Znajdź zawartość

Ciężki stan zapalny jest często związany z występowaniem nowotworu. Mechanizm, który za to odpowiada, jest jednak słabo rozpoznany. Sprawę komplikuje fakt, że zarówno tkanki objęte stanem zapalnym, jak i nowotworowe, zawierają heterogenną mieszaninę uszkodzonych i ochronnych komórek. Ostatnio japoński zespół posłużył się techniką LCM - laserowego pozyskiwania mikroskrawków - by stwierdzić, w jaki sposób stan zapalny żołądka prowadzi do raka. Podczas eksperymentu izolowano komórki z uszkodzonego nabłonka myszy cierpiących na zapalenie żołądka lub raka żołądka. Okazało się, że w obu przypadkach obserwowano podobnie podwyższony poziom pewnego miRNA, czyli jednoniciowej cząsteczki RNA regulującej ekspresję genów - miR-I35B. Był on o wiele większy niż stężenie obserwowane u zdrowych gryzoni. Co ważne, poziom miR-I35B był już dość wysoki na wczesnych etapach raka i nie zmieniał się znacząco w miarę postępów choroby. Spostrzeżenie to potwierdzono na ludzkich próbkach. By sprawdzić, co prowadzi do wzrostu miR-I35B, ekipa z Uniwersytetu w Kanzawie posłużyła się różnymi wyzwalaczami stanu zapalnego. Ustalono, że za napędzanie skoku stężenia miR-I35B odpowiadają 2 cytokiny: IL-1α i IL-1β. Ponieważ nadal nie było wiadomo, w jaki sposób miR-I35B łączy się z rozwojem raka, Japończycy posłużyli się nowotworowymi liniami komórkowymi i czynnikiem działającym tak samo jak miR-I35B. Okazało się, że sprzyjał on silnemu przywieraniu, namnażaniu i migracji. Akademicy z Kanzawy wytypowali geny, na które najprawdopodobniej wpływa miR-I35B. Wszystko wskazuje na to, że silnie hamuje on FOXN3 i RECK. U zdrowych osobników FOXN3 i RECK hamują powstawanie guza. Inhibicja tych genów prowadzi więc do zwiększonej migracji komórek, a to bardzo istotna cecha komórek nowotworowych. Związek miR-I35B ze stanem zapalnym żołądka i wczesnymi etapami karcynogenezy sugeruje, że miR-I35B może znaleźć zastosowanie w rozwoju narzędzi diagnostycznych do wczesnego wykrywania nieprawidłowości dot. żołądka - podsumowują autorzy publikacji z pisma Gastroenterology. « powrót do artykułu

Utrata białka obwódek zamykających (ang. tight junctions), szczelnych połączeń między sąsiednimi komórkami nabłonkowymi, które biegną wzdłuż obwodu komórek, sprzyja rozwojowi komórek przednowotworowych. Utrata klaudyny 18 występuje u większości pacjentów z rakiem żołądka. Koreluje z gorszymi rokowaniami dla pacjentów z zaawansowanym rakiem. Zrozumienie, jak do tej utraty dochodzi i jakie szlaki ją regulują, może doprowadzić do opracowania nowych metod zahamowania progresji nowotworowej. Naukowcy z Beth Israel Deaconess Medical Center analizowali tkanki myszy zarażonych Helicobacter pylori oraz gryzoni zmodyfikowanych w taki sposób, by nie występowała u nich klaudyna 18. Okazało się, że w porównaniu do zwierząt z grupy kontrolnej, myszy zarażone H. pylori traciły z czasem klaudynę 18. Co ważne, sam niedobór tego białka u myszy poddanych zabiegom z zakresu inżynierii genetycznej wystarczył do rozwoju nieprawidłowych przednowotworowych komórek oraz polipów. Wyniki były bardzo zaskakujące. W komórkach nabłonkowych w obwódkach zamykających zachodzi ekspresja licznych rodzajów klaudyn, dlatego sądziliśmy, że inne klaudyny zrekompensują utratę klaudyny 18. To niesamowite, że manipulacja tylko jednym białkiem z żołądka skutkuje rozwojem raka - podsumowuje dr Susan J. Hagen. « powrót do artykułu

