Zaloguj się, aby obserwować tę zawartość
Obserwujący
0
Antybiotyk sprzed 60 lat selektywnie zabija komórki czerniaka
dodany przez
KopalniaWiedzy.pl, w Medycyna
-
Podobna zawartość
-
przez KopalniaWiedzy.pl
Przed testami na organizmach leki przeciwnowotworowe są testowane na hodowlach komórek. Naukowcy starają się odtworzyć warunki panujące w ciele. Nad symulującymi tkankę guza rusztowaniami 3D dla komórek czerniaka pracuje od jakiegoś czasu doktorantka z Politechniki Wrocławskiej - mgr inż. Agnieszka Jankowska. Do ich wytworzenia używa hydrożelowego biopolimeru – alginianu sodu, polimeru pochodzenia naturalnego, pozyskiwanego z morskich wodorostów.
Naukowcy podkreślają, że gdy odpowiednio dobierze się parametry, hydrożel może mieć zbliżone właściwości do tkanki, w której zachodzi namnażanie komórek nowotworu. Oprócz tego cechuje go biokompatybilność, mała toksyczność i niska cena. Co ważne, można go też formować. Nic więc dziwnego, że często stosuje się go do tworzenia rusztowań czy nośników leków.
Odtwarzanie warunków panujących w żywych organizmach
Jest pewien paradoks w moich badaniach. Robię teraz wszystko, żeby stworzyć jak najlepsze warunki dla komórek nowotworowych. Tak by jak najszybciej się rozwijały i namnażały podobnie jak w ludzkim ciele. Wszystko po to, by potem potraktować je lekami, które – mamy nadzieję – je zniszczą i pozwolą na opracowanie spersonalizowanych terapii - mówi Jankowska.
Promotorami pracy doktorskiej mgr inż. Jankowskiej są naukowcy z PWr i Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu: dr hab. inż. Jerzy Detyna i dr hab. n. med. inż. Julita Kulbacka.
Doktorantka wyjaśnia, że przez to, że są płaskie (mają postać 2D), hodowle nie odzwierciedlają zbyt dokładnie warunków panujących w żywych organizmach. Komórki nowotworowe inaczej w nich funkcjonują. Mają ze sobą kontakt tylko na krawędziach, zmieniają swój kształt i zupełnie inaczej współpracują z sąsiadującymi komórkami, nie będąc w stanie stworzyć mikrośrodowiska - podkreślono w komunikacie prasowym uczelni.
Ma to poważne konsekwencje, ponieważ niejednokrotnie okazuje się, że leki, które w laboratorium sprawowały się bardzo dobrze, w organizmach żywych mają już niższą skuteczność. Nic więc dziwnego, że z myślą o skróceniu badań klinicznych naukowcy z różnych ośrodków dążą do badań na trójwymiarowych strukturach.
Prace nad parametrami
Rusztowanie 3D mgr inż. Jankowskiej składa się ze wspomnianego alginianu sodu, a także żelatyny i różnych innych dodatków. Doktorantka stara się ustalić odpowiednie parametry. To bardzo ważne, bo odchylenia procesu drukowania będą oddziaływać na zwartość konstrukcji czy przeżycie komórek.
[...] Uzyskanie z hydrożeli struktur o konkretnym kształcie to duże wyzwanie. Podobnie jak zagwarantowanie warunków, w których komórki nowotworowe przeżyją proces biodruku. Trzeba więc ustalić właściwe stężenie, rodzaje dodatków, wilgotność, temperaturę otoczenia i tuszu w głowicy oraz stołu drukarki, ale także m.in. prędkość druku, ciśnienie, średnicę dyszy albo igły drukującej, ścieżkę drukowania i wiele innych parametrów - wylicza Jankowska, dodając, że znalezienie właściwych parametrów wymaga czasu, to praca na lata.
W przyszłości doktorantka chce drukować za pomocą dwóch głowic drukarki naraz. Pierwszą warstwę utworzy hydrożel z lekiem przeciwnowotworowym (terapeutykiem), drugą - hydrożel z komórkami nowotworowymi.
Co po badaniach podstawowych?
