Skocz do zawartości
Forum Kopalni Wiedzy
KopalniaWiedzy.pl

Odkrycie pięty achillesowej amyloidu beta ułatwi walkę z alzheimerem czy parkinsonizmem?

Rekomendowane odpowiedzi

W chorobach centralnego układu nerwowego, jak np. w chorobie Alzheimera, dochodzi do degeneracji synaps. Proces ten najprawdopodobniej zaczyna się na długo, przed pojawieniem się pierwszych objawów choroby i przyspiesza w miarę jej postępów. Przyczyny degeneracji synaps nie są dobrze rozumiane, między innymi dlatego, że nie do końca znamy mechanizmy powodujące, że synapsy trzymają się razem.

Neurobiolodzy w Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UCSD) odkryli właśnie mechanizm, który utrzymuje prawidłowe działanie synaps glutaminergicznych, głównego rodzaju synaps, których neurony używają do wzajemnego aktywowania się. Doktor Bo Feng, profesor Yimin Zou i ich koledzy zidentyfikowali przyczynę degeneracji synaps powiązanych z amyloidem beta, peptydem,który jest głównym składnikiem blaszek odkładających się w mózgach osób cierpiących na alzheimera.

Dotychczas główne strategie walki z tą chorobą polegają na zmniejszeniu produkcji beta amyloidu lub oczyszczaniu organizmu z blaszek amyloidowych. Wyniki badań opublikowanych w Science Advances sugerują, że może istnieć inne rozwiązanie polegające na ochronie synaps poprzez bezpośrednie blokowanie toksycznego wpływu amyloidu beta.

Synapsy glutaminergiczne to wysoce spolaryzowane struktury. Dzięki polaryzacji uzyskujemy przepływ sygnałów w odpowiednią stronę. Już podczas wcześniejszych badań w laboratorium Zhou zauważono, że za odpowiednią budowę synaps odpowiada szlak sygnałowy PCP (planar cell polarity). Dzięki mikroskopii o wysokiej rozdzielczości udało się określić precyzyjną lokalizację kluczowych komponentów PCP – Celsr3, Frizzled3 oraz Vangl2 w synapsach glutaminergicznych dorosłego mózgu. Naukowcy odkryli, że usunięcie tych komponentów, które są kluczowe dla wstępnego powstawania synaps w dorosłym mózgu, w olbrzymim stopniu wpływa na liczbę synaps. To zaś sugeruje, że stała liczba synaps zależy od równowago pomiędzy Celsr3, które synapsy stabilizuje, a Vangl2, które je rozkłada.

Uczeni zaczęli się więc zastanawiać, czy komponenty te mają udział w degeneracji synaps. Sprawdzili więc, czy amyloid beta wpływa w jakiś sposób na ich funkcjonowanie. Okazało się, że oligomery amyloidu beta wiążą się z Celsr3, umożliwiając w ten sposób Vangl2 bardziej efektywne rozkładanie synaps.

To długo poszukiwana pięta achillesowa amyloidu beta, mówi Zou. Gdy naukowcy usunęli z neuronów Vangl2 odkryli, że amyloid beta nie powodował degeneracji synaps ani w hodowlach komórkowych, ani na modelach zwierzęcych. Ryk, regulator szlaku sygnałowego PCP, który wchodzi w interakcje z Frizzled3 oraz Vangl2, również jest obecny z synapsach dorosłych osób i działa podobnie jak Vangl2. Zablokowanie Ryk chroniło synapsy przed ich niszczeniem przez amyloid beta.

Naukowcy przeprowadzili więc eksperymenty na modelu mysim 5XFAD. To transgeniczne myszy wykorzystywane do badań nad chorobą Alzheimera. Posiadają on pięć ludzkich mutacji genetycznych występujących w alzheimerze. Okazało się, że zastosowanie knockoutu genów do usunięcia Ryk ochroniło synapsy i funkcje poznawcze myszy 5XFAD. Podobny efekt uzyskano poprzez wstrzyknięcie myszom przeciwciała blokującego Ryk. To zaś wskazuje, że przeciwciało takie może potencjalnie być lekiem na chorobę Alzheimera.

