowe i piezoelektryczne sprawiają z kolei, że przydają się one w fotowoltaice i produkcji urządzeń elektronicznych i bioczujników.
      Naukowcy z MEPhl analizowali interakcje między kilkoma cząsteczkami ważnymi w medycynie - porfirynami, mioglobiną, tryptofanem i DNA - a 5-nm nanodiamentami w cienkiej membranie; jak tłumaczy Jekaterina Borulewa, uzyskiwano ją przez natryskiwanie plastra na powierzchnię krzemową o grubości pojedynczego kryształu.
      Wyniki eksperymentów pokazały, że nanodiamenty zwiększają intensywność fluorescencji. Dzieje się tak, bo użyte w badaniach hydrozole nanosoniczne (wodne roztwory) mogą nie tylko odbijać, ale i rozpraszać padające światło, co prowadzi do dodatkowego oświetlania wnętrza filmu [...].
      Wg naukowców, to pokazuje, że nanodiamenty, które same w sobie nie są fluorescencyjne, wzmacniają sygnał fluorescencyjnych składowych z biomakrocząsteczek.
      Eksperymentalne badania przeprowadzono z użyciem spektroskopii fluorescencyjnej i absorpcyjnej, a także mikroskopii sił atomowych.
      W najbliższej przyszłości naukowcy chcą wyprodukować prototypowy bioczujnik bazujący na nanocząstkach albuminy. Zamierzają za jego pomocą dostarczać leki. W planach mają też prototypowy nanoczujnik z DNDs, który będzie pomagał w wykrywaniu zmian przednowotworowych i wczesnych nowotworowych.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Codzienne wstrzykiwanie przez 5 tygodni myszom z chorobą Alzheimera (ChA) 2 krótkich peptydów znacząco poprawia pamięć zwierząt. Terapia ogranicza także zmiany typowe dla ChA: stan zapalny mózgu oraz akumulację beta-amyloidu.
      U myszy, które przechodziły terapię, zaobserwowaliśmy słabsze nagromadzenie blaszek beta-amyloidu oraz zmniejszenie zapalenia mózgu - podkreśla prof. Jack Jhamandas z Uniwersytetu Alberty.
      Odkrycie bazuje na wcześniejszych ustaleniach odnośnie do związku AC253, który może blokować toksyczne oddziaływania beta-amyloidu. Podczas badań ustalono, że AC253 blokuje przyłączanie beta-amyloidu do pewnych receptorów komórek mózgu.
      Okazało się jednak, że choć AC253 zapobiega akumulacji beta-amyloidu, przez szybki metabolizm w krwiobiegu jest problem z jego docieraniem do mózgu. Wskutek tego, by terapia AC253 była skuteczna, potrzeba dużych ilości tego związku, co jest niepraktyczne i może zwiększyć ryzyko rozwoju odpowiedzi immunologicznej na leczenie. Teoretycznie mogłoby pomóc przekształcenie AC253 z formy wstrzykiwalnej w doustną tabletkę, ale AC253 jest zbyt złożony, by problem dało się rozwiązać w ten sposób.
      Jhamandas wpadł więc na pomysł, by "przeciąć" AC253 na dwa fragmenty i sprawdzić, czy można stworzyć dwie mniejsze nici peptydowe, które blokowałyby beta-amyloid w podobny sposób jak AC253. Podczas serii testów na genetycznie zmodyfikowanych myszach Kanadyjczycy odkryli dwa krótsze fragmenty AC253, które replikowały prewencyjne i regeneracyjne właściwości większego peptydu.
      Następnie naukowcy wykorzystali modelowanie komputerowe i sztuczną inteligencję do prac nad drobnocząsteczkowym lekiem. Zespół koncentruje się na wytworzeniu zoptymalizowanej doustnej wersji, tak by mogły się zacząć testy kliniczne na ludziach. Jhamandas podkreśla, że leki drobnocząsteczkowe są preferowane, bo taniej je wyprodukować, a poza tym mogą one być zażywane doustnie i łatwiej dostają się do mózgu z krwią.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      W tym samym czasie, gdy Egipcjanie i Sumerowie wznosili pierwsze monumentalne budowle, w dolinie Indusu rozwijała się kolejna z wielkich miejskich cywilizacji, której centrami były Harappa i Mohendżo-Daro.
      Cywilizacja doliny Indusu pojawiła się około roku 3000 przed Chrystusem i upadła około roku 1700. W szczycie swojego rozkwitu zajmowała obszary dzisiejszych północno-zachodnich Indii oraz wschodniego Pakistanu. W kilku jej największych miastach mogło mieszkać nawet 5 milionów ludzi.
