Znajdź zawartość

Specjaliści z Instytutu Badawczego Ellen Scripps zidentyfikowali prion TPrP (od ang. toxic PrP), który jako monomer prowadzi do rozmaitych form obumierania neuronów - apoptozy i autofagii - wiązanych do tej pory z toksycznością agregatów białek prionowych, czyli oligomerów. Oznacza to, że jest co najmniej 10-krotnie bardziej śmiercionośny od nich. Zmiany związane z działaniem TPrP przypominają te widywane w mózgach zwierząt z BSE (gąbczastą encefalopatią bydła). Jak donosi zespół prof. Corinne Lasmézas, najbardziej toksyczna w warunkach in vivo oraz in vitro forma prionu ma budowę helisy alfa. Co ciekawe, wysoce α-helikalne półprodukty opisano także w przypadku innych amyloidogennych białek, ale ich biologiczne znaczenie nadal pozostaje nieznane. Amerykanie uważają, że ich odkrycia nie tylko pozwolą lepiej zrozumieć BSE czy jej ludzki odpowiednik chorobę Creutzfeldta-Jakoba, ale także zbadać możliwość, czy podobne neurotoksyczne białka o nieprawidłowej konformacji nie są zaangażowane w alzheimeryzm czy parkinsonizm.

Francuscy badacze dowodzą, że priony mogą przemieszczać się pomiędzy gatunkami znacznie łatwiej niż dotąd przypuszczano. W opublikowanym w Science artykule informują, iż priony po wprowadzeniu do mózgu myszy, pojawiły się w innych organach, co wskazuje, że same autopsje mózgu są niewystarczające. Dotychczas sądzono, że istnieją bariery znacznie utrudniające migrację prionów pomiędzy gatunkami. Przypuszczenia te bazowały jednak na badaniach mózgu. Tymczasem Francuzi pobrali priony od od łosi, chomików i bydła domowego i wszczepili je do mózgów myszy, które zmodyfikowano genetycznie tak, by posiadały ludzką lub owczą wersję proteiny PrP (priony to nieprawidłowe wersje tych protein). Gdy następnie przeprowadzono autopsję myszy okazało się, zgodnie z oczekiwaniami, że tylko w nielicznych przypadkach (3 na 43) priony znaleziono w mózgu. Jednak autopsja innych organów - przede wszystkim migdałków i śledziony - wykazały, że aż w 26 na 41 przypadków priony były jednak obecne w ciałach zwierząt. Zauważono też, że u tych zwierząt, u których priony znaleziono w innych organach niż w mózgu, nie występowały żadne objawy chorobowe. To z kolei może oznaczać, że znacznie więcej zwierząt i ludzi jest nosicielami prionów. Odkrycie francuskich badaczy budzi obawy, że ludzie mogą zarażać się nawzajem prionami w czasie transfuzji krwi, przekazywanie organów czy nawet za pośrednictwem narzędzi chirurgicznych, gdyż priony są odporne na standardowe procesy odkażania.