Jako że patologiczne działanie amyloidu beta i utrata synaps ma miejsce we wczesnych stadiach choroby, nawet przed pojawieniem się pierwszych oznak spadku funkcji poznawczych, wczesne działanie, takie jak odtworzenie równowagi szlaku sygnałowego PCP, będzie prawdopodobnie korzystne dla osób cierpiących na tę chorobę, mówi Zou.

To jednak nie wszystko. Stan zapalny, objawiający się aktywacją astrocytów i mikrogleju, jest jedną z cech charakterystycznych alzheimera. Może on być powodowany przez akumulację blaszek amyloidowych i przyspiesza utratę synaps. Okazało się jednak, że przeciwciało blokujące Ryk, blokuje również aktywację astrocytów i mikrogleju.

Odkrycie to może mieć zastosowanie do degeneracji synaps w ogóle,gdyż komponenty szlaku PCP mogą stać się bezpośrednim celem zabiegów leczniczych w innych chorobach neurodegeneracyjnych, jak parkinsonizm czy choroba Lou Gehringa, podsumowuje Zou.


« powrót do artykułu

Udostępnij tę odpowiedź


Odnośnik do odpowiedzi
Udostępnij na innych stronach

Jeśli chcesz dodać odpowiedź, zaloguj się lub zarejestruj nowe konto

Jedynie zarejestrowani użytkownicy mogą komentować zawartość tej strony.

Zarejestruj nowe konto

Załóż nowe konto. To bardzo proste!

Zarejestruj się

Zaloguj się

Posiadasz już konto? Zaloguj się poniżej.