      Teraz, po 5000 lat, po raz pierwszy przeaalizowano genom przedstawicieli tej cywilizacji. Cywilizacja doliny Indusu od dawna stanowi tajemnicę. To bardzo ekscytujące, że możemy się dowiedzieć czegoś o jej przeszłości i późniejszych dziejach, mówi genetyk Priya Moorjani z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley, która nie była zaangażowana w najnowsze badania.
      Dotychczas odnaleziono szczątki setek przedstawicieli cywilizacji harappiańskiej, jednak wilgotny klimat szybko niszczy DNA, dlatego też dotychczas nie zbadano ich genomu. W ostatnich latach dokonano ważnego postępu. Okazało się, że w kości skalistej znajduje się wyjątkowo dużo DNA, które można pozyskać nawet ze szkieletów, które uległy poważnemu rozkładowi.
      Zespół prowadzony przez genetyka Davida Reicha z Uniwersytetu Harvarda oraz archeologa Vasanta Shinde z Deccan College w Indiach, postanowił wykorzystać tę wiedzę i spróbować pozyskać DNA ze szkieletów z doliny Indusu. Przebadali ponad 60 fragmentów szkieletów i w końcu udało się pozyskać materiał z jednego z nich. Uzyskanie niemal kompletnego genomu wymagało przeprowadzenia ponad 100 analiz. To bez wątpienia najszerzej zakrojone działania, jakie kiedykolwiek podjęliśmy w celu uzyskania DNA z pojedynczej próbki, mówi Reich.
      DNA pochodziło najprawdopodobniej od kobiety, pochowanej wśród ceramicznych naczyń na stanowisku archeologicznym Rakhigarhi, w odległości około 150 kilometrów na północny-zachód od Delhi. Dane archeologiczne wskazują, że kobieta żyła w okresie pomiędzy 2800–2300 lat przed Chrystusem. Jej genom jest blisko powiązany z genomem 11 innych osób, których szczątki znaleziono w Iranie i Turkmenistanie, gdzie warunki naturalne zapewniają lepsze przechowywanie DNA. Te 11 osób to część grupy 523 osób, których DNA wykorzystano podczas innych badań populacyjnych na temat historii Azji Południowej.
      Jako, że wiemy, iż cywilizacja doliny Indusu prowadziła handel z obszarami, na których znaleziono wspomnianych 11 osób oraz że ich genom miał niewiele wspólnego z innymi osobami pochowanymi na obszarach, na których te 11 osób znaleziono, Reich i jego koledzy wysunęli hipotezę, że najprawdopodobniej osoby te to emigranci z doliny Indusu.
      Uczeni dokonali też porównań posiadanych teraz 12 genomów przedstawicieli cywilizacji harappiańskiej, czyli kobiety z doliny Indusu i 11 migrantów, z DNA przedstawicieli innych starożytnych cywilizacji Eurazji oraz ze współczesnymi populacjami. Okazało się, że mimo iż cywilizacja doliny Indusu upadła około 4000 lat temu, to jej pula genetyczna jest obecna u większości współczesnych mieszkańców Indii.
      Reich zauważa też, że współcześni mieszkańcy północy Indii posiadają w swoim DNA zapis mieszania się tamtejszej ludności w mieszkańcami stepu euroajzatyckiego. Jako, że mieszkańcy stepu wcześniej mieszali się też z mieszkańcami Europy, mamy tutaj do czynienia z widocznym związkiem genetycznym pomiędzy Europą a Azją Południową. Kolejne epizody przenikania się ludności stworzyły przez tysiące lat dzisiejszą mieszankę genetyczną na terenie Indii.
      Badania Reicha przyniosły też pewne zaskakujące spostrzeżenie dotyczące starożytnych mieszkańców Iranu. Otóż już wcześniej znaleziono ślady ich DNA wśród współczesnej populacji Azji Południowej. Wydawało się więc, że potwierdza to pogląd mówiący, iż migranci z Żyznego Półksiężyca, gdzie narodziło się rolnictwo, w pewnym momencie dotarli na subkontynent indyjski i wprowadzili tam rolnictwo. Jednak nowe badania wskazują, że irańskie DNA zarówno u przedstawicieli cywilizacji doliny Indusu jak i u współczesnych mieszkańców Indii pojawiło się tam na około 2000 lat przed pojawieniem się rolnictwa. Innymi słowy DNA z terenu współczesnego Iranu zawędrowało do Indii w ramach krzyżowania się społeczności łowców-zbieraczy i społeczności rolnicze nie były w to zaangażowane. Niewykluczone zatem, że mieszkańcy Azji Południowej przyjęli rolnictwo od swoich sąsiadów, z którymi się nie mieszali.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...