Priony - białkowe czynniki zakaźne pozbawione materiału genetycznego w formie DNA lub RNA - mogą podlegać ewolucji i selekcji naturalnej, uważają naukowcy z Scripps Research Institute. Choroby prionowe są aktualnie uznawane za nieuleczalne. Ich patogeneza polega na modyfikacji struktury prawidłowego białka neuronów, noszącego nazwę PrPC, poprzez kontakt z jego patologicznie uformowaną odmianą, nazywaną PrPSC. Powstające w tym procesie wadliwe cząsteczki protein mogą niszczyć kolejne cząsteczki PrPC lub tworzyć złogi, których akumulacja prowadzi do obumierania neuronów. W internetowej edycji czasopisma Science pojawiła się przedwczoraj (tzn. w Nowy Rok) publikacja rzucająca nowe światło na choroby prionowe. Jej autorzy, kierowani przez dr. Charlesa Weissmanna, udowadniają po raz pierwszy w historii możliwość zajścia u prionów procesu ewolucji, niespotykanego wcześniej u białkowych form zakaźnych. Pierwszy etap eksperymentu polegał na przeniesieniu prionów z mózgów do komórek hodowanych in vitro. Jak się okazało, po pewnym czasie populacja patologicznych białek szybko zmieniła swoją strukturę i została zdominowana przez formę PrPSC dostosowaną do rozwoju w hodowli komórkowej. Po przeszczepieniu patologicznego białka z powrotem do mózgów sytuacja odwróciła się, a większość w populacji znów zaczęły stanowić priony zoptymalizowane do wzrostu in vivo. W dalszej części doświadczenia ponownie pobrano priony z mózgów i umieszczono je w hodowli komórek nerwowych. Tym razem jednak, po osiągnięciu dominacji przez "hodowlaną" formę PrPSC, do pożywki dodano swainsoninę - substancję występującą u niektórych roślin i grzybów, znaną ze swojej zdolności do spowalniania rozwoju infekcji prionowej. Efektem interwencji było szybkie wytworzenie formy prionu opornej na działanie tego środka. Po dodaniu pożywki niezawierającej swainsoniny ponownie stwierdzono wzrost odsetka prionów wrażliwych na lek. Praca opublikowana przez zespół dr. Weissmanna jest pierwszym dowodem na istnienie selekcji naturalnej oraz ewolucji wśród prionów. Dokonane odkrycie może oznaczać, że próby leczenia chorób prionowych powinny skupiać się nie na zmieniających się nieustannie formach PrPSC, lecz na PrPC, zachowującej wysoką jednorodność dzięki niezmiennemu "przepisowi" na to białko zapisanemu w genach.

Zespół kierowany przez naukowców z University of Toronto opublikował na łamach czasopisma PLoS ONE pracę wyjaśniającą prawdopodobne pochodzenie tzw. białka prionowego. Dokonane odkrycie ułatwi pracę badaczom poszukującym terapii przeciwko chorobom powodowanym przez ten niezwykły czynnik zakaźny. Priony to bez wątpienia twory niezwykłe. Są jedyną znaną grupą czynników zakaźnych, które do replikacji nie potrzebują kwasów nukleinowych (DNA lub RNA); jedynym nośnikiem potrzebnym do ich namnażania jest jedyny element prionu, czyli nieprawidłowo uformowana (lub, jak mawiają specjaliści, złożona) cząsteczka białka o nazwie PrP. Co jest jeszcze ciekawsze, prawidłowy wariant tej samej proteiny jest elementem niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania mózgu, lecz jego kontakt z prionem kończy się zaburzeniem kształtu cząsteczki i przyjęciem przez nią właściwości patogennych i zakaźnych. Choć od odkrycia prionów minęło ponad 20 lat, dotychczas nie było wiadomo, jakie jest ewolucyjne pochodzenie białka PrP. Dane na ten temat udało się zebrać badaczom kierowanym przez dr. Gerolda Schmitta-Ulmsa z University of Toronto. Dzięki analizie sekwencji DNA kodującej to białko udało się ustalić, że wywodzi się ono od rodziny białek ZIP, pełniących rolę transporterów jonów metali. Proteiny te są wytwarzane przez wiele tkanek, lecz miejscem ich wyjątkowo intensywnej syntezy jest, podobnie jak w przypadku PrP, mózg. Do rozdzielenia szlaków ewolucji białek ZIP oraz PrP doszło najprawdopodobniej jeszcze przed wyodrębnieniem się linii rozwojowej kręgowców, o czym ma świadczyć odmienny charakter tych protein nawet u wielu prostych przedstawicieli kręgowców. Autorzy odkrycia liczą, że wiedza zdobyta dzięki ich badaniom pozwoli na lepsze zrozumienie podłoża chorób prionowych, do których zaliczamy m.in. chorobę Creutzfeldta-Jakoba u ludzi, scrappie u owiec oraz gąbczaste zwyrodnienie mózgu (BSE) u bydła. Obecnie schorzenia te uznawane są za nieuleczalne i są śmiertelne w 100% przypadków.