Zaloguj się

  • Podobna zawartość

    • przez KopalniaWiedzy.pl
      W przebiegu chorób Alzheimera czy Parkinsona w neuronach tworzą się splątki neurofibrynalne, patologiczne agregacje białek. Dotychczas sądzono, że komórki mikrogleju sprzątają splątki dopiero wówczas, gdy zostaną uwolnione z komórki po śmierci neuronu. Badania przeprowadzone przez naukowców z Instytutu Biologii Wieku im. Maxa Plancka wykazały, że mikroglej tworzy niewielkie rurki połączone z komórkami nerwowymi i za pomocą tych rurek usuwa splątki, zanim wyrządzą one neuronowi szkodę.
      To jednak nie wszystko. Za pomocą rurek mikroglej wysyła do neuronów w których pojawiły się splątki, zdrowe mitochondria umożliwiające komórkom lepsze funkcjonowanie pomimo choroby. Jesteśmy podekscytowani tym odkryciem i jego potencjalnymi zastosowaniami w celu poprawy funkcjonowania neuronów za pomocą mikrogleju, mówi współautor badań Frederik Eikens.
      Uczeni odkryli też, że mutacje genetyczne w mikrogleju wpływają na tworzenie i działanie tych rurek. Mutacje takie zwiększają ryzyko wystąpienia chorób neurodegeneracyjnych, co sugeruje, że zaburzenia tworzenia „rurek tunelowania” jest jednym z czynników rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. Na następnym etapie badań skupimy się na zrozumieniu, jak te rurki powstają i spróbujemy opracować metody zwiększenia procesu ich generowania w czasie choroby, dodaje Lena Wischhof.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Nowo odkryta struktura w mózgu może być zaangażowana w rozwój takich chorób jak stwardnienie rozsiane, choroba Alzheimera czy infekcje centralnego układu nerwowego, mówią naukowcy z Uniwersytetów w Rochester i Kopenhadze. Nowa warstwa oponowa, nazwana przez odkrywców SLYM (subarachnoidal lymphatic-like membrane) działa zarówno jak warstwa ochronna, jak i miejsce, z którego komórki układu odpornościowego monitorują mózg pod kątem infekcji i stanów zapalnych.
      Odkrycie nowej struktury anatomicznej, która oddziela i pomaga w przepływie płynu mózgowo-rdzeniowego do i wokół mózgu, pozwala nam w większym stopniu docenić rolę, jaką płyn ten odgrywa nie tylko w usuwaniu toksyn, ale również we wspieraniu ochrony immunologicznej, mówi doktor Maiken Nedergaard. W opublikowanym artykule naukowcy zauważają, że coraz więcej dowodów wskazuje, że płyn mózgowo-rdzeniowy działa jak układ kwazi-limfatyczny centralnego układu nerwowego. Dodają jednak, że mimo postępów technik obrazowania, wciąż nie wiemy dokładnie, jak płyn ten jest transportowany w mózgu.
      Autorzy badań skupili się na oponach mózgowo-rdzeniowych. Składają się one z trzech warstw: opony twardej, opony pajęczej oraz opony miękkiej. Badaliśmy, jak zorganizowany jest ruch płynu mózgowo-rdzeniowego i komórek układu odpornościowego w przestrzeni podpajęczynówkowej u myszy i ludzi, stwierdzają. Wtedy odkryli istnienie SLYM, która dzieli przestrzeń podpajęczynówkową. SLYM to mezotelium, błona, która otacza i chroni wiele organów wewnętrznych. Zawiera ona też komórki odpornościowe. Profesor Kjeld Møllgård, główny autor badań, wysunął hipotezę, że może się ona znajdować też w centralnym układzie nerwowym. A gdy ją teraz odkrył, wraz z zespołem postanowił odpowiedzieć na pytanie czy SLYM jest nieprzepuszczalną błoną rozdzielającą przestrzeń podpajęczynówkową.
      Szczegółowe analizy wykazały, że SLYM jest niezwykle cienka i delikatna, ma grubość od 1 do kilku komórek. Jest cieńsza od opony twardej. Uczeni wykorzystali techniki śledzenia molekuł o różnych rozmiarach i odkryli, że przez SLYM mogą się przedostać tylko bardzo małe molekuły. Wydaje się, że błona ta rozdziela „czysty” i „brudny” płyn mózgowo-rdzeniowy. SLYM rozdziela przestrzeń podpajęczynówkową na część górną oraz dolną dla roztworów z molekułami o masie ≥ 3 kDa (kilodaltonów). Innymi słowy SLYM ogranicza przepływ większość peptydów i protein – takich jak amyloid beta i tau – pomiędzy górną a dolną częścią przestrzeni podpajęczynówkowej, stwierdzają naukowcy.
