Znajdź zawartość

Błona jądrowa, czyli dwuwarstwowa membrana otaczająca jądro komórkowe, była dotychczas uznawana za szczelną barierę chroniącą DNA przed kontaktem z białkami, które nie powinny znaleźć się w jego otoczeniu. Dopiero teraz okazuje się jednak, że osłabienie kontroli cząsteczek przenikających do strefy zajmowanej przez DNA komórki, do którego dochodzi podczas podziału komórkowego i rozdzielenia zduplikowanego materiału genetycznego do komórek potomnych, trwa znacznie dłużej, niż dotychczas sądzono. Swoją selektywność w stosunku do białek błona jądrowa zawdzięcza tzw. kompleksowi porów jądrowych (ang. nuclear pore complex - NPC). Jest to grupa białek, która - po rozpoznaniu motywów strukturalnych działających niczym przepustka - umożliwia przenikanie niektórych protein do bezpośredniego otoczenia DNA. Wszelkie inne makrocząsteczki są odrzucane. NPC spełnia swoje zadanie całkiem dobrze, lecz problem pojawia się podczas podziału komórki. Aby zduplikowane DNA trafiło do komórek potomnych, jądro komórkowe musi bowiem ulec rozpadowi. Kontrola ruchu białek wewnątrz komórki jest wówczas tymczasowo zaburzona, dzięki czemu mogą one rozprzestrzeniać się na zasadzie prostej dyfuzji. Zgodnie z dostępnymi dotychczas danymi uważano, że NPC staje się aktywny już po 10 minutach od rozpoczęcia się ruchu zreplikowanych chromosomów w kierunku stref, z których powstaną później komórki potomne. Okazuje się jednak, że zdolność białek do infiltracji bezpośredniego sąsiedztwa cząsteczek DNA utrzymuje się znacznie dłużej. Odkrycia dokonali badacze z niemieckiego ośrodka EMBL, kierowani przez dr. Jana Ellenberga. Do badania przepuszczalności błony jądrowej wykorzystano fluorescencyjne białko Dronpa. Proteina ta jest pozbawiona motywów strukturalnych rozpoznawanych przez NPC, co oznacza, że jedyną drogą jej wnikania do jądra komórkowego jest prosta dyfuzja. Jak się okazało, nieszczelność bariery chroniącej DNA, objawiająca się poprzez łatwą dyfuzję cząsteczek Dronpa do wnętrza jądra komórkowego, utrzymywała się przez ponad dwie godziny od podziału komórek. Mało tego - jeżeli do otoczenia DNA przenikały cząsteczki tak ogromne, jak białka, najprawdopodobniej mogły to czynić (i to znacznie łatwiej) wielokrotnie mniejsze cząsteczki, także te, które mogłyby potencjalnie wywołać uszkodzenia genomu. Dokonane odkrycie ułatwi m.in. poszukiwanie nowych dróg dostarczania leków do wnętrza jądra komórkowego. Odpowiednie wykorzystanie nieszczelności otoczki jądrowej pozwoli na skuteczniejszą dystrybucję związków mogących wejść w bezpośredni kontakt z DNA, przez co możliwe będzie skuteczne manipulowanie aktywnością i innymi właściwościami genomu komórki.

