Znajdź zawartość

Układ immunologiczny to zaawansowany i potężny mechanizm, który niestety czasem zwraca się przeciwko właścicielowi. Nowe badania pokazują, że jest on jeszcze bardziej wyrafinowany, niż sądzono i posiada plan awaryjny. Zespół naukowców z dwóch placówek: San Diego School of Medicine na University of California, oraz Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, dokonał niezwykłego odkrycia, eksperymentując z układem odpornościowym myszy. Główną osią układu immunologicznego jest cząsteczka nazwana czynnikiem jądrowym kappa B (NF-κB) - to ona bowiem uaktywnia działania skierowane przeciwko wrażym bakteriom czy wirusom. Ponieważ jednak zbyt silna i nieuzasadniona aktywizacja tego czynnika jest przyczyną wielu chorób (począwszy od alergii, przez cukrzycę po choroby serca i nowotwory), zespół pod kierunkiem Michaela Karina zajmował się badaniem jego funkcjonowania. W eksperymencie całkowicie wyłączono ścieżkę aktywizacji czynnika kappa B. Spodziewano się, że myszy pozbawione głównej osi systemu odpornościowego będą bardzo podatne na infekcje. Okazało się, że gryzonie, które powinny być bezbronne wobec infekcji, nie tylko takie nie były, ale poradziły sobie z zakażeniem skóry szybciej od grupy kontrolnej z poprawnie działającym czynnikiem NF-κB. Przyczyną był swoisty „plan B" układu odpornościowego: przy braku aktywnej cząsteczki NF-κB organizm gryzoni wytwarzał inną cząsteczkę: cytokinę interleukino-1 beta (IL-1β). Ta zaś zmuszała szpik kostny do masowej produkcji neutrofilów (granulocytów obojętnochłonnych) - białych ciałek krwi zdolnych do pożerania i likwidacji bakterii przy pomocy zaawansowanych mechanizmów. To oznacza, że układ odpornościowy posiada dwie alternatywne strategie walki z zagrożeniem. Niestety, skuteczny „plan awaryjny" ma swoje ujemne strony: długo utrzymująca się nadpodaż neutrofilów spowodowała stan zapalny w wielu miejscach organizmu i w rezultacie przedwczesną śmierć myszy. Ponieważ blokowanie ścieżki aktywizacji NF-κB stosuje się u ludzi w leczeniu niektórych chorób immunologicznych, uzyskane wyniki muszą zostać wzięte pod uwagę, bowiem dotychczas nie zdawano sobie sprawy z tego potencjalnego zagrożenia.

Wynikiem zbyt wysokiego poziomu glukozy we krwi mogą być nie tylko retinopatia czy nefropatia cukrzycowa. Badacze z Warwick Medical School odkryli, że w organizmie chorego tworzy się coś w rodzaju powłoki cukrowej, która blokuje mechanizmy wykorzystywane przez układ odpornościowy do wykrywania oraz zwalczania zarówno infekcji bakteryjnych, jak i grzybiczych. W przebiegu cukrzycy pacjenci są bardziej narażeni na przewlekłe zakażenia grzybami i bakteriami, lecz dotąd nie bardzo wiedziano, czemu się tak dzieje. Teraz zespół Daniela Mitchella ustalił, że wyspecjalizowane receptory, które rozpoznają cząsteczki związane z bakteriami i grzybami, stają się przy wysokich stężeniach glukozy "ślepe". Akademicy sądzą, że dzięki ich odkryciom uda się również wyjaśnić, czemu diabetycy są w większym stopniu niż reszta społeczeństwa zagrożeni infekcjami wirusowymi, w tym grypą, i chorobami o podłożu zapalnym, np. chorobami sercowo-naczyniowymi. Brytyjczycy analizowali podobieństwa w budowie chemicznej glukozy z krwi i innych płynów ustrojowych oraz dwóch innych cukrów – mannozy i fruktozy – występujących na powierzchni bakterii oraz grzybów. W ludzkim organizmie wyewoluowały receptory, które wykrywają i wiążą te monosacharydy, by zwalczyć zakażenie (zjawisko to stanowi część tzw. lektynowej drogi aktywacji układu dopełniacza, czyli zespołu białek osocza spełniającego ważną rolę w nieswoistej odpowiedzi immunologicznej). Przy wysokich stężeniach glukoza wygrywa rywalizację z mannozą i fruktozą, dlatego receptory nie wykrywają patogenów. Poza tym glukoza ulega takiemu związaniu, że blokuje procesy chemiczne, które w zwykłych okolicznościach pozwalają organizmowi bronić się przed obcymi. Oto kilka przykładów. Zasygnalizowane zjawisko hamuje