Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy

Recommended Posts

W celu zaoszczędzenia energii niektóre bakterie wytwarzają białka o wielu różnych aktywnościach enzymatycznych. Jedno z nich, odkryty u prątków gruźlicy enzym MurI, okazuje się być istotny dla ich oporności na niektóre terapie.

Autorami odkrycia są naukowcy z Indyjskiego Instytutu Naukowego w Bangalore. Zaobserwowali oni dwojaką naturę enzymu nazwanego MurI. W normalnych warunkach ma on aktywność tzw. racemazy glutaminianowej zmieniającej konfigurację atomów wewnątrz cząsteczek kwasu glutaminowego. Proces ten jest potrzebny do budowania przez bakterię ściany komórkowej. Okazuje się jednak, że w sytuacji zagrożenia może on także pełnić funkcje ochronne wobec innego enzymu, gyrazy DNA, będącej celem niektórych antybiotyków i chemioterapeutyków.

Gyraza DNA jest enzymem aktywnym głównie podczas replikacji komórek bakteryjnych. Odpowiada za kontrolowane nacinanie obu nici DNA oraz zmianę ich orientacji przestrzennej, dzięki czemu ułatwia kopiowanie materiału genetycznego komórki. Gdy białko podłącza się do nici DNA, staje się podatne na działanie leków z grupy fluorochinonów. Wystarczy jednak, by do cząsteczki gyrazy podłączyła się cząsteczka MurI, by uniemożliwić działanie leku. Bakteria jest co prawda przejściowo pozbawiona zdolności podziału, lecz chroni się przed toksycznym działaniem chemioterapeutyku i pozwala komórce przetrwać terapię.

MurI nie jest jedynym znanym enzymem wykazującym "poboczną" aktywność, zaś bakterie nie są jedynymi organizmami zdolnymi do ich wytwarzania. Dotychczas zebrano jednak niewiele informacji na temat rozwoju złożonej funkcjonalności tych protein, przez co wciąż są dla biologów interesującą zagadką. Jak tłumaczy prof. Valakunja Nagaraja, odkrywca dwojakiej natury MurI, wielofunkcyjne bialka to najczęściej powszechne enzymy, które posiadły dodatkowe możliwości w czasie swojego długotrwałego istnienia. Tak długo, jak dodatkowa rola nie wpływa na zasadniczą funkcję proteiny, może być dla komórki korzystna oferując jej przewagę w rywalizacji [z bakteriami nieposiadającymi tej cechy - przyp. red.] w toku ewolucji.

Dzięki wielofunkcyjnym białkom komórka może sobie pozwolić na produkcję mniejszej liczby cząsteczek protein, co przekłada się na bezpośrednie korzyści energetyczne. Pozwala to na poświęcenie większej części zgromadzonych zasobów np. na czynności związane z poprawą skuteczności ataku na komórki lub szybszym namnażaniem. Na szczęście jest też dobra informacja: zablokowanie funkcji tego typu enzymów pozwala "upiec dwie pieczenie na jednym ogniu", umożliwia bowiem sparaliżowanie kilku funkcji życiowych za jednym uderzeniem. Wygląda więc na to, że przynajmniej część tego typu białek może być atrakcyjnym celem dla terapii.

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Lekarze i pielęgniarki z Holandii będą pierwszymi, na których zostanie przetestowany nowy pomysł na walkę z epidemią koronawirusa. Otrzymają oni szczepionkę przeciwko gruźlicy, by sprawdzić, czy pobudzi ona układ odpornościowy i zapewni lepszą ochronę przed zarażeniem.
      Podobne testy rozpoczną się wkrótce w 3 kolejnych krajach. W Holandii do testów zostanie zaproszonych 1000 pracowników służby zdrowia. Zdecydowano się na przeprowadzenie badań na tej właśnie grupie, gdyż to właśnie ona jest narażona na większe ryzyko zachorowania.
      Badani – pracownicy 8 holenderskich szpitali – otrzymają albo placebo, albo szczepionkę BCG. Po raz pierwszy została ona użyta w 1921 roku. Zawiera ona atenuowany (osłabiony) szczep Mycobacterium bovis, która wywołuje gruźlicę u bydła. To tania szeroko dostępna szczepionka, podawana dzieciom w pierwszych miesiącach życia. Jest jednak daleka od doskonałości. Chroni około 60% dzieci. Pomiędzy krajami występują duże różnice. Na przykład w USA jest mało skuteczna, więc stosuje się ją w bardzo ograniczonym zakresie.
