Znajdź zawartość

Sirolimus, in. rapamycyna, i jego pochodna ewerolimus, które dotąd stosowano m.in. w transplantologii przy zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu, odwracają efekty starzenia u dzieci z zespołem progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS). Progerię charakteryzuje przyspieszone starzenie się. Wywołuje je mutacja punktowa (substytucja pojedynczego nukleotydu) w położonym na chromosomie 1. genie LMNA, który koduje białko laminę A. Proteina ta stabilizuje błonę otaczającą jądro komórkowe. Zmutowaną laminę A nazywa się progeryną. Jej akumulacja w organizmie zaburza prawidłowy rozwój tkanek. Podczas podziału komórek hodowlanych nagromadzenie wadliwego białka niekorzystnie wpływa na integralność błony komórkowej i prowadzi do powstawania uwypukleń jąder. Progeryna jest też produkowana przez starzejące się zdrowe komórki. Zespół Francisa S. Collinsa, dyrektora amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia, zauważył, że zastosowanie rapamycyny (antybiotyku makrolidowego) w odniesieniu do fibroblastów osób z HGPS spowalniało starzenie komórek i całego organizmu. Sirolimus znosił uwypuklanie jąder, opóźniał początek etapu starości komórek i nasilał degradację progeryny. Co ważne, w normalnych fibroblastach rapamycyna ograniczała tworzenie się nierozpuszczalnych agregatów progeryny i stymulowała oczyszczanie w procesie autofagii. Jak obrazowo tłumaczą Amerykanie, leki immunosupresyjne wzmacniały wewnątrzkomórkowy mechanizm recyklingu, zmniejszając ilość progeryny nawet o połowę. Zespół ma nadzieję, że dzięki obiecującym wynikom wkrótce rozpoczną się testy kliniczne z udziałem dzieci z progerią. Obecnie w fazie testów klinicznych znajdują sie 3 leki, jednak działają one na innej zasadzie niż sirolimus i ewerolimus. Należą bowiem do grupy inhibitorów transferazy farnezylu i zapobiegają tworzeniu się progeryny. Collins uważa, że można by zastosować terapię połączoną lekami z obydwu grup (inhibitorów i antybiotyków makrolidowych).

Zdolność organizmu do rozkładania leków wydaje się ściśle powiązana z wystawieniem na oddziaływanie promieni słonecznych. Oznacza to, że może się zmieniać wraz z porami roku. Badacze z Karolinska Institutet uważają, że zaobserwowane zjawisko pozwoli wyjaśnić część indywidualnych różnic w działaniu leków, a także mechanizmy wpływu środowiska na radzenie sobie przez organizm z toksynami. W ramach studium wykorzystano wyniki badania ponad 70 tys. próbek krwi od pacjentów, którzy po przeszczepie zostali poddani monitoringowi poziomu leków immunosupresyjnych (chorym po przeszczepie wątroby podawano takrolimus, a osobom z przeszczepioną nerką sirolimus). Próbki pobrane zimą porównano z próbkami z lata. Pogłębiona analiza wykazała, że wzorzec zmian stężenia immunosupresantów odzwierciedlał zmiany poziomu witaminy D w organizmie, a jej postać endogenna powstaje z prowitaminy w skórze pod wpływem promieniowania ultrafioletowego. Szwedzi zauważyli, że najwyższemu poziomowi witaminy D w roku towarzyszyło najniższe stężenie leków. Naukowcy sądzą, że witamina D aktywuje system detoksykacji wątroby, zwiększając ilość enzymu CYP3A4 (cytochromu P450 3A4). Ten z kolei rozkłada takrolimus i sirolimus. Jeśli nasila się rozkładanie leku, aby osiągnąć ten sam efekt, trzeba podać większą dawkę leku. W przyszłości musimy przeprowadzić więcej badań, by to potwierdzić, ale CYP3A4 jest uważany za jeden z najważniejszych enzymów rozkładających leki i wyniki mogą mieć znaczenie dla wielu preparatów – wyjaśnia Jonatan Lindh z Wydziału Medycyny Laboratoryjnej. Wpływ witaminy D na CYP3A4 zademonstrowano wcześniej na hodowlach komórkowych. Teraz jednak po raz pierwszy pokazano, że badany mechanizm oddziałuje na farmakoterapię pacjentów, ponieważ kontakt ze słońcem kształtuje ich wrażliwość na leki.