[...] Gdy zakończę badania podstawowe, kolejną ścieżką badań mogłyby być próby wytworzenia struktur przepływowych. Rusztowanie, nad którym teraz pracuję, będzie strukturą stałą. Do otoczonych lekiem komórek, które znajdą się w środku, nic już więcej nie będziemy mogli dostarczyć. Natomiast struktura przepływowa mogłaby symulować cały system odprowadzania i doprowadzania krwi w organizmie, z odpowiednim ciśnieniem i w odpowiednim cyklu. Dzięki temu badania leków jeszcze lepiej oddawałyby ich działanie w naszym ciele - wskazuje badaczka.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
W naszych organizmach bez przerwy znajdują się tysiące komórek, w których DNA pojawiły się błędy mogące powodować nowotwory. Jednak tylko w rzadkich przypadkach rzeczywiście dochodzi do rozwoju choroby. Standardowe wyjaśnienie tego fenomenu jest takie, że potrzebna jest odpowiednia liczba konkretnych mutacji, by pojawił się nowotwór. Nauka zna jednak liczne przypadki, gdy ten sam zestaw mutacji raz powoduje nowotwór, a raz nie.
Dobrym przykładem takiego zjawiska są pieprzyki na skórze. Komórki, z których one powstają, nie są normalne pod względem genetycznym. Często zawierają one zmutowany gen BRAF, który – gdy znajdzie się w komórkach poza pieprzykiem – często powoduje czerniaka. Jednak zdecydowana większość pieprzyków u zdecydowanej większości ludzi nigdy nie zamienia się w guzy nowotworowe.
Na łamach Science opublikowano właśnie artykuł, z którego dowiadujemy się, że powstanie czerniaka zależy od czegoś, co autorzy badań nazwali „kompetencją onkogeniczną”. Jest ona wynikiem współpracy pomiędzy mutacjami DNA w komórce a konkretnym zestawem genów, które są w niej aktywowane. Jak się okazało, komórki posiadające kompetencję onkogeniczną do utworzenia czerniaka mają dostęp do zestawu genów, które normalnie są nieaktywne w dojrzałych melanocytach. Odkrycie to wyjaśnia, dlaczego jedne komórki tworzą guzy nowotworowe, a inne nie. Pewnego dnia odkrycie to może zostać wykorzystane do walki z nowotworami.
Dotychczas sądzono, że do rozwoju nowotworu konieczne jest pojawienie się dwóch mutacji DNA: aktywny onkogen i nieaktywny antyonkogen. Teraz naukowcy ze Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) odkryli trzeci element. Zauważyli bowiem, że do pojawienia się czerniaka potrzebny jest dostęp do genów, które są zwykle wyłączone w dojrzałych melanocytach. Aby ten dostęp mieć, komórki potrzebują specyficznych protein. Bez nich guz się nie utworzy, nawet jeśli występują powiązane z nowotworem mutacje DNA.
Przed ponad 10 laty profesor Richard White badał rozwój czerniaka u danio pręgowanego. To złośliwy nowotwór skóry i błon śluzowych wywodzący się z komórek pigmentowych, melanocytów. Przeprowadzone wówczas analizy wykazały, że w guzach aktywne są liczne geny charakterystyczne bardziej dla komórek embrionalnych, a nie dojrzałych melanocytów. Zaczęliśmy się więc zastanawiać, dlaczego geny te zostały włączone. Czy są one ważne dla rozwoju guza, a jeśli tak, to w jaki sposób, mówi White.
Naukowcy wzięli na warsztat gen BRAF, którego zmutowana forma jest obecna w połowie przypadków czerniaka. Gen ten aktywowano w komórkach danio na trzech różnych etapach ich rozwoju. Na etapie grzebienia nerwowego (NC), z którego rozwija się wiele różnych komórek, w tym melanocyty; na etapie melanoblastu (MB), czyli komórki prekursorowej melanocytu, oraz na etapie dojrzałego melanocytu (MC). Okazało się, że do rozwoju guzów doszło tylko u tych ryb, u których zmutowana forma BRAF została aktywowana na etapie NC i MB.