m.in. działanie systemu receptorów zwanych lektynami typu C, np. lektyny wiążącej mannozę (ang. mannose binding lectin, MBL). Lektyny typu C są receptorami rozpoznającymi wzorce (PRR, pattern recognition receptors), wiążącymi sekwencje wodorowęglanowe pochodzenia drobnoustrojowego. W odróżnieniu od glukozy, mannoza nie występuje we krwi ssaków w stanie wolnym. Gdy MBL nie działa prawidłowo, organizm staje się bardziej narażony na przewlekłe choroby zapalne. Dzieje się tak, ponieważ MBL bierze udział usuwaniu komórek apoptycznych, czyli popełniających planowe samobójstwo. Poza MBL, wysokie stężenie glukozy oddziałuje na będące lektynami typu C receptory specyficzne dla komórek dendrytycznych DC-SIGN, które rozpoznają mannozę, ale i obecne na neutrofilach glikany. Receptory tego typu występują w kluczowych elementach układu krwionośnego, np. w osoczu, monocytach, płytkach czy komórkach śródbłonka, dlatego zablokowanie działania tych cząsteczek może się przyczyniać do cukrzycowych powikłań obejmujących siatkówkę i naczynia.

Naukowcy wskazują na przyczyny tzw. efektu owdowienia. Wg nich, starsi ludzie umierają w krótkim czasie po odejściu wieloletniego partnera w wyniku łącznego oddziaływania stresu i związanych z wiekiem zmian w układzie odpornościowym. W ramach wcześniejszych studiów ustalono, że ryzyko zgonu starszych osób wzrasta w ciągu 3 miesięcy od śmierci męża/żony aż o 30-90%. Sugerowano, że może to mieć związek ze zmianami w działaniu układu immunologicznego, nikt ich jednak nie umiał dokładnie opisać. Androgen siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) odgrywa ważną rolę w funkcjonowaniu układu odpornościowego. O ile korytozol go tłumi i osłabia, prowadząc do obniżenia liczby białych krwinek oraz zdolności organizmu do wytwarzania przeciwciał, o tyle DHEA-S mu pomaga. Stężenie siarczanu dehydroepiandrosteronu osiąga swój szczyt w trzeciej dekadzie życia, a następnie spada. U mężczyzn całość DHEA-S powstaje w nadnerczach, u kobiet 90%. Pod względem chemicznym opisywany hormon jest 17-ketosteroidem i powstaje w warstwie siateczkowej nadnerczy. Pięć lat temu zespół Janet Lord z Uniwersytetu w Birmingham ustalił, że we krwi osób powyżej 66. r.ż., które doznały złamania biodra, występuje wyższy stosunek kortyzolu do DHEA-S niż u równolatków bez historii podobnych urazów. U pacjentów z najwyższymi różnicami w stężeniach najczęściej pojawiały się infekcje bakteryjne. Co istotne, u tych samych ludzi następowało pogorszenie funkcjonowania neutrofili (in. granulocytów obojętnochłonnych). Pełnią one zasadniczą role w reakcji immunologicznej właśnie na bakterie. Kiedy neutrofil zostaje pobudzony, dochodzi do uwolnienia ziarnistości wewnątrzkomórkowych do fagolizosomu. W efekcie wydostają się różne enzymy, m.in. żelatynaza czy alkaliczna fosfataza, i patogeny giną. W najnowszych badaniach Lord okazało się, że w obecności DHEA-S, ale już nie DHEA (dehydroepiandrosteronu), neutrofile wytwarzały ponadtlenki. Efektowi nie udawało się zapobiec poprzez koinkubację z antagonistami receptorów androgenowych i estrogenowych, ale dochodziło do jego odwrócenia w wyniku zastosowania inhibitora kinazy białkowej C (PKC) – bisindolylmaleimidu-1. Poza tym neutrofile jako jedyne leukocyty wytwarzały zdolny do transportu anionów organicznych polipeptyd D (pośredniczył on w transporcie DHEA-S). W niepublikowanym jeszcze studium ekipa immunolog z Birmingham badała osoby powyżej 65. r.ż., które owdowiały przed 1-2 miesiącami. Wstępne wyniki ponownie wskazują na wyższy stosunek kortyzolu do DHEA-S i gorsze funkcjonowanie neutrofili niż u osób, które nie straciły ostatnio partnera. Kiedy twój poziom kortyzolu jest wysoki, gdy przeżywasz stres, wtedy niedobór DHEA-S może być istotny – podsumowuje Lord. W przyszłości Brytyjczycy zamierzają przez 3 miesiące podawać ochotnikom po złamaniu biodra suplementy ze związkiem przypominającymi DHEA-S, by sprawdzić czy działanie neutrofili się poprawi.

