Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy

Recommended Posts

Choć komórki, w których doszło do uszkodzenia DNA, uruchamiają procesy regeneracji i naprawy materiału genetycznego już po kilku minutach od wykrycia defektu, informują o swoim uszkodzeniu dopiero po kilkudziesięciu godzinach - odkryli badacze z Buck Institute for Age Research. 

System wzajemnego informowania się przez komórki o uszkodzeniach ich DNA jest kluczowy dla bezpieczeństwa organizmu i chroni go m.in. przed nowotworami. Okazuje się jednak, że proces ten, uznawany dotychczas za bardzo szybki, działa w rzeczywistości znacznie wolniej, niż sądzono.

Gdy w typowej komórce dojdzie do uszkodzenia, jej pierwszą reakcją, uruchamianą już po kilku minutach, jest aktywacja systemów naprawy DNA. Jeżeli defekt nie zostanie szybko skorygowany, komórka uruchamia jeden z dwóch mechanizmów: blokadę podziałów komórkowych lub apoptozę, czyli "komórkowe samobójstwo".

Jeżeli komórka przeżyje, a mimo to nie zostanie przywrócone jej prawidłowe działanie, do otoczenia wysyłane są sygnały odpowiedzialne za aktywację stanu zapalnego i reakcji układu immunlogicznego. Właśnie tej "ostatniej linii obrony" postanowili przyjrzeć się badacze z instytutu Buck, kierowani przez dr Judith Campisi.

Wraz z dr. Francisem Rodierem oraz innymi członkami zespołu dr Campisi hodowała ludzkie komórki, a następnie celowo wywoływała w nich uszkodzenia DNA. Jak wykazano w eksperymencie, sytuacja taka powoduje niemal natychmiastową aktywację systemów naprawy DNA, lecz wyrzut substancji zapalnych z uszkodzonych komórek następuje dopiero po 24, a nawet po 48 godzinach

Myślimy, że komórka daje sobie samej czas na naprawę własnego DNA zanim zaalarmuje układ odpornościowy o problemie, interpretuje wyniki doświadczenia dr Rodier. Badacz dodaje przy tym, że "podniesienie alarmu" zachodzi na zupełnie nowej, nieznanej drodze. Może to oznaczać, że ewolucja wyposażyła ludzkie komórki w zdublowany mechanizm ochrony przed niepożądanymi zjawiskami, takimi jak nowotwory czy rozległe mutacje, a to - przynajmniej teoretycznie - podwaja szansę na wykrycie zagrożenia i jego eliminację.

Z dokonanego odkrycia można wysnuć dwa niemal przeciwstawne wnioski. Z jednej strony możemy się cieszyć z istnienia dodatkowego mechanizmu pozwalającego np. na szybkie wykrycie i zniszczenie komórek nowotworowych. Niestety, oznacza to jednocześnie, że jeżeli komórka przetrwa atak układu odpornościowego, będzie wytwarzała znaczne ilości substancji prozapalnych, co może z kolei prowadzić do... rozwoju nowotworów. W praktyce oznacza to tylko jedno: uzyskanie cennej odpowiedzi spowodowało powstanie lawiny nowych pytań, na które będzie można odpowiedzieć tylko dzięki kolejnej serii badań.