Następnie uczeni wprowadzili zmutowany BRAF do ludzkich macierzystych komórek pluripotencjalnych znajdujących się na tych samych trzech stadiach rozwoju, co komórki badane u ryb, i wszczepili je myszom. I znowu okazało się, że tylko w przypadku komórek w dwóch stadiach rozwoju, NC i MB, pojawiły się guzy nowotworowe.
Badacze zaczęli więc poszukiwać różnic molekularnych pomiędzy komórkami. Zauważyli, że różnica dotyczy genu ATAD2, który kontroluje dynamikę chromatyny, substancji występującej w jądrze komórkowym. Gen ten był aktywny w komórkach NC i MB, ale nie MC. Gdy naukowcy usunęli ATAD2 z podatnych na czerniaka danio pręgowanych, guzy nie powstały. Gdy zaś wprowadzili aktywny ATAD2 do dojrzałych melanocytów (MC), komórki zyskały zdolność tworzenia guza.
Autorzy badań przeanalizowali następnie dane kliniczne zarówno pacjentów Memorial Sloan Kettering Cancer Center jak i dane dostępne w Cancer Genome Atlas. Zauważyli, że ATAD2 jest ważnym czynnikiem rozwoju czerniaka. Okazało się bowiem, że pacjenci, u których gen ten był bardziej aktywny, mieli mniejsze szanse przeżycia. Wydaje się więc, że jest on istotny dla rozwoju nowotworu. Mutacje DNA są jak zapalniczka. Jeśli masz nieodpowiednie drewno lub jest ono mokre, może powstać iskra, ale nie będzie ognia. Jeśli jednak drewno jest odpowiednie, wszystko zaczyna się palić", mówi doktor Arianna Baggiolini.
Technika pracy z pluripotencjalnymi komórkami macierzystymi, która została opracowana na potrzeby badań nad czerniakiem, może zostać wykorzystana podczas spersonalizowanego leczenia nowotworu. Richard White i Lorenz Studer z MSK uzyskują z krwi pacjentów pluripotencjalne komórki macierzyste. Następnie są w stanie wprowadzać do tych komórek specyficzne mutacje, charakterystyczne dla guza nowotworowego każdego pacjenta. W ten sposób tworzony jest indywidualny model choroby, na którym można testować wiele różnych leków, by sprawdzić, które dadzą najlepsze efekty u danej osoby.
Wykorzystując pluripotencjalne komórki macierzyste możemy próbować stworzyć indywidualne modele choroby dla każdego pacjenta i każdego rodzaju tkanki. Mam nadzieję, że z czasem stanie się to standardową metodą leczenia nowotworów, mówi Studer.
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Naukowcy z Dana-Farber Cancer Institute, Brigham and Women's Hospital oraz Broad Institute poinformowali właśnie na łamach Nature Medicine, że szczepionka, podana przed czterema laty niewielkiej grupie pacjentów cierpiących na czerniaka, pobudziła układ odpornościowy do tego stopnia, iż wciąż kontroluje on rozprzestrzenianie się komórek tego niebezpiecznego nowotworu.
Mowa tutaj o spersonalizowanej szczepionce NeoVax, która jest wycelowana w konkretne białka w komórkach guza każdego z pacjentów. Po czterech latach okazało się, że dzięki szczepieniu układ odpornościowy pacjentów nie tylko potrafi kontrolować komórki zawierające proteinę, przeciwko której szczepionka została przygotowana, ale rozpoznaje też inne proteiny z komórek nowotworowych.
Odkrycie to pokazuje, ze spersonalizowana szczepionka antygenowa może stymulować długotrwałą odpowiedź immunologiczną u pacjentów z czerniakiem, mówi główna autorka badań, Catherine J. Wu. Zdobyliśmy dowody, że początkowa celowana odpowiedź immunologiczna z czasem uległa rozszerzeniu, dając pacjentom ochronę przed chorobą.
To I faza badań klinicznych, w której udział wzięło 8 pacjentów. Wszystkim najpierw usunięto guzy chirurgicznie, jednak zaklasyfikowano ich jako osoby o wysokim ryzyku nawrotu nowotworu. Każdy z nich po zabiegu został zaszczepiony NeoVax, a szczepienie odbyło się średnio 18 tygodni po usunięciu guza.
