Znajdź zawartość

Naukowcy odkryli, że w wielu przypadkach raka przełyku dochodzi do aktywowania wirusowego genomu, który jest obecny w genomie od milionów lat. To było zaskoczenie. Nie poszukiwaliśmy elementów wirusowych, ale ich odkrycie otwiera drogę dla potencjalnych leków przeciwnowotworowych, mówi główny autor badań profesor Adam Bass z Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons. Wyniki badań opublikowano w Nature Genetics. Retrowirusy endogenne (ERV) to retrowirusy, które miliony lat temu zainfekowały pierwotne komórki rozrodcze kręgowców. Włączyły się one do materiału genetycznego zainfekowanego organizmu. Z czasem, w wyniku mutacji i kolejnych infekcji, genom wirusów stał się znaczną częścią genomu kręgowców. U człowieka aż 8% DNA pochodzi od retrowirusów. Pomysł, że ERV mogą przyczyniać się do rozwoju nowotworów, nie jest nowy. Co prawda ERV z czasem uległy degradacji i nie tworzą wirusów, ale mogą trafić do różnych genów, zaburzając ich aktywność lub też aktywując geny powodujące nowotwory. Ostatnio jednak zaczęły pojawiać się badania sugerujące, że ERV można wykorzystać do walki z nowotworami, jeśli uda się przeprowadzić ich transkrypcję do RNA. Gdy komórki aktywują wiele ERV, pojawia się wiele podwójnych nici RNA, które trafia do cytoplazmy komórek. To tworzy stan podobny do infekcji wirusowej i wywołuje reakcję zapalną. W ten sposób ERV mogą powodować, że nowotwory staną się bardziej podatne na immunoterapię. Wiele zespołów próbuje skłonić komórki nowotworowe do aktywowania ERV, wyjaśnia Bass. Bass wraz z zespołem wykorzystali tkanki myszy, z których stworzyli organoidy przełyku, by zbadać, w jaki sposób zdrowe komórki zamieniają się w komórki nowotworowe. Okazało się, że gen SOX2, który ułatwia rozwój nowotworu przełyku, prowadzi też do ekspresji licznych ERV. Jako, że duża ekspresja ERV i ich akumulacja są szkodliwe dla komórek, pojawia się enzym ADAR1, który prowadzi do szybkiej degradacji podwójnych nici RNA. Już z innych badań wiadomo, że ADAR1 jest związany z rakiem przełyku oraz, że im wyższy jego poziom, tym gorsze rokowania dla pacjenta. Jednak rola ADAR1 w raku przełyku nie była dotychczas znana. Nowotwory te są zależne od ADAR1. Jego działanie zapobiega pojawieniu się reakcji immunologicznej, która może być bardzo szkodliwa dla komórek, wyjaśnia Bass. Drugą ważną wskazówką był fakt, że niektóre osoby cierpiące na raka przełyku są poddawani immunoterapii, co wydłuża ich życie o kilka miesięcy. Blokowanie ADAR1 może mieć bezpośredni wpływ na rozwój raka przełyku, a do tego może znacząco zwiększać skuteczność immunoterapii u osób z tym nowotworem, ekscytuje się Bass. Jednak to nie wszystko. Obserwacja rozwoju nowotworu w utworzonych organoidach ujawniła wiele innych procesów, które można wykorzystać podczas leczenia. Sposób, w jaki użyliśmy organoidów, by ze zwykłych komórek utworzyć komórki nowotworowe to świetny system do odkrywania procesów wywołujących raka i testowania leków. Dzięki temu, że mogliśmy dokonywać pojedynczych zmian w genomie, byliśmy w stanie stwierdzić, które kombinacje zmian genetycznych prowadzą do rozwoju nowotworu, stwierdza Bass. Uczeni mogli sprawdzić, jakie są różnice w organoidach prawidłowych i nowotworowych, co z kolei pozwala odróżnić aktywność SOX2 w komórkach prawidłowych i nieprawidłowych. Ważne jest, byśmy poznali tę różnicę, gdyż potencjalne terapie muszą brać na cel komórki nowotworowe, ale oszczędzać zdrowe. Komórki nowotworowe łatwo jest zabić. Problem jednak w tym, w jaki sposób je zabić, oszczędzając zdrowe komórki, komentuje Bass. « powrót do artykułu