Medycyna ludowa od wieków przekonywała o antynowotworowych właściwościach papai (wł. melonowca właściwego, Carica papaya). Naukowcy jednak dopiero teraz zademonstrowali wpływ substancji pozyskiwanych z tego owocu na wiele wyhodowanych w laboratorium guzów, w tym szyjki macicy, piersi, wątroby, płuc i trzustki. Amerykanie i Japończycy posłużyli się ekstraktem z suszonych liści papai, a lepsze rezultaty uzyskiwano, traktując komórki większymi dawkami herbatki. Dr Nam Dang z Uniwersytetu Florydzkiego i jego zespół opublikowali artykuł w lutowym numerze pisma Journal of Ethnopharmacology. Jako pierwsi wykazali, że wyciąg z liści papai wzmaga produkcję cząsteczek sygnałowych – cytokin typu Th1. To ważne odkrycie, zważywszy, że papaja wpływa na guz również bezpośrednio. Dodatkowo wyciąg nie działa toksycznie na zdrowe komórki, czego nie można powiedzieć o wielu terapiach onkologicznych. Odkrycia amerykańsko-japońskiego zespołu wydają się potwierdzać to, o czym od dawna donoszono w raportach dotyczących rdzennych ludów Australii oraz Wietnamu. Opierając się na tym, co słyszałem i widziałem w warunkach klinicznych, mogę stwierdzić, że nikt, kto zażywa ten ekstrakt, nie doświadcza widocznej toksyczności; wydaje się, że preparat można zażywać przez długi czas – tak długo, jak jest skuteczny – przekonuje pochodzący z Wietnamu Dang. Naukowcy wystawiali 10 typów nowotworowych hodowli tkankowych na oddziaływanie wyciągów z liści papai o 4 różnych stężeniach. Efekty ich działania oceniano po upływie doby. Okazało się, że papaja spowalniała wzrost guzów we wszystkich hodowlach. Chcąc zidentyfikować mechanizm bądź mechanizmy, za pośrednictwem których papaja oddziałuje na wzrost kultur, badacze skupili się na linii komórkowej chłoniaka T-komórkowego. Okazało się, że przynajmniej jeden z nich wywoływał apoptozę. Zauważono też, że ekstrakt z liści wzmagał produkcję cytokin typu Th1, które regulują pracę układu odpornościowego. W przyszłości warto więc wykorzystać preparat nie tylko w leczeniu niektórych nowotworów, ale i chorób autoimmunologicznych czy stanów zapalnych. Specjaliści niepowiązani z opisywanym studium, np. Bharat B. Aggarwal z Uniwersytetu Teksańskiego w Houston, podkreślają, że koledzy z Florydy nie zidentyfikowali substancji odpowiadających za lecznicze właściwości melonowca. Tymczasem warto zwrócić uwagę choćby na papainę, enzym wstępnie trawiący białka, występujący zarówno w liściach, jak i owocach rośliny. Dang i zespół próbują opatentować metodę destylacji ekstraktu. W następnym etapie badań chcą poszukać składników wyciągu, które wpływają na nowotworowe linie komórkowe.