Priony, białka uznawane za jedyny czynnik zakaźny pozbawiony materiału genetycznego, wciąż pozostają wielką zagadką dla nauki. Choć powstało kilka hipotez na temat możliwego pochodzenia tych patogenów, dotychczas brakowało dowodów na prawdziwość którejkolwiek z nich. Najnowsze badania, których wyniki opublikowano w czasopiśmie Neuron, rzucają nowe światło na proces powstawania prionów. O prionach wciąż wiadomo niewiele. Z dotychczasowych badań wynika, że są one wadliwie ukształtowaną przestrzennie formą białek występujących normalnie w ustroju, zaś kontakt cząsteczki prionu z białkiem prawidłowym powoduje zmianę konformacji (kształtu cząsteczki) tego ostatniego. Udało się w ten sposób wyjaśnić mechanizm powielania prionów, lecz nie wciąż tłumaczyło, skąd wzięły się pierwsze wadliwe molekuły. Jedna z najpopularniejszych hipotez dotyczących tego zagadnienia głosi, że pierwsze priony powstały w wyniku mutacji w genie kodującym prawidłową wersję białka prionowego. Mutacja ta miałą powodować zmianę konformacji cząsteczek tej proteiny do postaci łudząco podobnej do prionu i nadawać jej zdolność do zaburzania struktury prawidłowych molekuł. Oznaczało to, że gdyby białko zwierzęcia obarczonego mutacją trafiło do ustroju zwierzęcia zdrowego, także ono zaczęłoby wytwarzać priony, nawet pomimo prawidłowego DNA. Aby ocenić prawdziwość opisywanej hipotezy, zespół dr. Walkera Jacksona, pracownika Whitehead Institute for Biomedical Research, wykorzystał zmodyfikowane genetycznie myszy. Zwierzęta pozbawiono prawidłowej wersji genu zwanego PrP i zastąpiono go jego zmutowaną wersją, występującą u dzieci chorych na chorobię prionową zwaną śmiertelną bezsennością rodzinną (ang. fatal familial insomnia - FFI). Celem eksperymentu było sprawdzenie, czy priony powstające w wyniku FFI mają właściwości zakaźne i czy mogą powodować rozwój choroby u zwierząt zdrowych, tzn. pozbawionych mutacji w genie kodującym PrP. Po osiągnięciu dojrzałości myszy posiadające wadliwą wersję genu kodującego PrP zaczęły prezentować wiele objawów charakterystycznych dla FFI. Także w ich mózgach doszło do zmian charakterystycznych dla obecności prionów. Co jest jednak najważniejsze, przeszczep fragmentów mózgów myszy obarczonych mutacją wywoływał identyczną chorobę także u myszy zdrowych. Odkrycie dokonane przez zespół dr. Jacksona rozwiązuje jedną z najważniejszych zagadek dotyczących prionów. Badacze z Whitehead Institute potwierdzają w ten sposób, że choć mutacje nie są u ssaków zakaźne same w sobie, ich efekty mogą w skrajnych przypadkach być przekazywane pomiędzy poszczególnymi osobnikami.