Helicobacter pylori to jedyne bakterie, które są w stanie przeżyć w ludzkim żołądku. Zakażenie zwiększa ryzyko raka żołądka. Naukowcom dopiero teraz udało się jednak opisać, w jaki sposób bakteryjne toksyny zaburzają pracę mitochondriów i prowadzą do wzmożonej apoptozy. Jak wyjaśnia prof. Steven Blanke z University of Illinois, jedną z oznak przewlekłego zakażenia H. pylori jest nasilenie apoptozy. Może się to przyczyniać do rozwoju raka na kilka sposobów. Po pierwsze, apoptoza uszkadza nabłonek błony śluzowej żołądka, a chroniczne uszkodzenie jakiejkolwiek tkanki stanowi czynnik ryzyka nowotworu. Po drugie, zwiększenie liczby apoptycznych komórek może napędzać hipernamnażanie komórek macierzystych, które mają naprawiać szkody. Zwiększa to prawdopodobieństwo mutacji i nowotworu. Wcześniejsze studia pokazały, że VacA, białkowa toksyna wytwarzana przez H. pylori, uruchamia apoptozę. Nie było jednak wiadomo, jaki mechanizm leży u podłoża tego zjawiska. Naukowcy ustalili tylko, że VacA obiera na cel mitochondria. By zrozumieć, co dzieje się podczas ataku bakterii na żołądek, trzeba pamiętać, że zaspokajając potrzeby energetyczne, w zdrowej komórce mitochondria zlewają się i tworzą wydajne sieci i że nie są one tylko centrami energetycznymi, ponieważ regulują także śmierć komórkową. Badając, jak komórki reagują na zakażenie H. pylori, Amerykanie zauważyli, że bakterie wywołują rozszczepianie mitochondriów. Fuzja i rozszczepianie to 2 dynamiczne, przeciwstawne procesy, które muszą pozostawać w równowadze, by regulować strukturę i funkcjonowanie mitochondriów. Infekcja H. pylori lub podanie samej VacA daje jednak przewagę rozszczepowi. Zespół Blanke'a odkrył, że VacA przyciąga do mitochondriów białko gospodarza Drp1. Kolejne eksperymenty pokazały, że związany z Drp1 rozpad sieci mitochondrialnych prowadził do aktywacji stymulującej apoptozę proteiny Bax. Związek między działaniem VacA na mitochondria i zależną od Bax śmiercią komórkową nie był wcześniej znany - podkreśla Blanke. Dysfunkcje mitochondrialne wiążą się z wieloma chorobami: od nowotworów po choroby neurodegeneracyjne, takie jak parkinsonizm czy alzheimeryzm. Dotąd, mimo że wiedziano, że kilkadziesiąt bakterii i wirusów bezpośrednio atakuje mitochondria, nie dysponowano jednak metodologią badania potencjalnego związku między infekcjami bakteryjnymi a chorobami mitochondrialnymi. Dzięki pracom zespołu Blanke'a zyskano potrzebne do tego narzędzie.

Mężczyźni częściej chorują na nowotwory żołądka, wątroby czy okrężnicy. Kiedyś przypisywano to różnicom w stylu życia, w tym dotyczącym palenia oraz diety, coraz częściej jednak naukowcy skłaniają się ku innemu wytłumaczeniu. Kiedy bowiem samcom myszy podano estrogen, wskaźnik zapadalności na wywołane przewlekłym zakażeniem Helicobacter pylori nowotwory żołądka znacznie spadł. Podkreślając, że mężczyznom nie będzie się w przyszłości podawać estrogenu, dr Alexander Sheh z MIT-u rzucił się w wir pracy nad terapią naśladującą wpływ żeńskiego hormonu płciowego. Kilka studiów sugerowało, że estrogen chroni kobiety przed wywołanym zakażeniem H. pylori stanem zapalnym żołądka, który sprzyja rozwojowi owrzodzenia i zmian nowotworowych. Zauważono m.in., że panie z opóźnioną menopauzą i większą płodnością należą do grupy obniżonego ryzyka raka żołądka. Poza tym naukowcy ustalili, że blokowanie działania estrogenu, np. przez należący do selektywnych modulatorów receptora estrogenowego lek na raka sutka tamoksyfen, wiąże się z wyższą zapadalnością na raka żołądka wśród kobiet. Eksperymenty laboratorium prof. Jamesa Foksa z MIT-u pokazały, że myszy z usuniętymi jajnikami, które w związku z tym nie mogły wytwarzać estrogenu, utraciły swoją naturalną ochronę przed rakiem żołądka. W innym badaniu wkrótce po urodzeniu Fox podawał samcom myszy estrogen i w ten sposób wykazał, że zapobiega to powstawaniu stanów przednowotworowych. W ramach najnowszego studium zespół z MIT-u czekał z podaniem estrogenu aż do momentu wystąpienia zapalenia żołądka. W eksperymencie wykorzystano zwierzęta zmodyfikowane genetycznie. Wytwarzały one duże ilości gastryny – hormonu produkowanego przez komórki G zlokalizowane w części odźwiernikowej żołądka i w początkowym odcinku dwunastnicy. U takich myszy rak żołądka rozwija się przeważnie w ciągu 20 miesięcy. H. pylori przyspieszały ten proces i rak występował po ok. 7 miesiącach. Podobnie jak mężczyźni, samce myszy częściej zapadają na raka żołądka. W wieku 24 tyg., 16 tyg. po zakażeniu H. pylori, samcom podano estrogen lub tamoksyfen, obie lub nie zaaplikowano żadnej z tych substancji. Samice leczono tamokysfenem lub nie podawano im niczego. Amerykanie podejrzewali, że tamoksyfen zniweluje ochronny wpływ estrogenu (i to zarówno u samic, jak i u samców). Okazało się jednak, że samce ze wszystkich trzech eksperymentalnych grup były zabezpieczone przed rakiem żołądka: żaden z nich nie zapadł na tę chorobę, mimo że u wszystkich przed terapią rozwinęło się zapalenie żołądka. W grupie kontrolnej zachorowało aż 40% samców. Wśród samic nie odnotowano różnic między osobnikami, którym podawano tamoksyfen, i przedstawicielkami grupy kontrolnej. Mając to na uwadze, zespół zaczął podejrzewać, że w żołądku tamoksyfen nie blokuje estrogenu, ale raczej naśladuje jego działanie. Chcąc ustalić, jak estrogen i tamoksyfen mogą zabezpieczać przed rakiem żołądka, naukowcy sprawdzili, które geny ulegają nadmiernej ekspresji u leczonych zwierząt. Zidentyfikowali 60 genów, większość związanych z ruchem komórek i/lub wzrostem nowotworu. Ostatecznie skupiono się na chemokinie CXCL1, która jest czynnikiem chemotaktycznym neutrofilów (chemotaksja to reakcja ruchowa wywołana bodźcami chemicznymi, tutaj białko CXCL1 wywołuje chemotaksję dodatnią). Ludzkim odpowiednikiem CXCL1 jest interleukina 8 (IL-8). IL-8 często stanowi część reakcji immunologicznej na infekcję H. pylori. CXCL1 lub IL-8 przyciągają neutrofile i makrofagi, co wywołuje stan zapalny, a później raka. Estrogen musi w jakiś sposób zaburzać mobilizację albo działanie komórek układu odpornościowego. Na obecnym etapie badań zespół Sheha analizuje myszy z nieobecnym genem CXCL1. Trwają też prace nad cząsteczkami hamującymi działanie chemokiny.