Nieszczelność to cecha niepożądana zarówno w przypadku butów czy łodzi, jak i błony jądrowej (kariolemmy). Odkryto właśnie, że zwiększająca się z wiekiem jej przepuszczalność może stanowić pierwotną przyczynę chorób neurodegeneracyjnych, np. parkinsonizmu (Cell). Gdy słabnie bariera oddzielająca jądro od reszty komórki, do wnętrza zaczynają wnikać białka cytoplazmy. Jednymi z tych protein są tubuliny, które zaczynają tworzyć długie filamenty. Niestety, mogą one uszkadzać ukryte w jądrze chromosomy. Patolodzy wiedzą o istnieniu tych włókienek już od ponad 100 lat, a częstotliwość ich występowania wzrasta z wiekiem. Nikt nie miał jednak pojęcia, skąd się biorą – wyjaśnia Martin Hetzer z Salk Institute of Biological Sciences w La Jolla. U osób z chorobą Parkinsona szczególnie dużo filamentów występuje w istocie czarnej (łac. substantia nigra). Jest to blaszka z istoty szarej, którą można znaleźć obustronnie tuż za odnogami mózgu. Odpowiada za koordynację ruchów mimowolnych oraz szybkich. Wchodzące w jej skład neurony dopaminergiczne ulegają uszkodzeniu w czasie rozwoju parkinsonizmu. Amerykanie przypuszczają, że odwracanie skutków przecieków jądrowych może się stać świetną metodą leczenia chorób neurodegeneracyjnych. Niewykluczone też, że zwalczając oznaki starzenia, warto się skupić na opisanym zjawisku równie mocno, co na skracaniu telomerów. Wymiana substancji między wnętrzem jądra a cytoplazmą jest regulowana przez pory jądrowe. Są one zbudowane z ponad 30 różnych białek. Zespół Hetzera zastanawiał się, co się dzieje z porami, gdy komórki się starzeją. Czy w niedzielących się komórkach (znajdujących się w fazie spoczynku G0) zostają w jakiś sposób zastąpione nowym zespołem protein, czy pozostają na swoim miejscu przez całe życie komórki. Gdy przeprowadzono eksperymenty z komórkami dorosłych nicieni Caenorhabditis elegans oraz niedzielącymi się neuronami szczurzymi, okazało się, że centralne rusztowanie porów nie było wymieniane. Biolodzy zauważyli, że z wiekiem zaczynało się ono rozkładać pod wpływem stresu oksydacyjnego. Hetzer wyjaśnia, że obecnie jego zespół pracuje nad sposobami "zatykania" zdegenerowanych porów, by w ten sposób utrzymać podział komórki na wyraźnie odgraniczone strefy.

Dla genu istotna jest nie tylko sama jego aktywność, ale także jego położenie wewnątrz jądra komórkowego - donoszą naukowcy z Wydziału Medycznego Uniwersytetu Chicago. Umocowanie określonego odcinka DNA do wewnętrznej strony błony jądrowej umożliwia wyciszenie jego ekspresji. Jest to kolejny odkryty mechanizm zwany epigenetycznym, tzn. regulujący ekspresję genu i jednocześnie niezależny jednoznacznie od sekwencji chromatyny. W jądrze komórkowym ssaków chromatyna - skomplikowana struktura złożona z DNA i towarzyszących mu białek - jest zorganizowana w tzw. domeny, czyli pętle przymocowane w określonych miejscach do wewnętrznej strony błony jądrowej (kariolemmy). Aby zbadać wpływ położenia genu na jego transkrypcję, naukowcy badali tzw. geny markerowe, czyli takie, których ekspresja jest łatwa do wykrycia. Następnie badano wpływ lokalizacji danego genu wewnątrz jądra na poziom jego ekspresji. Zespół pod przewodnictwem profesora Singhsa skupił się na badaniu syntezy łańcucha ciężkiego przeciwciał, produkowanych wyłącznie przez limfocyty B. Geny kodujące te białka jeszcze przed rozpoczęciem ekspresji przechodzą rekombinację: określone odcinki DNA są wycinane, a następnie powstające fragmenty są ze sobą zestawiane. Wobec tego wykrycie zmian w sekwencji DNA limfocytów B jest oznaką aktywności genu. Naukowcy odkryli, że w aktywnych limfocytach B geny dla przeciwciał były ulokowane bliżej centrum jądra, natomiast w komórkach naturalnie nieprodukujących immunoglobulin były one zawsze ulokowane bliżej błony jądrowej. Potwierdzeniem tego odkrycia był fakt, że gdy gen zlokalizowany był bliżej błony jądrowej, nie wykazywał oznak wcześniejszej rekombinacji. Do tej pory ciągle nie jest jednak znany dokładny mechanizm regulujący położenie genu wewnątrz jądra. Jedna z najbardziej prawdopodobnych hipotez sugeruje, że decydują o tym białka tworzące kariolemmę. Wstępne formowanie chromatyny zachodzi zapewne już podczas podziału komórki - te geny, które w określonym typie komórek nie będą poddawane ekspresji lub będzie ona niska, są przesuwane na peryferia jądra. Jest to forma zabezpieczenia przed "niechcianą" ekspresją genu. Badacze sugerują także, że w DNA mogą istnieć określone sekwencje służące jako "adresy" określonych genów - miałyby one, ich zdaniem, służyć do "mocowania" chromatyny do błony jądrowej, a przez to do regulacji ekspresji genu, włączając i wyłączając ją w określonych momentach, w zależności od bieżących potrzeb. Może to wyjaśniać rolę wielu białek tworzących błonę jądrową, których funkcja dotychczas pozostawała nieznana oraz umożliwić zrozumienie licznych nieuleczalnych chorób związanych z ich mutacjami.