Znajdź zawartość

Naukowcy z Whitehead Institute For Biomedical Research odkryli, że pozbawienie komórek ludzkiego czerniaka aminokwasu leucyny może być dla nich śmiertelne. Amerykanie analizowali komórki czerniaka z mutacją w obrębie szlaku sygnałowego RAS/MEK (to najpowszechniejsza mutacja występująca w tych komórkach). Leucyna jest aminokwasem egzogennym, co oznacza, że nasz organizm jej nie wytwarza, dlatego musimy ją dostarczać z pokarmem. Komórkowy poziom aminokwasów i innych związków odżywczych jest monitorowany przez szlak kinazy mTOR (enzym działa jak czujnik stężenia związków energetycznych, ATP i stanu redoks). Zazwyczaj gdy poziom jednego lub więcej aminokwasów spada zbyt nisko, szlak mTOR ulega wyłączeniu, co aktywuje proces zwany autofagią. W czasie autofagii komórka próbuje zwiększyć stężenie aminokwasów, rozkładając białkowe struktury do ich aminokwasowych komponentów. Przypomina to rozkładanie tłuszczu i mięśni w organizmie, gdy człowiek stosuje dietę. W przypadku komórki autofagia jest, oczywiście, krótkoterminowym mechanizmem przetrwania. Zespół Davida Sabatiniego odkrył, że komórki nowotworowe z mutacją RAS/MEK uciekają się do swego rodzaju obejścia. "Dziwne jest to, że jeśli usuniesz niezbędny aminokwas leucynę, komórki czerniaka nie aktywują autofagii. Ponieważ leucyna jest niezbędna, ostatecznie umierają". Naukowcy uważają, że w ramach przyszłych metod terapii można by odtwarzać niedobór leucyny w komórkach czerniaka. Gdy komórki czerniaka z mutacją RAS/MEK zostają pozbawione leucyny, mTOR nie wyczuwa tego, nie ulega więc wyłączeniu i autofagia nigdy się nie rozpoczyna. Zamiast tego komórki zachowują się, jak gdyby nie było żadnych niedoborów, aż nadchodzi moment ostatecznego kryzysu metabolicznego i obumarcia. W probówce komórki można całkowicie pozbawić leucyny, jednak jej usunięcie z organizmu myszy czy człowieka jest niemal niemożliwe ze względu na spore zapasy w mięśniach. By sprawdzić, co dzieje się w sytuacji pozbawienia leucyny w żywym zwierzęciu, Joon-Ho Sheen wszczepił myszom ludzkie komórki czerniaka z mutacją RAS/MEK. Następnie przestawił gryzonie na dietę bezleucynową. W ciągu kilku dni stężenie aminokwasu we krwi spadło z ok. 110 do 60-70 mikromoli. Jako że spadł poziom we krwi, to samo stało się z wewnątrzkomórkowym stężeniem leucyny. Nadal jednak spadki nie wystarczały, by zabić komórki czerniaka in vivo. W tej sytuacji Sheen postanowił połączyć dietę bezleucynową z podawaniem chlorochiny, czyli leku przeciw malarii, który hamuje autofagię. Teraz komórki czerniaka obumierały, przez co guz stawał się mniejszy niż u myszy jedzących zwykłą paszę lub spożywających karmę bez leucyny i bez chlorochiny. Sheen zaznacza, że to dopiero początek drogi, jak bowiem pozbawić komórki wyłącznie leucyny? Można zastosować jakiś enzym lub inhibitor molekularny, który zablokuje wychwyt tego aminokwasu przez komórki, kiedy jednak przyjdzie do przełożenia teorii na praktykę, na pewno pojawią się jakieś przeszkody.

Gleba z Wyspy Wielkanocnej zawiera pewien grzybobójczy związek – rapamycynę (sirolimus) - wydłużający życie myszy w średnim wieku nawet o 28-38%. Gdyby to przełożyć na ludzi, to przy założeniu, że poradzimy też sobie z chorobami serca i nowotworami, moglibyśmy się stać prawdziwymi matuzalemami. Sirolimus wyizolowano po raz pierwszy w 1975 roku z bakterii Streptomyces hygroscopicus. Ponieważ znaleziono je w próbce gleby z Wyspy Wielkanocnej, nazywanej w językach polinezyjskich Rapa Nui, nowo odkryty związek stał się znany właśnie jako rapamycyna. Ma on właściwości grzybobójcze i immunosupresyjne, dlatego stosuje się go w transplantologii. Na ślad nieznanych dotąd możliwości rapamycyny wpadli naukowcy z University of Texas (UT), University of Michigan i Jackson Laboratories. Badaniami nad starzeniem zajmuję się od 35 lat. W tym czasie przeprowadzono wiele interwencji w tym zakresie, ale przeważnie nie były skuteczne. Nigdy nie przypuszczałem, że za mojego życia możemy znaleźć pigułkę zapobiegającą starzeniu. Nie da się jednak ukryć, że sirolimus ma naprawdę duży potencjał – wyznaje Arlan G. Richardson z Uniwersytetu Teksańskiego. Do tej pory u ssaków wytypowano dwie skuteczne metody wydłużania życia: ograniczenie liczby spożywanych kalorii i manipulacje genetyczne. Wydaje się, że rapamycyna wyłącza częściowo te same ścieżki molekularne, co głodzenie. Dokonuje tego za pośrednictwem kinazy mTOR (tzw. ssaczego celu rapamycyny), która kontroluje metabolizm komórki oraz reakcję na stres. W 2004 r. Z. Dave Sharp z Texas University złożył wniosek, by badać rapamycynę pod kątem jej potencjalnych właściwości antystarzeniowych. Zaaprobowano go i rozpoczęły się testy. Prowadzono je m.in. w San Antonio. Rapamycynę uwzględniono w diecie myszy laboratoryjnych. Wkrótce okazało się jednak, że rapamycyna nie jest wystarczająco stabilna ani w pożywieniu, ani tym bardziej w przewodzie pokarmowym, dlatego nie dało się jej wykryć we krwi. Amerykanie musieli więc popracować nad biodostępnością tego związku. W tym celu uciekli się do mikroenkapsulacji. Pomysł sprawdził się: sirolimus przechodził przez żołądek i uwalniał się dopiero w jelicie cienkim. Na początku badacze chcieli, by myszy przeszły na specjalną dietę w wieku 4 miesięcy. Z powodu opóźnień spowodowanych ulepszaniem formuły leku w momencie rozpoczęcia eksperymentu zwierzęta były dużo starsze – miały bowiem 20 miesięcy (jest to odpowiednik 60 lat u człowieka). Nie sądziłem, że metoda zadziała, bo gryzonie były za stare w momencie wystartowania procedury. Większość raportów wskazywała, że ograniczenie liczby kalorii nie sprawdza się, gdy wdraża się je u wiekowych zwierząt – podkreśla Richardson. Wierzymy, że to pierwszy przekonujący dowód, że proces starzenia można spowolnić, a długość życia wydłużyć dzięki farmakoterapii rozpoczętej w zaawansowanym wieku – uzupełnia wypowiedź kolegi Randy Strong (również z UT).