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      U kobiet stan zapalny zmniejsza reakcję mózgu na nagrodę. U mężczyzn efekt ten nie występuje.
      Autorzy artykułu z pisma Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging dodają, że obniżona aktywność mózgowego ośrodka nagrody jest oznaką anhedonii, jednego z objawów depresji. Polega ona na utracie zdolności odczuwania przyjemności i radości.
      U kobiet depresja jest diagnozowana 2-3-krotnie częściej. Nowe ustalenia mogą w pewnym stopniu wyjaśnić, skąd biorą się międzypłciowe różnice w tym zakresie.
      Nasze badanie jako pierwsze pokazuje, że w obecności stanu zapalnego istnieją międzypłciowe różnice w nerwowej wrażliwości na nagrodę [...] - podkreśla dr Naomi Eisenberger z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles.
      W eksperymencie wzięło udział 115 osób, w tym 69 kobiet. Wylosowano je do 2 grup, którym podawano placebo lub niską dawkę wywołującej stan zapalny endotoksyny. Dwie godziny później ochotnicy wykonywali złożone zadanie (grali, by zdobyć nagrodę pieniężną) w skanerze do fMRI.
      Naukowcy monitorowali aktywność brzusznego prążkowia (ang. ventral striatum, VS), które należy do tzw. układu nagrody. Okazało się, że u kobiet endotoksyna prowadziła do obniżonej aktywności VS podczas przewidywania nagrody. Zjawiska nie zaobserwowano u mężczyzn.
      U kobiet, ale nie u mężczyzn, z grupy dostającej endotoksynę spadki aktywności VS podczas przewidywania nagrody wiązały się ze wzrostem stanu zapalnego.
      To sugeruje, że przez zmniejszenie wrażliwości na nagrodę kobiety z przewlekłym stanem zapalnym mogą być szczególnie podatne na wystąpienie depresji. Klinicyści zajmujący się kobietami z zaburzeniami zapalnymi powinni [więc] bacznie monitorować pacjentki pod kątem możliwych początków objawów depresyjnych - zaznacza dr Mona Moieni.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Wyeliminowanie uszkodzonych mitochondriów może pomagać w zapobieganiu przewlekłym chorobom zapalnym.
      Stan zapalny to reakcja, której organizm potrzebuje, by wyeliminować np. bakterie czy wirusy, jednak nadmierny stan zapalny może uszkadzać zdrowe komórki, przyczyniając się do starzenia i chorób przewlekłych.
      Inflamasomy to wielobiałkowe kompleksy cytosolowe. Są one aktywowane przez struktury drobnoustrojów i przez cząsteczki powstałe wskutek zaburzeń metabolicznych czy uszkodzeń tkanek. Są wytwarzane m.in. w monocytach, makrofagach, limfocytach T oraz komórkach nabłonkowych. W tworzeniu inflamasomów szczególną rolę odgrywają przedstawiciele podrodziny NLRP. Do najlepiej poznanych należy inflamasom NLRP3. Aktywowanie kompleksu inflamasomu umożliwia dojrzewanie i uwalnianie cytokin prozapalnych typu IL-1 i IL-18.
      NLRP3 jest nieaktywny w zdrowej komórce, uruchamia go uszkodzenie mitochondriów przez stres czy toksyny bakteryjne. Gdy inflamasom NLRP3 "utknie" w stanie włączonym, może się przyczyniać do szeregu chorób zapalnych, w tym dny moczanowej, choroby zwyrodnieniowej stawów, a także chorób Alzheimera i Parkinsona.
      W nowym badaniu na myszach zademonstrowano, że w leczeniu niektórych chorób zapalnych może pomóc pewna unikatowa metoda: zmuszanie komórek do eliminowania uszkodzonych mitochondriów przed aktywacją inflamasomu NLRP3.
      W 2018 r. zespół prof. Michaela Karina z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego wykazał, że uszkodzone mitochondria aktywują inflamasom NLRP3. Ustalono także, że jest on dezaktywowany, gdy mitochondria zostają wyeliminowane na drodze mitofagii.
      Wiedząc to, zastanawialiśmy się, czy da się wyeliminować szkodliwy nadmierny stan zapalny, celowo wywołując mitofagię, która może usunąć uszkodzone mitochondria i w ten sposób zawczasu zahamować aktywację inflamasomu NLRP3. Wtedy nie dysponowaliśmy jednak dobrą metodą indukowania mitofagii.
