Znajdź zawartość

O rozwoju choroby Alzheimera może decydować pojedyncza modyfikacja cząsteczek jednego z białek wytwarzanych przez mózg - twierdzą badacze z McGill University. Odkrycie ułatwi poszukiwanie leków blokujących rozwój schorzenia oraz ułatwi jego diagnostykę. Studium, którego wyniki opublikowano w czasopiśmie Journal of Biological Chemistry, dotyczyło tzw. białka tau. Jak wykazano we wcześniejszych badaniach, pod wpływem modyfikacji chemicznych proteina ta wykazuje zdolność do tworzenia złogów o wysokiej toksyczności wobec neuronów. Zjawisko to jest bezpośrednią przyczyną objawów choroby Alzheimera. Kluczem do przemiany białka tau z formy naturalnej do patologicznej jest przyłączanie reszt fosforanowych -PO43-, zwane fosforylacją. Jak wykazano we wcześniejszych badaniach, w prawidłowo funkcjonującym mózgu do pojedynczej cząsteczki tej proteiny przyłączonych jest od 3 do 4 reszt fosforanowych, lecz liczba ta może się zmienić aż do 21-25 w cząsteczkach wyizolowanych z mózgów objętych chorobą Alzheimera. Dotychczas nie było jednak wiadomo, która z "nowych" reszt fosforanowych jest kluczowa dla wywołania patologicznego efektu. Przełomu dokonał zespół dr. Hemanta Paudela z McGill University. Naukowcy analizowali różne warianty białka tau wyizolowane z mózgów osób chorych na rzadką chorobę genetyczną zwaną FTDP-17, związaną - podobnie jak alzheimeryzm - z patologiczną fosforylacją proteiny tau. Dzięki serii modyfikacji genetycznych udało się zidentyfikować pojedynczą grupę fosforanową odpowiedzialną za powstawanie szkodliwych złogów. Miejscem jej przyłączenia był aminokwas seryna, położony na 202. miejscu w łańcuchu białkowym proteiny tau. Konsekwencje dokonanego odkrycia są trudne do przecenienia. Zidentyfikowanie zmiany odpowiedzialnej za rozwój alzheimeryzmu pozwala na opracowanie testów oceniających ryzyko zachorowania. Co więcej, odkrycie enzymu odpowiedzialnego za fosforylację białka tau w miejscu nr 202 ułatwi poszukiwanie leków blokujących patologiczną przemianę odpowiedzialną za masowe obumieranie neuronów.

Aby dokładnie scharakteryzować komórki nowotworowe, wystarczą prawdziwie mikroskopijne ilości tkanki - przekonują badacze z Uniwersytetu Stanforda i prezentują aparat do niezwykle czułej analizy protein. Dzięki aparatowi możliwa jest szczegółowa ocena stopnia aktywacji białek biorących udział w rozwoju choroby. Opracowana metoda działa w oparciu o elektroforezę kapilarną, czyli badanie ruchu białek wewnątrz bardzo cienkiej rurki (kapilary). Ich przemieszczanie jest wymuszane przez pole elektryczne, i jest ściśle zależne od ładunku elektrycznego poszczególnych cząsteczek. Oznacza to, że możliwa jest identyfikacja białek na podstawie róznic w szybkości ich przemieszczania wewnątrz kapilary. Jak pokazują liczne badania, odnalezienie białka w tkance nowotworowej nie daje pełnej informacji na temat jego roli. Wiele protein może bowiem zostać poddanych tzw. fosforylacji, czyli przyłączaniu grup fosforanowych -PO43-. Proces ten wywiera istotny wpływ na aktywność białek, co oznacza, że pomiar stopnia fosforylacji może dostarczać istotnych informacji na temat komórek, z których wyizolowano dane białko. Ponieważ grupy fosforanowe posiadają silnie ujemny ładunek elektryczny, ich przyłączenie lub odłączenie prowadzi do zmiany ładunku elektrycznego całej cząsteczki białka. Zmienia się przez to szybkość ich migracji podczas elektroforezy kapilarnej. W swoim doświadczeniu badacze z amerykańskiej uczelni wykorzystali dwa warianty białka: jeden ufosforylowany i drugi pozbawiony reszt -PO43-. Ich mieszankę umieszczono w kapilarze, a następnie poddano działaniu prądu elektrycznego. Zmierzono w ten sposób szybkość przemieszczania się obu wariantów białka. Udowodniono także, że możliwe jest wykonanie odwrotnego testu, tzn. wykrywania białek o różnym stopniu fosforylacji w pobranej próbce. Technika opracowana przez badaczy z Uniwersytetu Stanforda jest jedną z pierwszych, która pozwala na określenie stopnia fosforylacji bez konieczności wykonywania czasochłonnych testów. Równie istotna jest jej czułość, do wykonania testu wystarcza bowiem zaledwie 1 pg (pikogram, czyli 10-12 grama) białka. Przeprowadzone dotychczas testy wykazały, że metoda opracowana na amerykańskiej uczelni charakteryzuje się wysoką skutecznością w diagnostyce białaczek i chłoniaków. Obecnie planowana jest kolejna seria badań, dzięki której możliwe będzie stwierdzenie, czy jest ona równie użyteczna w ustalaniu charakterystyki innych nowotworów.