      Generalnie szczepionki wzmacniają odpowiedź immunologiczną organizmu odnośnie konkretnego patogenu. Jednak z wielu badań wynika, że BCG pomaga organizmowi zwalczać nie tylko gruźlicę. Duńscy badacze Peter Aaby i Christine Stabell Benn, którzy żyją i pracują w Gwinei Bissau, przeprowadzili w ciągu ostatnich dziesięcioleci wiele badań klinicznych i obserwacyjnych, z których wynika, że BCG chroni również przed innymi patogenami niż bakteria gruźlicy. Ich zdaniem w ciągu roku po podaniu BCG chroni przed 30% infekcji bakteryjnych i wirusowych.
      Prowadzone badania na ten temat były krytykowane za braki metodologiczne. W 2014 roku WHO przeprowadziło analizę badań i stwierdziło, że prawdopodobnie BCG zmniejsza śmiertelność u dzieci. Podkreślono jednak, że wiarygodność badań jest bardzo niska. Jednak w 2016 roku ukazała się kolejna analiza, bardziej przychylnie oceniająca możliwości BCG. Od tamtej pory ukazało się więcej badań potwierdzających, że BCG może wzmacniać układ odpornościowy.
      Autor jednego z nich, Mihai Netea, ekspert od chorób zakaźnych z Radbound University Medical Center, stwierdził nawet, że BCG może rzucać wyzwanie naszej wiedzy dotyczącej działania układu odpornościowego.
      Gdy patogen przedostaje się do naszego organizmu, najpierw dochodzi do nieswoistej – wrodzonej – reakcji układu odpornościowego. Później ma miejsce odpowiedź swoista (nabyta). To właśnie ten drugi rodzaj odporności związany jest z atakiem na konkretny patogen i pamięcią układu odpornościowego. Gdy wróg zostaje pokonany, część limfocytów T i wytwarzających przeciwciała limfocytów B pozostaje w organizmie, zamieniając się w rodzaj specyficznej „pamięci”, dzięki której przy ponownym kontakcie z tym samym patogenem dochodzi do szybszej reakcji. Właśnie ten mechanizm wykorzystują szczepionki.
      Do niedawna sądzono, że wrodzony (nieswoisty) układ odpornościowy nie posiada pamięci. Jednak Netea i jego zespół odkryli, że szczepionka BCG stymuluje nieswoisty układ odpornościowy przed dłuższy czas. Netea nazwał to zjawisko wyćwiczoną odpornością. Podczas eksperymentów z roku 2018 naukowcy wykazali, że BCG chroniło przed infekcją osłabionym wirusem żółtej gorączki.
      Jeszcze przed wybuchem epidemii COVID19 Natea i Evangelos Giamarellos z Uniwersytetu w Atenach zaczęli planować badania, których celem jest sprawdzenie, czy BCG wzmacnia układ odpornościowy osób starszych. Podobne badania mają odbyć się w Holandii. Inną grupą, którą planowano badać, są pracownicy służby zdrowia. W sytuacji pandemii wyniki takich badań mogą być tylko bardziej wiarygodne.
      Testy będą randomizowane, ale ich uczestnicy prawdopodobnie domyślą się, czy dostali szczepionkę czy placebo. BCG często powoduje krostę w miejscu podania, która może pozostawać na skórze wiele miesięcy i przeistoczyć się w bliznę. Badacze nie będą informowani, w której grupie – placebo czy szczepionki – jest konkretny badany.
      Pomysł Netei spotkał się z bardzo dobrym przyjęciem wśród badaczy i pracowników służby zdrowia. Na tyle dobrym, że badania według zaproponowanego przezeń protokołu postanowili przeprowadzić też Australijczycy, Brytyjczycy i Niemcy.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Prątki gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis) produkują związek, który wyzwalając kaszel, pomaga im się rozprzestrzeniać. Naukowcy z UT Southwestern, których artykuł na ten temat ukazał się właśnie w piśmie Cell, uważają, że ich odkrycie może doprowadzić do opracowania nowych metod zapobiegania szerzeniu gruźlicy, która rokrocznie odpowiada za śmierć ponad 1,5 mln osób na świecie.