Szczepionka NeoVax wykonana jest z epitopów. To fragmenty antygenów łączące się bezpośrednio z wolnym przeciwciałem, receptorem limfocytu B lub T. Epitopy w NeoVax pochodzą z neoantygenów. To specyficzne dla nowotworu antygeny, które powstają w wyniku niestabilności genetycznej komórek nowotworu prowadzącej do licznych mutacji i powstania neoantygenów. Takie specyficzne dla nowotworu neoantygeny mają duży potencjał pobudzania odpowiedzi układu odpornościowego, gdyż nie występują na powierzchni zdrowych komórek. Niestety, w trakcie rozwoju choroby nowotworowej guz wytwarza liczne mechanizmy obronne, które osłabiają lub nawet całkowicie hamują odpowiedź immunologiczną organizmu. Stąd też pomysł na wspomożenie organizmu szczepionką w walce z nowotworem.
Aby wykonać szczepionkę NeoVax naukowcy najpierw sekwencjonują DNA z komórek nowotworowych pacjenta, a następnie skanują je, by zidentyfikować kluczowe epitopy w neoantygenach. Po podaniu szczepionki limfocyty T atakują wszystkie komórki, na których powierzchni znajdują się takie epitopy. „Nawołują” one komórki nowotworowe do zwiększenia produkcji inhibitora cyklu komórkowego, co w efekcie prowadzi do śmierci komórki.
Teraz dowiadujemy się, że średnio cztery lata po podaniu szczepionki 8 pacjentom wszyscy żyją, a u 6 z nich nie ma oznak aktywnie przebiegającej choroby. Po przeprowadzeniu analizy limfocytów T u każdego z pacjentów naukowcy zauważyli, że komórki odpornościowe atakują nie tylko te komórki nowotworowe, na powierzchni których występują takie epitopy, jak podane w szczepionce. Limfocyty nauczyły się rozpoznawania także innych epitopów na powierzchni komórek czerniaka. Wykryte limfocyty mają też cechy limfocytów pamięci, odpowiedzialnych za długotrwałą odporność.
Dwóch pacjentów, u których nowotwór dał przerzuty do płuc, otrzymało inhibitory cyklu komórkowego. To środki, które powodują, że w cyklu komórkowym przy stwierdzeniu nieprawidłowości rozwoju znowu przeważają sygnały hamujące rozwój. Po podaniu inhibitorów stwierdzono, że limfocyty T przedostały się do wnętrza tkanki nowotworowej, gdzie mogą być najbardziej śmiertelne dla komórek nowotworu.
Znaleźliśmy dowody na istnienie długotrwałej silnej odpowiedzi immunologicznej. Limfocyty T biorą na cel komórki nowotworu i zachowują pamięć o epitopach, przeciwko którym nakierowała je szczepionka. Doszło do aktywacji limfocytów T, które zabijają komórki nowotworu i – co niezwykle ważne – nauczyły się rozpoznawać epitopy, których nie było w oryginalnej szczepionce, mówi doktor Patrick A. Ott. Długotrwałe działanie i rozszerzenie zakresu atakowanych komórek nowotworowych przez limfocyty T wskazuje, że spersonalizowane peptydowe szczepionki neoantygenowe mogą pomagać w kontrolowaniu nowotworów dających przerzuty, szczególnie gdy połączy się je z inhibitorami punktów kontrolnych.
Więcej na temat badań można przeczytać w artykułach Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma oraz Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Multidyscyplinarny zespół z Lawson Health Research Institute ocenia możliwość, że przeszczep flory kałowej poprawia rokowania pacjentów z czerniakiem, którzy przechodzą immunoterapię.
Naukowcy podkreślają, że leki immunoterapeutyczne mogą znacząco poprawić przeżywalność pacjentów z czerniakiem, ale są one skuteczne jedynie u 40-50% chorych. Wstępne badania sugerują, że za to, czy ktoś reaguje na leczenie, czy nie, może odpowiadać mikrobiom.
Mikroflora jelitowa pomaga w kwestiach odpornościowych od wczesnego wieku. Wydaje się więc, że sensownie jest zakładać, że zdrowe jelito może poprawiać reakcję na immunoterapię. Stąd nasz pomysł, by rozważyć potencjał przeszczepów bakterii mikrobiomu - opowiada dr Jeremy Burton.