Nietypowego odkrycia dokonali lekarze z Uniwersytetu Kalifornijskiego podczas próby rozprawienia się z nawracającymi infekcjami u jednej ze swoich pacjentek. Oprócz ustalenia przyczyny, dla której organizm kobiety nie radził sobie z zakażeniami, udało im się zaobserwować zjawisko, które może pomóc leczyć choroby autoimmunizacyjne, takie jak np. reumatoidalne zapalenie stawów. Po kilku latach nieudanego leczenia i wielu wykonanych testach, badacze z Kalifornii postanowili sprawdzić, jakie rodzaje przeciwciał są wytwarzane przez komórki odpornościowe ich pacjentki. Wiedząc, że każde z nich wiąże się wybiórczo tylko z określonymi czasteczkami i wpływa na ich funkcjonowanie, byli przekonani, że pomoże to w zrozumieniu istoty tajemniczej choroby. Szczegółowe analizy wykazały, że krew kobiety zawiera przeciwciała skierowane przeciwko 1-fosforanowi sfingozyny (ang. sphingosine 1-phosphate - S1P). Cząsteczka ta, zlokalizowana m.in. na kluczowych dla odporności limfocytach T, odgrywa istotną rolę w "organizowaniu" ich migracji. Zablokowanie funkcji S1P przez przeciwciała sprawiało, że limfocyty T nie były w stanie pełnić prawidłowo swojej roli. Efektem były właśnie uporczywe zakażenia. W prawidłowo funkcjonującym organizmie ogromna część komórek układu odpornościowego spędza większość swojego życia w węzłach chłonnych - "gniazdach", w których przesiadują, czekając na płynące z organizmu sygnały o zagrożeniu. Gdy tak się stanie, opuszczają węzeł i docierają wraz z krwią do miejsca, w którym potrzebna jest ich aktywność. Jedną z cząsteczek istotnych dla uruchomienia tego procesu jest właśnie S1P. Sytuacja ta, choć jest zwykle korzystna dla organizmu, w pewnych okolicznościach może być niepożądana. Dzieje się tak np. podczas rozwoju tzw. chorób autoimmunizacyjnych, w przebiegu których układ odpornościowy atakuje własne, zdrowe tkanki, oraz po przeszczepach, gdy organizm odrzuca organ pochodzący od innego człowieka. Lekarze z Uniwersytetu Kalifornijskiego wierzą, że odkrycie niezwykłych molekuł otwiera drogę ku nowej generacji leków, których zadaniem będzie blokowanie funkcji S1P. Swoje przypuszczenia potwierdzili wstępnie w doświadczeniu na myszach. Zwierzęta te cierpiały wrzodziejące zapalenie jelita grubego - jedną z chorób autoimmunizacyjnych najczęściej spotykanych u ludzi. Okazało się, że przeciwciała wiążące S1P istotnie zmniejszały intensywność objawów schorzenia, poprawiając stan zdrowia zwierzęcia. Niestety, autorzy odkrycia nie wspomnieli w swojej publikacji o tym, czy chorej kobiecie udało się pomóc z jej własnym schorzeniem...

Czterysta osób zostanie lada dzień włączonych do testów nowej szczepionki, której zadaniem jest zwalczenie nałogu palenia. Nad nowatorską terapią pracują badacze ze szwedzkiego Karolinska Institutet. Wybrani do badań ochotnicy pochodzą z trzech krajów skandynawskich. Lena Wikingson, prezes pracującej nad lekiem firmy Independent Pharmaceutica, zapewniła, że wszyscy badani pacjenci będą mieli zapewniony kontakt z psychologiem, gdy tylko zajdzie taka potrzeba. To ważne, gdyż do testów klinicznych zgłosili się pacjenci, którzy osiągnęli wysoki stopień uzależnienia od nikotyny i wyrazili chęć zerwania ze swoim nałogiem. Pełen kurs terapii ma objąć cztery szczepienia w jednomiesięcznych odstępach. Zgodnie z powszechnie przyjętymi regułami prowadzenia badań, połowa osób z grupy badanej otrzyma (oczywiście nie wiedząc o tym) niefunkcjonalny odpowiednik szczepionki, czyli placebo. Zapewni to minimalizację wpływu psychiki pacjenta na wynik testu. Ostatecznym wykładnikiem skuteczności terapii będzie liczba osób wyleczonych z nałogu w grupie przyjmującej prawdziwy preparat, w porównaniu do grupy kontrolnej, przyjmującej placebo. Stosowne podsumowanie zostanie wykonane w rok po zakończeniu serii