Białko PrP, którego nieprawidłowo uformowane cząsteczki są przyczyną choroby Creutzfeldta-Jakoba, może odgrywać równie istotną rolę w rozwoju choroby Alzheimera - donoszą badacze z Uniwersytetu w Zurychu. Testy na myszach wskazują, że zablokowanie aktywności prawidłowej formy tej proteiny całkowicie zapobiega powstawaniu zmian prowadzących do alzheimeryzmu. Bezpośrednią przyczyną choroby Creutzfeldta-Jakoba (ang. Creutzfeldt-Jakob disease - CJD) jest przedostanie się do organizmu prionów - białek o nieprawidłowej strukturze cząsteczek. Po przeniknięciu "wadliwej" proteiny do mózgu wpływa ona na molekuły białka PrPc i wymusza na nich zmianę kształtu do formy wadliwej, opisywanej jako PrPsc. Produkt tej przemiany posiada zdolność do tworzenia złogów, które upośledzają pracę mózgu i powodują tzw. zwyrodnienie gąbczaste. Choć na temat CJD oraz alzheimeryzmu napisano już wiele prac, do rozwiązania pozostawały dwie zagadki. Po pierwsze, nie wiadomo było, jaka jest fizjologiczna funkcja PrPc. Po drugie, nikt nie wiedział, dlaczego inne patologiczne białko, zwane amyloidem β, powoduje chorobę Alzheimera tylko wtedy, gdy występuje w niedużych złogach. Wygląda na to, że obie zagadki rozwiązano w jednym eksperymencie, przeprowadzonym przez naukowców z Uniwersytetu Yale. Wcześniejsze badania wykazały, że amyloid β szkodzi neuronom wyłącznie wtedy, gdy przyjmuje postać tzw. oligomerów, czyli kompleksów złożonych z 50-100 cząsteczek. Skupiska takie ograniczają wymianę informacji pomiędzy komórkami nerwowymi, lecz najnowsze badania pokazują, że nawet one nie są w stanie wywołać choroby samodzielnie. Naukowcy od wielu lat spekulowali, czy jest to wina bezpośredniego wpływu na komórki, czy też toksyczność amyloidu β jest zależna od receptorów na powierzchni neuronów. Aby odnaleźć białko współwinne choroby Alzheimera, naukowcy przejrzeli bazę danych dotyczącą wszystkich protein znajdujących się na powierzchni mysich komórek (bazy białek ludzkich nie badano najprawdopodobniej dlatego, że jest ona bardzo niekompletna). Analiza ich struktury wykazała, że tylko jedna proteina spośród 225 000 jest w stanie wiązać amyloid β powstający w ludzkim mózgu - była nią właśnie PrPc. Nie przyłączała się ona ani do pojedynczych cząsteczek białka związanego z alzheimeryzmem, ani do dużych jego kompleksów, co idealnie pasowało do hipotezy postawionej przez badaczy z Uniwersytetu Yale. Aby potwierdzić swoje przypuszczenia, naukowcy wyhodowali myszy, których układ nerwowy wytwarzał formę PrPc pozbawioną fragmentu "pasującego" do amyloidu β. Ich mózgi nastrzykiwano porcjami oligomerów amyloidu, lecz bez efektu - choroba Alzheimera nie rozwijała się. Podobny efekt uzyskiwano, gdy myszom niemodyfikowanym wstrzykiwano przeciwciało blokujące zdolność PrPc do wiązania amyloidu β. Efekt był taki sam - zwierzęta nie chorowały. Oznacza to niemal jednoznacznie, że udało się zidentyfikować jedną z możliwych ról "białka prionowego" w organizmie. Choć dokonane odkrycie można śmiało uznać za przełomowe, do rozwiązania zostaje wiele zagadek. Przede wszystkim nie wiadomo, czy ten sam efekt udałoby się uzyskać podczas badania ludzkich mózgów. Nikt nie wie także, czy ewentualna terapia blokująca interakcję pomiędzy PrPc a amyloidem β byłaby bezpieczna i czy nie zakłóciłaby ona innej, równie ważnej funkcji układu nerwowego. Bez wątpienia jesteśmy jednak o krok bliżej od zrozumienia sekretów alzheimeryzmu...