      Ludzie od bardzo dawna wiedzą, że kaszel jest podstawowym objawem gruźlicy i że to on odpowiada za szerzenie choroby. Jak jednak podkreśla dr Michael Shiloh, przyczyna gruźliczego kaszlu pozostawała nieznana. Dominowała hipoteza, że kaszel jest wyzwalany przed podrażnienie dróg oddechowych i stan zapalny (nie udało się tego jednak ostatecznie potwierdzić).
      Zespół Shiloha zaprezentował zupełnie inny pomysł. Wg Amerykanów, M. tuberculosis miały produkować substancję wyzwalającą kaszel.
      By przetestować tę hipotezę, akademicy najpierw skupili się na świnkach morskich, zwierzętach często wykorzystywanych zarówno do badania gruźlicy, jak i kaszlu. Mimo że świnki są eksperymentalnym modelem infekcji gruźliczej od ponad stulecia, nie było jasne, czy gruźlica powoduje, że gryzonie te kaszlą. Chcąc zdobyć odpowiedź na to pytanie, badacze umieścili zakażone prątkami gruźlicy świnki w komorach WBP (ang. whole-body plethysmography, WBP), czyli komorach do pletyzmografii całego ciała, in. bodypletyzmografii.
      Jak wyjaśniają specjaliści, oddychanie powoduje zmiany objętości ciała, a także ciśnienia w kabinie. Są one wprost proporcjonalne do zmian objętości klatki piersiowej i odwrotnie proporcjonalne do zmian ciśnienia pęcherzykowego.
      W tym przypadku komory rejestrowały zmiany ciśnienia i objętości powodowane przez kaszel. Okazało się, że po pewnym czasie zwierzęta zarażone M. tuberculosis kaszlały znacząco więcej niż te wolne od gruźlicy z grupy kontrolnej.
      Aby ustalić, czy bakterie produkują związek wyzwalający kaszel, naukowcy izolowali i testowali różne związki z prątków. W ten sposób próbowali stwierdzić, 1) czy mogą one spowodować, że zwierzę będzie kaszleć i 2) czy wyhodowane w laboratorium neurony nocyceptywne (bólowe) będą się pod ich wpływem zachowywać tak, jakby zostały aktywowane, aby wywołać odruch kaszlu.
      Po serii eksperymentów ze związkami pozyskanymi z prątków gruźlicy oraz innych gatunków bakterii z rodzaju Mycobacterium Shiloh zidentyfikował sulfolipid-1 (SL-1) jako główną substancję aktywującą neurony in vitro. Spostrzeżenie dot. działania ekstraktu z prątków (Mtb extract) zostało potwierdzone na ludzkich neuronach czuciowych zwojów rdzeniowych (DRG).
      Wyciągi z mutantów niewytwarzających SL-1 nie aktywowały neuronów in vitro ani nie wywoływały kaszlu u świnek. U zainfekowanych nimi gryzoni rozwijały się wszelkie objawy gruźlicy, kaszlu jednak nie było.
      Wystawienie na oddziaływanie oczyszczonego SL-1 pobudzało świnki do kaszlu.
      Biorąc pod uwagę wszystkie zdobyte informacje, Shiloh uważa, że prątki wytwarzają SL-1, by wywołać odruch kaszlu i rozprzestrzenić się z osób chorych na zdrowe. Amerykanin dodaje, że jeśli badania wykażą, że hamowanie kaszlu nie jest szkodliwe dla zakażonych, specjaliści będą mogli opracować metodę zapobiegania transmisji na drodze przeciwdziałania SL-1 lub zahamowania jego produkcji.
      W wielu miejscach, gdzie gruźlica jest endemiczna, ludzie z aktywną chorobą nie są często przyjmowani do szpitala, tylko odsyłani do domu z antybiotykiem. Nawet gdy otrzymują właściwe leczenie, kaszlą miesiącami i rozprzestrzeniają chorobę. Pewnego dnia lekarze będą być może przepisywali łącznie antybiotyki i leki zapobiegające kaszlowi. Dzięki temu choroba się nie rozprzestrzeni.