Acyklowir, lek stosowany powszechnie m.in. w leczeniu infekcji wirusami opryszczki, wykazuje zaskakującą skuteczność w zwalczaniu wirusa HIV. Niestety, jest to możliwe tylko pod jednym warunkiem: komórka musi być zakażona obydwoma wirusami jednocześnie. Studium przeprowadzone zostało przez badaczy z amerykańskiego Narodowego Centrum Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka. Miało ono na celu wyjaśnienie, dlaczego osoby chore na AIDS przyjmujące acyklowir podczas infekcji np. wirusem opryszczki (Herpes simplex) mają znacznie niższe stężenie HIV we krwi, mimo iż sam lek nie działa na cykl rozwojowy tego ostatniego. Jak tłumaczy prowadzący badania dr Leonid Margolis, przyczyną jest najprawdopodobniej aktywność jednego z enzymów wirusa opryszczki. Białko to, zwane kinazą tymidynową (ang. thymidine kinase - TK), przeprowadza reakcję fosforylacji leku, czyli przyłączania do niego reszty fosforanowej PO43-. Prowadzi to do aktywacji leku, który skutecznie blokuje namnażanie wirusa opryszczki. Wygląda na to, że aktywowana forma preparatu działa skutecznie także przeciwko HIV. Badacze wierzą, że odkrycie może doprowadzić do opracowania skutecznej metody walki z HIV w oparciu o opisywany mechanizm. Jak oceniają, niekoniecznie musi to być nowy lek, lecz np. mikrobicyd, czyli związek niszczący wirusa przy bezpośrednim kontakcie. Mógłby on stać się np. składnikiem dodawanym do środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw) lub specjalnych żeli w celu zmniejszenia ryzyka transmisji patogenu drogą płciową. Acyklowir, zsyntetyzowany w roku 1974, jest pierwszym terapeutykiem otrzymanym wyłącznie dzięki metodom chemicznym, nie zaś dzięki modyfikacji składników wyizolowanych z organizmów żywych, jak miało to miejsce wcześniej. Ze względu na fakt, że substancja ta jest nieaktywna do momentu fosforylacji przez wirusa, wykazuje ona minimalną toksyczność i częstotliwość działań ubocznych. Od lat jest stosowana z powodzeniem w terapii zakażeń wirusami z rodziny Herpesviridae, do której zaliczają się, oprócz wirusów opryszczki, mikroorganizmy odpowiedzialne m.in za rozwój półpaśca, różyczki i ospy wietrznej. Do rodziny tej należy też wirus Epsteina-Barr odpowiedzialny za rozwój mononukleozy zakaźnej, a nawet chłoniaków (nowotworów układu chłonnego). Próby wykorzystania kombinacji acyklowiru i wirusów z rodziny Herpesviridae do zwalczania HIV były podejmowane już wcześniej, lecz z marnym skutkiem. Zdaniem Margolisa, działo się tak z powodu złej taktyki obieranej przez lekarzy, którzy podawali zbyt duże dawki leku: jeżeli powstrzymasz [aktywność] wirusa całkowicie, nie ma komu przeprowadzić fosforylacji. Zdaniem badacza rozwiązaniem może być stosowanie mniejszych dawek podawanych z większą częstotliwością. Zaznacza jednak, że jest to wyłącznie hipoteza, którą należy potwierdzić doświadczalnie. Czy ewentualna terapia wymagałaby infekowania człowieka dodatkowym wirusem? Na całe szczęście nie. Zdecydowana większość ludzi przeszła bowiem już w dzieciństwie infekcję innymi wirusami pokrewnymi z tym powodującym opryszczkę. Do dziś przebywają one naszych organizmach w ogromnej liczbie kopii, na szczęście rzadko powodując jakiekolwiek konsekwencje. Dzięki badaniom dr. Margolisa może się okazać, że będą one niezwykle pomocne w zwalczaniu znacznie poważniejszej infekcji wirusem odpowiedzialnym za "dżumę XXI wieku", czyli AIDS.