      Badania sugerują, że SLYM odgrywa rolę w układzie glimfatycznym, który kontroluje przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego, umożliwiając napływ „czystego” płynu i jednoczesne wymywanie toksyn z centralnego układu nerwowego. SLYM może odgrywać też ważną rolę ochronną. Centralny układ nerwowy posiada własną populację komórek odpornościowych i jest chroniony przed napływem z zewnątrz tego typu komórek. Ponadto wydaje się, że SLYM posiada własną populację komórek odpornościowych, skanujących płyn mózgowo-rdzeniowy pod kątem oznak infekcji.
      Odkrycie nowej błony otwiera drzwi do badań jej roli w chorobach mózgu. Naukowcy zauważyli, że w procesie starzenia się oraz w przypadku pojawienia się stanu zapalnego, na błonie tej dochodzi do nagromadzenie większej i bardziej zróżnicowanej populacji komórek odpornościowych. Wykazaliśmy, że w wyniku ostrego stanu zapalnego i w procesie naturalnego starzenia się dochodzi do znacznego wzrostu liczby i różnorodności komórek odpornościowych w SLYM. Natomiast fizyczne uszkodzenie SLYM może, poprzez zmianę wzorca przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego, wyjaśniać zarówno wydłużony okres nieprawidłowego przepływu glimfatycznego, jak i zwiększone ryzyko rozwoju choroby Alzheimera w wyniku urazu, stwierdzają naukowcy.
      Badania sugerują, że nieprawidłowe funkcjonowanie SLYM może mieć wpływ na pojawienie się lub przebieg tak zróżnicowanych chorób jak stwardnienie rozsiane czy choroba Alzheimera.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Badacze z Tufts University postanowili poszukać związków chemicznych, które spowalniałyby postępy choroby Alzheimera. W laboratorium na hodowlach komórek z alzheimerem przetestowali 21 związków, sprawdzając ich wpływ na formowanie się blaszek β-amyloidowych. Blaszki takie odkładają się w mózgach osób cierpiących na alzheimera.
      Naukowcy odkryli, że dwa powszechnie dostępne związki – katechiny z zielonej herbaty oraz obecny w czerwonym winie i innych produktach resweratrol – zmniejszają formowanie się blaszek w komórkach mózgu. Uczeni stwierdzili jednocześnie, że skutku uboczne – o ile w ogóle występują – są minimalne. Wyniki badań opublikowano na łamach Free Radical Biology and Medicine.
      Wspomniane związki najpierw przetestowano na uproszczonym modelu, a następnie te najbardziej obiecujące testowano z wykorzystaniem trójwymiarowego modelu tkanki nerwowej. Model taki buduje się z jedwabnej gąbki na którą nanoszone są komórki ludzkiej skóry. Komórki te przeprogramowuje się metodami inżynierii genetycznej tak, by zmieniały się z progenitorowe komórki macierzyste układu nerwowego. Przeprogramowane komórki namnażają się na gąbce, dzięki czemu powstaje trójwymiarowy sieć neuronów, podobna do tej znajdujące się w mózgu.
      Już przed kilkoma miesiącami naukowcy z Tufts wykazali, że blaszki β-amyloidu odkładają się pod wpływem wirusa opryszczki. Część badanych środków spowalniała tworzenie się złogów β-amyloidu dzięki swojemu działaniu antywirusowemu. Jednak naukowcy chcieli znaleźć te związki, które działają niezależnie od obecności wirusa.
      Wstępne badania pokazały, że 5 z testowanych związków ma silny wpływ na formowanie się blaszek, a jednocześnie nie wykazuje właściwości przeciwwirusowych. Obok katechin i resweratrolu są to kurkumina z ostryżu długiego, lek przeciwcukrzycowy Metformina oraz citikolina. Po zbadaniu skutków ubocznych i efektywności okazało się, że najlepsze są katechiny i resweratrol.
      Główna autorka badań, Dana Cairns, przypomina, że zaobserwowanie jakichś skutków w laboratorium nie oznacza, że będą one występowały też w organizmie.  Niektóre związki nie są w stanie przekroczyć bariery krew-mózg, więc nie mogą zapobiegać tworzeniu się blaszek, inne mogą charakteryzować się niską biodostępnością, zatem nie będą łatwo przenikały do krwi.