      Ostatnio dr Elsa Sanchez-Lopez badała, jak makrofagi regulują wychwyt choliny i właśnie wtedy odkryła coś, co może zapoczątkować mitofagię: inhibitor enzymu zwanego kinazą cholinową (ang. choline kinase, ChoK). Po zahamowaniu ChoK cholina przestaje być wbudowywana w błony mitochondriów. W rezultacie komórki postrzegają mitochondria jako uszkodzone i usuwają je na drodze mitofagii.
      Co najważniejsze, usuwając uszkodzone mitochondria za pomocą inhibitorów ChoK, byliśmy w stanie zahamować samą aktywację inflamasomu NLRP3 - opowiada Karin.
      By przetestować zdolność kontrolowania inflamasomu w organizmach żywych, Amerykanie przeprowadzili eksperymenty na myszach. Okazało się, że podanie inhibitorów ChoK nie dopuszczało do rozwoju ostrego stanu zapalnego wywołanego kwasem moczowym i toksyną bakteryjną.
      Terapia inhibitorem ChoK odwracała też stan zapalny związany z zespołem Muckle'a-Wellsa - chorobą autoimmunologiczną uwarunkowaną mutacją w genach NLRP3. Jednym z jej objawów jest powiększenie śledziony; im większa, tym silniejszy stan zapalny. Śledziony myszy z zespołem Muckle'a-Wellsa były średnio 2-krotnie większe niż u zdrowych gryzoni, ale znormalizowały się po podaniu inhibitorów ChoK.
      Inflamasom NLRP3 uruchamia uwalnianie silnych cytokin prozapalnych: IL-1β oraz IL-18. Wg Karina, istnieją leki blokujące IL-1β, nie ma jednak wpływających na IL-18. Jak wykazał jego zespół, inhibitory ChoK zmniejszają wpływ obu cytokin.
      To ważne, gdyż istnieje [co najmniej] kilka chorób, w tym toczeń i osteoartoza, których leczenie wymaga [...] hamowania obu: IL-1β oraz IL-18 - podsumowuje naukowiec.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy odwrócili u myszy 2 flagowe oznaki starzenia: zmarszczki i wypadanie włosów.
      Akademicy ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Alabamy w Birmingham podkreślają, że za zauważalne już po paru tygodniach pomarszczenie skóry oraz intensywne wypadanie włosów odpowiada mutacja dominująca negatywna POLG1 (D1135A-POLG1), która prowadzi m.in. do dysfunkcji mitochondriów. Gdy jednak wyłączy się ekspresję tego zmutowanego transgenu, u myszy ponownie pojawiają się gładka skóra i gęste futro i nie da się ich odróżnić od zdrowych osobników w tym samym wieku.
      Zespół podkreśla, że chodzi o mutację w genie jądrowym, która wpływa na działanie centrów energetycznych komórki - mitochondriów. U ludzi podczas starzenia widać spadek funkcji mitochondriów, a dysfunkcja tych organelli może napędzać choroby związane z wiekiem. Ubytek DNA w mitochondriach (mtDNA) ma też wpływ na ludzkie choroby mitochondrialne, sercowo-naczyniowe, cukrzycę czy nowotwory.
      Mutację wywołuje się u 8-tygodniowych myszy, zaczynając dodawać do pokarmu i/lub wody antybiotyk doksycyklinę. Ponieważ enzym (polimeraza) potrzebny do replikacji DNA staje się nieaktywny, następuje ubytek mtDNA.
      W ciągu miesiąca myszy siwieją, mają przerzedzone włosy i spowolnienie ruchowe. Pomarszczona skóra staje się widoczna po 4-8 tygodniach od wywołania mutacji, przy czym samice mają silniej zaznaczone zmarszczki niż samce.
      By wykazać, że za zmiany w skórze myszy odpowiada dysfunkcja mitochondriów, po 2 miesiącach myszom przestawano podawać doksycyklinę. Po miesiącu gryzonie zaczynały wyglądać podobnie do kontrolnych zwierząt typu dzikiego.
      Zniknęły akantoza, nieprawidłowości gruczołów łojowych, a także defekty w rozwoju mieszków i tworzeniu łodyg włosów. Wzrosła liczba mieszków w fazie anagenu, a spadła liczba mieszków w fazie telogenu.
      Po wywołaniu mutacji zaobserwowano niewielkie zmiany w innych narządach, co sugeruje, że w porównaniu do innych tkanek, mitochondria odgrywają w skórze "ważniejszą" rolę.
      Autorzy publikacji z pisma Cell Death & Disease opowiadają, że w skórze myszy z wywołaną mutacją występowała podwyższona liczba komórek, widoczne też były pogrubienie zewnętrznej warstwy i anormalne mieszki włosowe oraz nasilony stan zapalny. Łącznie przypominało to ludzkie starzenie środowiskowe (ang. extrinsic aging). Oprócz tego u zwierząt ze zmniejszoną ilością mtDNA występowały zmiany ekspresji 4 markerów związanych ze starzeniem fizjologicznym (ang. intrinsic aging).