      Shiloh dodaje, że dla odmiany SL-1 będzie można wykorzystać, by pomóc pacjentom kaszleć, gdy jest to korzystne, np. w przypadku mukowiscydozy.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      AN12855, eksperymentalny antybiotyk na gruźlicę, jest skuteczniejszy niż izoniazyd, powszechnie używany lek przeciwgruźliczy, zaliczany do tzw. leków pierwszego rzutu. Badania na myszach wykazały, że ma słabszą tendencję do wywoływania lekooporności i dłużej pozostaje w tkankach, w których rezydują prątki gruźlicy, dzięki czemu efektywniej je uśmierca.
      Jak wyjaśnia prof. Gregory T. Robertson z Uniwersytetu Stanowego Kolorado, celem programów rozwoju leku na gruźlicę jest uzyskanie uniwersalnych schematów leczenia, które skrócą i uproszczą terapię, trwającą obecnie co najmniej 6 miesięcy, a w niektórych przypadkach nawet ponad rok.
      Izoniazyd jest prolekiem i musi być aktywowany przez katalazę bakteryjną KatG. Wiąże się z tym pewien problem - u niektórych Mycobacterium tuberculosis KatG jest niefunkcjonalna. Nie sprawia to, że prątki są mniej patogenne, uniemożliwia jednak działanie antybiotyku i stwarza warunki do rozwoju lekooporności. Izoniazyd wywiera bowiem napór selekcyjny, przez co na "polu bitwy" pozostają i namnażają się prątki z niefunkcjonalną katalazą.
      U ludzi bakterie są zamykane w przypominających cysty ziarniniakach. Są one pozbawione unaczynienia, co sprawia, że często lek do nich nie dociera. W większości mysich modeli gruźlicy do oceny skuteczności nowych leków nie udaje się odtworzyć tych zmian patologicznych. Nie można więc powiedzieć, jak lek zachowa się przy zaawansowanej chorobie płuc, jaką zwykle jest gruźlica człowieka.
      Porównując izoniazyd i AN12855, zespół Robertsona wykorzystał myszy, u których występowały ziarniniaki (model C3HeB/FeJ). Odkryliśmy, że leki bardzo się różniły pod względem zdolności do zabijania patogenów w silnie zmienionych chorobowo tkankach. AN12855 okazał się skuteczniejszy, bez tendencji do wywoływania dostrzegalnej lekooporności.
      To, że AN12855 wypadł lepiej, nie powinno dziwić, gdyż lek ten lepiej sobie radził z wnikaniem i pozostawaniem w ziarniniakach. Czy przekłada się to na poprawę terapii gruźlicy człowieka, ustalimy w ramach przyszłych badań.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Białoruscy lekarze informują o nowym leku przeciwgruźliczym, który całkowicie zmienia obraz walki z tą chorobą. Prowadzone od miesięcy testy na Białorusi, kraju o jednym z najwyższych na świecie odsetków wielolekoopornej gruźlicy, wykazały, że połączenie bedaquiliny z innymi antybiotykami prowadzi do całkowitego wyzdrowienia ponad 90% chorych. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia dotychczasowe metody leczenia pozwalają na wyleczenie 55% pacjentów z wielolekooporną gruźlicą.
      Białorusiny podawali nowy lek 181 pacjentów, z których 168 całkowicie wyzdrowiało. Tak wysoki, wynoszący 93%, odsetek wyzdrowień został w dużej mierze osiągnięty też podczas testów bedaquiliny w innych krajach Europy Wschodniej, Afryki i Azji Południowo-Wschodniej.
      Wyniki tych badań potwierdzają, że nowe leki, takie jak bedaquilina mogą leczyć i całkowicie zmienić reguły gry w ratowaniu pacjentów cierpiących na wielolekooporną ekstremalnie trudną do wyleczenia gruźlicę, mówi Paula Fujiwara, dyrektor naukowa The International Union Against Tuberculosis and Lung Disease.
      Generalnie rzecz ujmując, nasze obecnie badania potwierdziły skuteczność bedaquiliny i pokazały, że jest to bezpieczny lek, mówi główna autorka badań, Alena Skrahina z Państwowego Centrum Badań Pulmonologicznych i Gruźliczych w Mińsku.