Gleba z Wyspy Wielkanocnej zawiera pewien grzybobójczy związek – rapamycynę (sirolimus) - wydłużający życie myszy w średnim wieku nawet o 28-38%. Gdyby to przełożyć na ludzi, to przy założeniu, że poradzimy też sobie z chorobami serca i nowotworami, moglibyśmy się stać prawdziwymi matuzalemami. Sirolimus wyizolowano po raz pierwszy w 1975 roku z bakterii Streptomyces hygroscopicus. Ponieważ znaleziono je w próbce gleby z Wyspy Wielkanocnej, nazywanej w językach polinezyjskich Rapa Nui, nowo odkryty związek stał się znany właśnie jako rapamycyna. Ma on właściwości grzybobójcze i immunosupresyjne, dlatego stosuje się go w transplantologii. Na ślad nieznanych dotąd możliwości rapamycyny wpadli naukowcy z University of Texas (UT), University of Michigan i Jackson Laboratories. Badaniami nad starzeniem zajmuję się od 35 lat. W tym czasie przeprowadzono wiele interwencji w tym zakresie, ale przeważnie nie były skuteczne. Nigdy nie przypuszczałem, że za mojego życia możemy znaleźć pigułkę zapobiegającą starzeniu. Nie da się jednak ukryć, że sirolimus ma naprawdę duży potencjał – wyznaje Arlan G. Richardson z Uniwersytetu Teksańskiego. Do tej pory u ssaków wytypowano dwie skuteczne metody wydłużania życia: ograniczenie liczby spożywanych kalorii i manipulacje genetyczne. Wydaje się, że rapamycyna wyłącza częściowo te same ścieżki molekularne, co głodzenie. Dokonuje tego za pośrednictwem kinazy mTOR (tzw. ssaczego celu rapamycyny), która kontroluje metabolizm komórki oraz reakcję na stres. W 2004 r. Z. Dave Sharp z Texas University złożył wniosek, by badać rapamycynę pod kątem jej potencjalnych właściwości antystarzeniowych. Zaaprobowano go i rozpoczęły się testy. Prowadzono je m.in. w San Antonio. Rapamycynę uwzględniono w diecie myszy laboratoryjnych. Wkrótce okazało się jednak, że rapamycyna nie jest wystarczająco stabilna ani w pożywieniu, ani tym bardziej w przewodzie pokarmowym, dlatego nie dało się jej wykryć we krwi. Amerykanie musieli więc popracować nad biodostępnością tego związku. W tym celu uciekli się do mikroenkapsulacji. Pomysł sprawdził się: sirolimus przechodził przez żołądek i uwalniał się dopiero w jelicie cienkim. Na początku badacze chcieli, by myszy przeszły na specjalną dietę w wieku 4 miesięcy. Z powodu opóźnień spowodowanych ulepszaniem formuły leku w momencie rozpoczęcia eksperymentu zwierzęta były dużo starsze – miały bowiem 20 miesięcy (jest to odpowiednik 60 lat u człowieka). Nie sądziłem, że metoda zadziała, bo gryzonie były za stare w momencie wystartowania procedury. Większość raportów wskazywała, że ograniczenie liczby kalorii nie sprawdza się, gdy wdraża się je u wiekowych zwierząt – podkreśla Richardson. Wierzymy, że to pierwszy przekonujący dowód, że proces starzenia można spowolnić, a długość życia wydłużyć dzięki farmakoterapii rozpoczętej w zaawansowanym wieku – uzupełnia wypowiedź kolegi Randy Strong (również z UT).