Białko odpowiedzialne za rozwój choroby Creutzfelda-Jakoba bierze naturalnie udział w interpretacji bodźców węchowych - twierdzą badacze z Columbia University. Ich zdaniem, odkrycie pozwala na lepsze zrozumienie rozwoju opisywanego schorzenia oraz podjęcie prób leczenia niektórych jego objawów. Proteina, o której mowa, zwana jest komórkową formą białka prionowego (ang. prion protein, cellular form - PRPc). Przez wiele lat jej rola pozostawała dla badaczy tajemnicą, zaś sławna stała się dopiero wtedy, gdy udowodniono jej udział w rozwoju choroby Creutzfelda-Jakoba (ang. Creutzfeld-Jakob Disease - CJD). Od pewnego czasu wiadomo było, że cząsteczka ta działa w mózgu prawidłowo, dopóki nie wejdzie w kontakt z prionem - molekułą tego samego białka wykazującą nieprawidłową strukturę przestrzenną, opisywaną jako PRPsc (skrót "sc" pochodzi od "scrappie" - nazwy bardzo choroby prionowej występującej u owiec). Pod wpływem interakcji "zdrowa" forma białka przybiera wadliwy kształt i sama staje się przyczyną upośledzenia funkcji kolejnych cząsteczek PRPc. Mimo to, choć prowadzono liczne badania, funkcja prawidłowych cząsteczek tej proteiny nie była do końca jasna. Na podstawie testów z udziałem myszy ustalono, że osobniki niezdolne do wytwarzania PRPc nie są w stanie wyszukać ukrytego przed nimi jedzenia ani odróżnić od siebie różnych zapachów, zaś przywrócenie normalnego poziomu białka pozwalało na odzyskanie tej umiejętności. W oczywisty sposób sugerowało to funkcję komórkowej formy białka prionowego, lecz wciąż nie było wiadomo, czy bierze ona udział w samej detekcji sygnałów zapachowych, czy też w ich przetwarzaniu przez mózg. Dalsze badania wykazały, że u myszy pozbawionych PRPc narząd węchu był w stanie wykryć substancje zapachowe, lecz upośledzona została zdolność do przetwarzania odpowiednich impulsów. U zdrowego gryzonia proces ten zachodzi w opuszce węchowej - wyspecjalizowanym rejonie kresomózgowia. Dotychczas uważano, że główną przyczyną zmian chorobowych w CJD było odkładanie się nadmiernej ilości PRPsc w tkance nerwowej. Teraz, gdy wykazano dodatkowe źródło zaburzeń, możliwe będzie podjęcie prób leczenia niektórych niekorzystnych objawów tego śmiertelnego schorzenia. Szczegółowe informacje na temat odkrycia zamieszczono na łamach czasopisma Nature Neuroscience.

Priony, zakaźne białka odpowiedzialne za gąbczaste zwyrodnienia mózgu, mogą przetrwać w glebie przez całe lata - informują naukowcy. Oznacza to, że zwierzęta hodowlane mogą z łatwością zakazić się chorobą poprzez zakażoną paszę. Odkrycia dokonali naukowcy z Instytutu Biologii Molekularnej i Ekologii Stosowanej należącego do Instytutu Fraunhofera. Prowadzili oni badania nad prionem powodującym scrapie - chorobę owiec charakteryzującą się, podobnie jak w przypadku innych chorób spowodowanych przez te białka, degeneracją mózgu. Zakażone zwierzęta wykazują objawy utraty orientacji w przestrzeni, a intensywne drapanie skóry, spowodowane najprawdopodobniej przez nieustanne uczucie swędzenia, prowadzi do utraty dużych połaci sierści (stąd nazwa choroby - angielski rzeczownik scrap oznacza strzęp, kawałek). Ostatecznie wszystkie zainfekowane zwierzęta giną. Naukowcy postanowili zbadać, jak duże jest ryzyko przetrwania chorobotwórczych protein w glebie. Precyzyjna odpowiedź na to pytanie może być istotna m.in. z uwagi na zakładanie pastwisk w miejscach, w których stwierdzono wcześniej przypadki scrapie, lub wykorzystywania rosnącej w nich trawy do produkcji pasz. Wielu specjalistów już wcześniej brało takie zagrożenie pod uwagę, gdyż priony są niemal całkowicie oporne na większość stosowanych obecnie