      Dokonane odkrycie może być mimo to znaczące, gdyż katechiny i resweratrol są łatwo dostępne i bezpieczne. Być może zainteresują się nimi producenci leków i, na przykład, rozpoczną nad nimi prace w celu zwiększenia ich biodostępności czy możliwości przenikania przez barierę krew-mózg.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      U osób w wieku ponad 80 lat, które zachowały świetną pamięć, neurony w korze śródwęchowej – odpowiedzialnej za procesy związane z pamięcią – są znacząco większe niż u ich rówieśników, osób na wczesnych etapach choroby Alzheimera, a nawet niż u osób o 20–30 lat młodszych. Takie wnioski płynął z przeprowadzonych po śmierci badań mózgów tzw. superstaruszków.
      Zaobserwowanie, że u superstaruszków występują większe neurony niż u znacznie młodszych ludzi, wskazuje, iż były one już obecne w momencie narodzin i zachowały swoją strukturę przez całe życie. Sądzimy, że posiadanie większych neuronów to sygnał, że człowiek będzie superstaruszkiem, mówi główna autorka badań, profesor psychiatrii Tamar Gefen z Northwestern University.
      Gefen i jej zespół od lat prowadzą badania nad tzw. superstaruszkami, osobami w wieku powyżej 80. roku życia, których pamięć pracuje równie sprawnie jak osób młodszych o co najmniej 30 lat. Część z badanych zgodziła się oddać po śmierci swoje mózgi do szczegółowej analizy. Aby zrozumieć jak i dlaczego ludzie mogą być odporni na chorobę Alzheimera, musimy przeprowadzić sekcje mózgów superstaruszków. Chcemy dowiedzieć się, co czyni ich mózgi wyjątkowymi oraz jak możemy wykorzystać ich cechy, bo pomóc starszym osobom bronić się przed chorobą Alzheimera, mówi Gefen. Naukowcy skupili się na korze węchowej, gdyż jest ona powiązana z funkcjami pamięci i jest to jedno z pierwszych miejsc w mózgu, w których rozwija się alzheimer.
      Kora węchowa składa się z sześciu warstw neuronów ułożonych jedna na drugiej. Szczególnie interesująca jest Warstwa II, która odbiera informacji z innych centrów pamięci i jest kluczowym elementem całego układu pamięci.
      Naukowcy mieli do dyspozycji sześć mózgów superstaruszków, których średni wiek wynosił 91 lat, mózgi siedmiu przeciętnych starszych osób, sześciu młodych osób oraz pięciu osób z wczesnym etapem alzheimera. Skupili się na pomiarach rozmiarów neuronów w Warstwie II kory węchowej oraz poszukiwali w nich splątków białek tau, które są charakterystyczne dla alzheimera.
      Z nieznanych dotychczas powodów kora węchowa jest szczególnie podatna na formowanie się splątków tau zarówno podczas normalnego procesu starzenia się, jak i w czasie rozwoju choroby Alzheimera. Wykazaliśmy, że kurczenie się neuronów w korze węchowej osób cierpiących na alzheimera to prawdopodobnie cecha charakterystyczna choroby. Podejrzewamy, że proces ten ma coś wspólnego z tworzeniem się splątków białek tau i prowadzi do pogorszenia pamięci u osób starszych, mówi Gefen. Uczona dodaje, że konieczne są dalsze badania nad mechanizmami, które pozwalają superstaruszkom zachować neurony w dobrym zdrowiu. Które z czynników – chemiczne, metaboliczne czy genetyczne – powodują, że ich komórki nerwowe są tak odporne?, pyta.
      Pytania takie są jak najbardziej zasadne. Z badań, opublikowanych na łamach Journal of Neuroscience, wynika bowiem, że neurony kory węchowej superstaruszków są o 10% większe niż neurony ich rówieśników i o 5% większe niż neurony osób o 40 lat młodszych. Ponadto w neuronach superstaruszków znaleziono znacznie mniej splątków tau niż w neuronach rówieśników.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      W ubiegłym tygodniu japońska firma Eisai i brytyjska Biogen poinformowały o statystycznie wysoce znaczącym zmniejszeniu spadku zdolności poznawczych u osób na początkowym etapie choroby Alzheimera, którym w ramach testów klinicznych podano lecanemab. Część mediów i naukowców ogłosiło przełom, inni specjaliści studzą zapał, chcąc najpierw szczegółowo przeanalizować dane. Jeśli jednak wyniki badań się potwierdzą, będziemy mieli do czynienia z pierwszą metodą leczenia, która daje wyraźnie dobre wyniki.