Burton i inni jako pierwsi w Kanadzie ocenią skuteczność przeszczepów flory jelitowej w zakresie zmiany mikrobiomu pacjenta i poprawy odpowiedzi na immunoterapię z użyciem przeciwciała anty-PD1.
W 1. fazie testów klinicznych weźmie udział 20 pacjentów z czerniakiem z London Regional Cancer Program (LRCP). Najpierw przejdą oni przeszczep flory kałowej w Szpitalu św. Józefa, potem w LRCP zostaną poddani immunoterapii. Przeszczep ma polegać na przyjęciu specjalnie przygotowanych kapsułek doustnych.
Później specjaliści będą oceniać ewentualne zmiany zachodzące w ogólnym stanie zdrowia, mikrobiomie, układzie odpornościowym, a także parametrach związanych z nowotworem. Głównym celem studium jest ocena bezpieczeństwa nowej terapii łączonej, a także wyników ochotników.
[...] Immunoterapia z użyciem przeciwciała anty-PD1 może być bardzo skuteczna. Chcemy, by reagowało na nią więcej pacjentów - podkreśla dr John Lenehan.
Przeszczepy flory kałowej ocaliły życie niezliczonych pacjentów z nawracającymi zakażeniami Clostridium difficile. Teraz zaczynamy oceniać ich potencjał w leczeniu innych chorób - mówi dr Michael Silverman.
Naukowcy planują badania nad skutecznością przeszczepu flory kałowej m.in. w stwardnieniu rozsianym czy niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby (ang. nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD).
« powrót do artykułu -
przez KopalniaWiedzy.pl
Naukowcy z Politechniki Federalnej w Lozannie odkryli, że komórki nowotworowe wykorzystują egzosomy, by komunikować się ze sobą za pośrednictwem krwiobiegu.
To było duże zaskoczenie. Nie spodziewaliśmy się znaleźć w egzosomach takiej ilości markerów komórek czerniaka - podkreśla prof. Hubert Girault.
Szwajcarski zespół dokonał odkrycia niemal przypadkowo. Ustalenia, które opisano na łamach periodyku Chem, dają cenny wgląd w to, jak komórki nowotworowe komunikują się ze sobą i wysyłają sobie informacje w organizmie.
Akademicy wyjaśniają, że wszystkie komórki uwalniają egzosomy, które są mikroskopijnymi sferami o średnicy poniżej 100 nanometrów. Przenoszą one "informacje" w postaci kwasów nukleinowych, białek i markerów.
Pracując nad wyizolowaniem egzosomów komórek czerniaka, Yingdi Zhu posłużyła się hodowlą komórkową i spektrometrią masową MALDI-TOF MS. Była w stanie zidentyfikować w egzosomach markery komórek nowotworowych dla każdego etapu wzrostu czerniaka.
O ile zdrowe komórki produkują zazwyczaj mało egzosomów, o tyle komórki nowotworowe wytwarzają ich o wiele więcej. Dotąd sądzono jednak, że są one tak "rozcieńczone" we krwi, że trudno je będzie wykryć. Analizując ezgosomy pacjentów z czerniakiem, zaskoczeni naukowcy odkryli duże ilości markerów komórek nowotworowych.
Prof. Girault uważa, że duża ilość markerów w egzosomach rodzi liczne pytania dot. sygnalizacji między komórkami nowotworowymi, zwłaszcza że wcześniej nie sądzono, że mogą się one komunikować na większe odległości.
Ta komunikacja przygotowuje tkanki na metazję (przerzutowanie) i w ten sposób ułatwia rozprzestrzenianie komórek. Markery dają też pojęcie, jak bardzo guz jest rozwinięty. Naukowcy sugerują więc, że zamiast wykonywać biopsję, w przyszłości można by przeprowadzać test z krwi, który zapewniałby dane nt. obecności guza i stopnia jego zaawansowania, a nawet pozwalałby przewidywać reakcje na terapię.
« powrót do artykułu
-
-
Ostatnio przeglądający 0 użytkowników
Brak zarejestrowanych użytkowników przeglądających tę stronę.