szczepień. Preparat, który nazwano Niccine (od anielskich słów nicotine, nikotyna, i vaccine, oznaczającego szczepionkę), ma za zadanie wytworzyć we krwi przyjmującego ją człowieka przeciwciała skierowane przeciw nikotynie. Oznacza to, że zaraz po zapaleniu papierosa dochodzi do "przechwycenia" nikotyny przez przeciwciała, zanim dotrze ona do mózgu. Dzięki temu palacz pozbawiony jest przyjemności z palenia, przez co - przynajmniej teoretycznie - powinien rzucić swój nałóg. To, co w teorii brzmi banalnie, w praktyce okazało się nie lada wyzwaniem. Głównym problemem, z którym musieli sobie poradzić naukowcy, jest fakt, że cząsteczki nikotyny są stosunkowo nieduże i w związku z tym w normalnych warunkach organizm człowieka nie wytwarza przeciwko nim przeciwciał. Aby rozwiązać ten problem, połączono nikotynę z tzw. cząsteczką nośnikową, której zadaniem jest "zwabienie" komórek systemu immunologicznego. Są one zdolne do wykrycia kompleksu nośnika z nikotyną i wytworzenia przeciwko niemu przeciwciał, z których część będzie reagowała na nośnik, a część - na samą nikotynę. Dzięki temu we wstępnych testach udało się wytworzyć odpowiednio dużą liczbę przeciwciał oraz komórek, które zostaną szybko pobudzone w razie ponownego kontaktu z nikotyną. Prace nad Niccine trwały dotąd 10 lat. Prawdopodobnie potrzeba będzie kolejnych kilku, zanim ukończone zostaną testy kliniczne preparatu. Na razie nie jest znana jego planowana cena rynkowa ani data jego pojawienia się w obrocie.

Od dłuższego czasu powszechnie wiadomo, że gen zwany Id1, aktywny u zdrowych ssaków wyłącznie podczas życia płodowego, podlega ekspresji w wielu przypadkach raka. Dokonane ostatnio odkrycie pokazuje jednak, że jego rola jest (przynajmniej w raku piersi) znacznie bardziej istotna niż do tej pory uważano. Okazuje się bowiem, że aktywność tego genu w nowotworze piersi znacznie zmniejsza szansę na wyleczenie. Natrafiono także na inną ciekawą zależność: Id1 aktywny jest głównie w tych guzach, które nie wykazują nadmiernej wrażliwości na działanie estrogenu, napędzającego podziały komórek i rozwój choroby. Z tego powodu jest potencjalnym celem dla terapii w sytuacji, gdy komórki raka nie są podatne na działanie tego hormonu, a przez to standardowa terapia nie ma większych szans powodzenia. Dr Alex Swarbrick, jeden z głównych autorów odkrycia, przyznaje, że pomógł mu szczęśliwy przypadek: Mieliśmy to szczęście i zadaliśmy właściwe pytania na temat właściwego genu - mówi. Do dziś nikt poza nami nie zapytał, czy aktywność Id1 odgrywa jakąkolwiek rolę w rozwoju raka piersi i jeśli tak, to jaką. Aby potwierdzić zależność rozwoju choroby od Id1, stworzono specjalny rodzaj myszy laboratoryjnych. Wywołano u nich ciągłą aktywność Id1, niezależnie od etapu życia, na którym się znajdowały. W wyniku eksperymentu u zwierząt wyrastały wyjątkowo agresywne guzy piersi o wyraźnej tendencji do tworzenia przerzutów. Przeprowadzono także odwrotny eksperyment, w którym u myszy wywołano nowotwór zależny od Id1, a następnie wyłączono aktywność tego genu. Dzięki temu zabiegowi udało się wyleczyć aż 40% nowotworów. Ku zaskoczeniu naukowców komórki jednak wcale nie zginęły. Zamiast tego przeszły proces łudząco podobny do przyśpieszonego starzenia, tzn. ich metabolizm znacznie spowolnił, a zdolność do podziałów całkowicie zanikła. Jest to wciąż słabo poznany mechanizm, który najprawdopodobniej służy odzyskaniu kontroli nad "zbuntowanymi" komórkami. Dr Swarbrick wierzy, że opisane odkrycie jest ważnym krokiem naprzód w walce z nowotworami. Wywołujesz w komórce stan "wiecznego snu", a potem resztą zajmuje się układ immunologiczny, który ją usuwa - mówi. Jest to z pewnością obiecująca wizja, lecz potrzeba jeszcze wielu badań, nim zostanie potwierdzona jej skuteczność i bezpieczeństwo.