      Lecanemab to przeciwciało monoklonalne, które ma oczyszczać mózg ze złogów amyloidowych. Według rozpowszechnionej „hipotezy amyloidowej” to właśnie złogi beta amyloidu, gromadząc się w mózgu, powodują postępy choroby, prowadząc w końcu do demencji. Jeśli lecanemab rzeczywiście działa tak, jak ogłosili jego twórcy, będzie to silne wsparcie hipotezy amyloidowej. Jednak, jak zauważa neurobiolog George Perry z University of Texas w San Antonio "amyloid jest związany z problemem, ale nie jest problemem. Jeśli ten lek wpływ na jego ilość, to będziemy mieli z tego jakieś korzyści".
      Nie sądzę, by jedno badania udowadniało prawdziwość kontrowersyjnej hipotezy. Jednak ją wspiera, dodaje Brent Forester, dyrektor Geriatric Psychiatry Research Program at McLean Hospital, który brał udział w testach klinicznych lecamenabu.
      Wyniki uzyskane podczas badań nowego leku są zachęcające. Na 18-stopniowej skali CDR-SB służącej ocenie postępów choroby, pacjenci otrzymujący lecanemab uzyskali o 0,45 punktu więcej, niż pacjenci, którym podawano placebo. Warto dodać, że spodziewany roczny spadek zdolności poznawczych wynosi 1 punkt. Profesor psychiatrii geriatrycznej, Rob Howard z University College London, komentując te wyniki stwierdził: To niewątpliwie znaczący statystycznie wynik i wyznacza historyczny moment, w którym widzimy pierwsze przekonujące wyniki w leczeniu alzheimera. Uczony dodaje jednak, że akceptowane minimum poprawy wynosi od 0,5 do 1,0 punktu. A to oznacza, że w najbliższych tygodniach i miesiącach czeka nas wiele trudnych rozmów i decyzji.
      Wszystko wskazuje na to, że postęp – choć niewielki – jednak jest i może być to przełomowy moment. Otwartym pozostaje pytanie, jak długo utrzymają się pozytywne wyniki przyjmowania nowego leku. Badani kliniczne prowadzono bowiem przez 1,5 roku, specjaliści zadają sobie więc pytanie, czy po czasie dłuższym niż 18 miesięcy zażywanie lecanemabu nadal będzie powiązane ze spowolnieniem postępów choroby, a jeśli tak, to jak duże będzie to spowolnienie.
      Leki na alzheimera są pilnie potrzebne. W ubiegłym roku amerykańska FDA podjęła dość kontrowersyjną decyzję dopuszczając na rynek inne przeciwciało monoklonalne, aducanumab firmy Biogen. Decyzja wywołała zdumienie, gdyż w przypadku tego leku nie zauważono wyraźnych korzyści dla pacjentów. Przeprowadzono dwa niekompletne badania kliniczne fazy III, które wykazały, że co prawda lek może oczyszczać mózg ze złogów amyloidu, ale tylko u jednej z grup pacjentów zauważono spowolnienie postępów choroby.
      W przypadku lecanemabu było inaczej. Faza III trwała 18 pełnych miesięcy i sygnał o spowolnieniu postępów choroby jest wyraźny, informują Eisai i Biogen. Uczestnicy badań co dwa tygodnie otrzymywali dożylnie lecanemab lub placebo. Jak już wspomnieliśmy, pacjenci przyjmujący lek uzyskali 0,45 punktu więcej, a więc wynik na granicy akceptowalnego minimum, powyżej którego lek uznawany jest za wart poświęcenia mu uwagi. U około 20% osób otrzymujących lecanemab wystąpiły w mózgu niepożądane zmiany, jak obrzęk czy krwawienie, ale u mniej niż 3% wystąpiły symptomy powiązane z tymi zmianami. Z drugiej strony warto przypomnieć, że w przypadku zatwierdzonego aducanumabu obrzęk mózgu występował u 40% badanych.
      Z powodu braku skutecznych leków na chorobę alzheimera FDA – na podstawie wyników II fazy testów klinicznych, które wykazały, że nowy środek oczyszcza mózg ze złogów amyloidu – uruchomiła szybką ścieżkę zatwierdzania lecanemabu. Decyzja ma zapaść 6 stycznia. Prawdopodobnie wyniki III fazy, chociaż formalnie nie są brane pod uwagę, spowodują, że agencja dopuści nowy lek na rynek.
      W ciągu najbliższych miesięcy poznamy też wyniki badań leków, nad którymi pracują tacy giganci jak Roche czy Eli Lilly.
      Specjaliści zwracają uwagę, że obok beta amyloidu istnieje jeszcze inny czynnik, który ma swój udział w rozwoju choroby Alzheimera, białko tau. I to właśnie ono jest silnie powiązane ze spadkiem zdolności poznawczych. Dlatego też wielu uważa, że prawdziwy przełom czeka nas, gdy będziemy w stanie jednocześnie oczyszczać mózg z obu tych białek.

      « powrót do artykułu
  • Ostatnio przeglądający   0 użytkowników

    Brak zarejestrowanych użytkowników przeglądających tę stronę.

×
×
  • Dodaj nową pozycję...