Zablokowanie dwóch szlaków molekularnych przesyłających sygnały w komórkach nowotworowych może powstrzymać rozwój raka przełyku, wynika z badań przeprowadzonych na Case Western Reserve University. Dzięki zaawansowanym analizom komputerowym i genetycznym komórek guza udało się zidentyfikować kluczowe szlaki sygnałowe. Okazało się, że w przypadku aż 80% guzów wstępuje niezwykle duża aktywność genów odpowiedzialnych za dwa szlaki sygnałowe. Gdy komórki raka przełyku myszy poddano działaniu inhibitorów tych szlaków sygnałowych, powstrzymało to rozwój choroby. Uczeni odkryli, że do rozwoju raka przełyku w dużej mierze przyczyniają się szlaki kontrolowane przez proteiny JNK i TGF-beta. Szlaki te były nadmiernie aktywne u osób z rakiem przełyku, ale ich aktywność pozostawała w normie u osób cierpiących na inne, nienowotworowe, choroby przełyku. Co więcej, zmniejszenie aktywności JNK i TGF-beta powstrzymywało rozwój raka. Nasze odkrycie sugeruje, że dobrym pomysłem byłoby przetestowanie terapii biorących na cel JNK i TGF-beta na pacjentach z rakiem przełyku, mówi główny autor badań, Kishore Guda. Rak przełyku to wysoce śmiertelna choroba. Jedynie 20% pacjentów przeżywa 5 lat po diagnozie. Chorzy mają trudności z przełykaniem, w ostatnich stadiach choroby część z nich wymaga karmienia przez zgłębnik. Raka przełyku trudno jest leczyć. Stosuje się chirurgię oraz radio- i chemioterapię, jednak większość guzów jest odporna na leczenie. Nie istnieją tutaj terapie celowane. Postęp w rozwoju nowych terapii jest powolny, gdyż nie wiemy dokładnie, jakie sygnały molekularne napędzają patogenezę raka przełyku, wyjaśnia profesor Guda. Uczony wraz z zespołem zebrał próbki 397 guzów i szukali w nich wspólnych mechanizmów odpowiedzialnych za postępy choroby. Próbki komórek nowotworowych były porównywane z próbkami pobranymi od pacjentów, u których występowały schorzenia często poprzedzające raka przełyku, ale u których nowotwór jeszcze się nie pojawił. Gdy naukowcy zauważyli, że szlaki sygnałowe JNK i TGF-beta są nadmiernie aktywne w guzach, poddali komórki działaniu molekuł blokujących te sygnały. Gdy komórki nowotworowe przeszczepiono myszom okazało się, że inhibitory JNK i TGF-beta spowolniły rozwój choroby. U części myszy leczenie spowodowało niemal całkowitą regresję guza. Naukowców najbardziej zaskoczył fakt, że w rozwoju raka krtani bierze udział TGF-beta. To bowiem znany inhibitor nowotworów. W normalnych komórkach krtani TGF-beta pilnuje, by nie doszło do niekontrolowanego wzrostu komórek", mówi współautor badań, profesor Vinay Varadan. Naukowcy sądzą, że na różnych stadiach rozwoju raka krtani TGF-beta może odgrywać różne role. Gdy rak się rozwija TGF-beta przełącza się z trybu inhibitora wzrostu na promotora wzrostu. To coś zupełnie innego, niż obserwujemy w innych nowotworach, jak na przykład w przypadku raka odbytu. Dzięki zastosowaniu unikatowych modeli matematycznych byliśmy w stanie odkryć ten niezwykły mechanizm, który łatwo przeoczyć, dodaje Varadan. Guda i jego koledzy przygotowują się do rozpoczęcia badań klinicznych nad wpływem doustnych inhibitorów TGF-beta na zdrowie osób cierpiących na raka krtani. « powrót do artykułu