form sterylizacji i dezynfekcji. Badania, przeprowadzone wspólnie z przedstawicielami Instytutu Kocha oraz Instytutu Loefflera, zostały zlecone przez niemieckie Ministerstwo Środowiska, Ochrony Przyrody i Bezpieczeństwa Atomowego, a poprowadził je dr Björn Seidel. Eksperyment polegał na wymieszaniu białka odpowiedzialnego za rozwój choroby z glebą oraz wykonywaniu regularnych analiz w poszukiwaniu jego obecności w badanych próbkach. Wyniki są zatrważające: wyizolowanie prionów z gleby było możliwe nawet po dwudziestu dziewięciu miesiącach od rozpoczęcia badania. Kolejnym parametrem, który należało ocenić, była aktywność chorobotwórcza wykrytych protein. Niestety uzyskane informacje nie nastrajają optymistycznie. Z nieznanych przyczyn białka wydobyte z gleby powodowały znacznie szybszy rozwój choroby, niż "świeże" cząsteczki. Co więcej, na scrapie zapadły wszystkie zwierzęta, które karmiono skażoną paszą. Wyniki badań sugerują, że spożywanie przez zwierzęta zanieczyszczonego pokarmu może doprowadzić do infekcji prionowej. Najprawdopodobniej możliwe jest także zakażenie poprzez wody powierzchniowe, lecz nie określono dokładnie prawdopodobieństwa takiej formy transmisji choroby. Na szczęście dla nas, są też dobre wiadomości: nic nie wskazuje na to, by proteiny powodujące scrapie mogły zaatakować człowieka. Badacze z Instytutu Fraunhofera planują na najbliższe miesiące rozpoczęcie badań, których celem będzie zbadanie właściwości prionów powodujących dwie inne choroby: bydlęce gąbczaste zwyrodnienie mózgu (ang. bovine spongiform encephalopathy - BSE) oraz przewlekłą chorobę wyniszczającą (ang. chronic wasting disease - CWD), atakującą głównie zwierzynę leśną. Rezultaty tych eksperymentów będą bez wątpienia istotne dla ochrony przyrody, przemysłu spożywczego, a być może także dla ochrony zdrowia ludzkiego.

W Stanach Zjednoczonych prawdopodobnie odkryto nieznaną dotychczas formę choroby Creutzfeldta-Jakoba (CJD). W mózgach dziesięciu osób zmarłych ostatnio na rodzaj błyskawicznie postępującej demencji zwanej PSPr (protease-sensitive prionopathy) zauważono cechy charakterystyczne dla sporadycznej CJD. Sporadyczna CJD to najczęściej występująca postać choroby Creutzfeldta-Jakoba. Choruje na nią nie więcej niż 1 osoba na milion. W przeciwieństwie do wariantu CJD (vCJD), którą można zarazić się od bydła chorującego na encefalopatię gąbczastą (BSE), przyczyny występowania większości wypadków sporadycznej CJD nie są znane. Teraz naukowcy sądzą, że od dawna ludzie chorują na kolejny wariant CJD, który dotychczas umykał uwagi naukowców. Amerykanów zastanowiło to, że u części pacjentów ze zdiagnozowaną szybko postępującą demencją występują dodatkowe objawy, takie jak utrata zdolności mówienia i poruszania się, a standardowe testy nie wykazywały obecności CJD. Dopiero pośmiertne badania mózgu pokazały, że mamy do czynienia z nowym wariantem tej choroby. Naukowcy zauważyli, że mózgi zmarłych znajdowała się gąbczasta tkanka pokryta licznymi dziurami. Doktor Pierluigi Gambetti z Amerykańskiego Narodowego Centrum Badania Patologii Chorób Prionowych mówi, że takie objawy zauważono u pacjentów z historią demencji w rodzinie, co wskazywałoby na genetyczne podłoże schorzenia. Jednak, jak zauważył, u pacjentów tych nie wykryto genów kojarzonych z niektórymi przypadkami sporadycznego CJD. Prawdopodobnie oznacza to, że za występowanie chorób prionowych mogą odpowiadać jeszcze inne geny, których dotąd o to nie podejrzewano. Brytyjscy uczeni rozpoczęli przeglądanie dokumentacji medycznej osób ze sporadycznym CJD. Chcą sprawdzić, czy nowy wariant wystąpił też w Wielkiej Brytanii.