      Gruźlica to najbardziej śmiercionośna na świecie choroba zakaźna. Każdego roku umiera na nią 1,7 miliona osób. Zabija ona trzykrotnie więcej ludzi niż malaria i jest odpowiedzialna za najwięcej przypadków śmierci wśród osób cierpiących na HIV/AIDS.
      Mimo tego, że jest tak rozpowszechnioną i zabójczą chorobą, badania nad nią są mocno niedofinansowane. Przeznacza się na nie 10-krotnie mniej pieniędzy, niż na badania nad HIV/AIDS.
      Wielolekooporna gruźlica jest oporna na dwa najpopularniejsze leki. Zdaniem ekspertów, rozprzestrzenia się ona z powodu złego leczenia gruźlicy. Największym paradoksem jest tutaj fakt, że gruźlice można w pełni wyleczyć. Jest to jednak skomplikowane. Leczenie trwa sześć miesięcy i wymaga wielokrotnego podawania leków w ciągu dnia. W wielu miejscach na świecie leki są źle przechowywane lub też kończą się zanim kuracja dobiegnie końca. Prowadzi to do pojawiania się lekoopornej gruźlicy. WHO informuje, że wielolekooporna gruźlica występuje w co najmniej 117 krajach świata.
      Bedaquilina, w przeciwieństwie do wielu innych antybiotyków, nie atakuje bakterii bezpośrednio. Bierze ona na cel enzymy, które pomagają w rozprzestrzenianiu się choroby. Występują przy tym skutki uboczne jednak, jak wykazały najnowsze testy, są one mniej poważne, niż początkowo sądzono.
      Gruźlica, w przeciwieństwie do tak głośnej choroby jak AIDS, jest postrzegana jako choroba z przeszłości. Stąd też poważne jej niedofinansowanie. Na szczęście ostatnio państwa członkowskie ONZ zdecydowały się na podjęcie z nią walki. Postanowiono, że w celu zakończenia epidemii gruźlicy zostanie wydatkowane 13 miliardów dolarów rocznie i dodatkowo przeznaczono 2 miliardy USD na badania nad gruźlicą. Dotychczasowy budżet badawczy wynosił 700 milionów USD.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Odkryto, w jaki sposób witamina A wpływa na układ odpornościowy płuc, by poradził sobie z gruźlicą.
      W 2016 r. gruźlica zabiła na świecie 1,7 mln osób. Ponieważ rośnie częstość występowania lekoopornych prątków, naukowcy poszukują alternatywnych sposobów walki z tą chorobą.
      Naukowcy podkreślają, że u pacjentów z gruźlicą często obserwuje się niedobór witaminy A. Z drugiej strony wiadomo też, że niedobór witaminy A aż 10-krotnie zwiększa ryzyko zachorowania. Dotąd specjaliści nie mieli jednak pojęcia, w jaki dokładnie sposób witamina A chroni płuca przed zakażeniami gruźliczymi.
      Zespół z Trinity College i Szpitala św. Jakuba w Dublinie odkrył ostatnio, że witamina A wspiera autofagię. To z kolei pozwala skuteczniej eliminować Mycobacterium tuberculosis.
      Autorzy publikacji z American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology zademonstrowali, że przy wsparciu ze strony witaminy A makrofagi lepiej sobie radzą z prątkami gruźlicy w płucach. W ramach wcześniejszych badań Irlandczycy wykazali także, że witamina A "napędza" sygnały przeciwzapalne w ludzkich płucach. Łącznie oznacza to, że witamina A nie tylko ogranicza liczebność M. tuberculosis, ale i zapobiega niepożądanemu stanowi zapalnemu w płucach.
      Oprócz tego zespół z Trinity stwierdził, że witamina A wspiera układ odpornościowy w walce z krztuścem. Nic więc dziwnego, że jest przez to postrzegana jako wyjątkowo atrakcyjna opcja terapeutyczna.
      Naszym następnym krokiem będzie przełożenie wyników laboratoryjnych na zastosowania kliniczne. Jeśli się to uda, by poprawić rokowania pacjentów, myślimy o dodawaniu witaminy A do istniejących terapii - podsumowuje dr Sharee A. Basdeo.

      « powrót do artykułu
×
×
  • Create New...