Herceptin (trastuzumab), lek stosowany w leczeniu niektórych przypadków raka piersi, jest skuteczny także w terapii raka żołądka - twierdzą badacze ze Szpitala Uniwersyteckiego w belgijskim Leuven. Przeprowadzone studium było elementem III fazy testów klinicznych, których wyniki mogą zadecydować o dopuszczeniu leku do rozszerzenia zakresu możliwych zastosowań leku. Udział w studium zaproponowano ok. 3800 pacjentów chorych na nieoperacyjnego raka żołądka. Z grupy tej wyselekcjonowano następnie 594 osoby, u których patologiczna tkanka wykazywała podwyższoną ekspresję HER2 - białka stanowiącego fragment receptora dla jednego z przyśpieszających rozwój choroby czynników wzrostu nabłonka. Uczestników studium podzielono losowo na dwie grupy. W pierwszej z nich chorzy otrzymywali standardową chemoterapię, składającą się z dwóch leków. W drugiej grupie pacjenci otrzymywali dodatkowo trastuzumab. Ze względów bezpieczeństwa protokół terapii przewidywał, że jeżeli u danego pacjenta Herceptin zawiedzie, a choroba będzie rozwijała się dalej pomimo jego stosowania, lek ten zostanie odstawiony, a chory będzie leczony metodami standardowymi. Jak wykazała analiza zebranych informacji, prawdopodobieństwo śmierci pacjentów w czasie trwania studium było aż o 26% niższe u pacjentów zakwalifikowanych wstępnie do grupy przyjmującej Herceptin. Mediana czasu przeżycia w tej samej grupie wzrosła z 2,7 miesiąca do aż 13,8 miesiąca, zaś odsetek pacjentów reagujących pozytywnie na terapię wzrósł do 47,3% w porównaniu do 34,5% przy zastosowaniu tradycyjnej chemoterapii. Ujrzenie tak przełomowych korzyści dla pacjentów z HER2-pozytywnym rakiem żołądka daje niesamowitą radość, cieszy się szef badaczy, prof. Eric Van Cutsem. Celowana terapia z wykorzystaniem Herceptinu jest źródłem ważnego postępu na tym polu, cieszy się badacz. Rak żołądka jest drugim nowotworem na świecie pod względem śmiertelności. Każdego roku diagnozuje się ok. miliona przypadków tej choroby, z czego ok. 22% to nowotwory HER2-pozytywne. Zakładając, że Herceptin zostanie już niedługo dopuszczony do leczenia tej choroby, można się spodziewać znacznej poprawy skuteczności jej terapii.