      W skórze gryzoni wystawionych na działanie doksycykliny obserwowano też nierównowagę metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej i ich tkankowo specyficznego inhibitora (równowaga jest konieczna do zachowania włókien kolagenowych).
      W przypadku mitochondriów stwierdzono spadek ilości mtDNA, zmienioną ekspresję genów, a także niestabilność superkompleksów mitochondrialnego systemu fosforylacji oksydacyjnej.
      Wyeliminowanie mutacji D1135A-POLG1 odtwarzało funkcję mitochondriów i usuwało zmiany skórno-włosowe. Wg dr. Keshava Singha, pokazuje to, że mitochondria są odwracalnymi regulatorami starzenia skóry i utraty włosów.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Wyciąg z pestek winogron zabija komórki raka kolczystokomórkowego skóry głowy i szyi. I to zarówno w hodowlach komórkowych, jak i w żywych mysich organizmach. Zdrowe komórki pozostają nieuszkodzone (Carcinogenesis).
      Dr Rajesh Agarwal z University of Colorado wyjaśnia, że zaobserwowany efekt zależy w dużej mierze od zdolności zdrowych komórek do "przeczekiwania" uszkodzeń. Komórki rakowe szybko rosną. Muszą. Kiedy w jakichś warunkach im się to nie udaje, umierają. Wszystko opiera się na tym, że w komórkach rakowych szwankuje wiele szlaków. Są więc bardzo podatne na zniszczenie, jeśli zaatakuje się je od tej właśnie strony. W zdrowych komórkach nic takiego się nie dzieje.
      Wyciąg z pestek winogron zwiększa stężenie reaktywnych form tlenu, które uszkadzają DNA komórek nowotworowych, i jednocześnie blokuje szlaki ich naprawy. Jak wykazali Amerykanie, ekstrakt obniża poziom białek biorących udział w mechanizmie naprawy uszkodzonego DNA: BRCA1 i RAD51.
      Mając na uwadze fakt, że u myszy nie zaobserwowano żadnych efektów ubocznych zastosowania wyciągu z pestek winogron, akademicy mają nadzieję, że już wkrótce rozpoczną się testy kliniczne. Coś, co można uzyskać w czasie produkcji zwykłego oleju, z pewnością przydałoby się w terapii pacjentów, u których nie sprawdziło się leczenie wdrożone w pierwszym rzucie.
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Znaleziono dowody bezpośrednio łączące hormon melatoninę z cukrzycą typu 2. Jak donoszą naukowcy z Imperial College London (ICL), osoby, u których występują rzadkie mutacje w receptorze melatoniny, są w większym stopniu zagrożone cukrzycą typu 2.
      O tym, że zegar biologiczny i melatonina mogą mieć coś wspólnego z cukrzycą, świadczą też pośrednio wyniki wcześniejszych badań. Wykazano m.in., że ludzie, którzy pracują na nocne zmiany, znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka cukrzycy typu 2. Poza tym gdy u ochotników przez 3 dni z rzędu zaburzano sen, zaczynali przejściowo wykazywać objawy cukrzycy.
      W ramach najnowszego studium akademicy z ICL odkryli, że u osób z 4 rzadkimi mutacjami w genie receptora melatoniny MT-2 ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2. rośnie aż 6-krotnie. Ponieważ wydzielanie insuliny jest regulowane przez melatoninę, autorzy raportu opublikowanego w Nature Genetics uważają, że mutacje zaburzają związek między zegarem biologiczny a wyrzutem insuliny. Skutkiem tego są problemy z kontrolą poziomu glukozy we krwi.
      Odkryliśmy bardzo rzadkie warianty genów MT-2, które wywierają o wiele silniejszy wpływ niż znalezione wcześniej powszechniejsze wersje - wyjaśnia prof. Philippe Froguel.
      Na początku naukowcy z ICL oraz ich współpracownicy z Wielkiej Brytanii i Francji przyglądali się genowi MT-2 u 7.632 osób. Poszukiwali niezwykłych wariantów, które zwiększałyby ryzyko cukrzycy typu 2. W sumie odkryli 40 wariantów, w tym 4 bardzo rzadkie, ale kompletnie pozbawiające receptory zdolności reagowania na melatoninę. Następnie związek między mutacjami a cukrzycą potwierdzono na próbie kolejnych 11.854 badanych.
      Wpływ mutacji na działanie receptora MT-2 określano podczas eksperymentów na hodowlach ludzkich komórek.
×
×
  • Create New...