Znajdź zawartość

Mutacje białka tau, które zwykle kojarzy się z chorobami neurodegeneracyjnymi, wydają się nieznanym dotąd czynnikiem ryzyka nowotworu. Nasze badanie ujawniło, że obecność mutacji tau zwiększa ryzyko rozwoju nowotworu - opowiada dr Fabrizio Tagliavini, dyrektor naukowy Fundacji Instytutu Neurologicznego Carla Besty. Białko tau odgrywa ważną rolę w stabilizacji mikrotubul, składników cytoszkieletu komórek. Wadliwe białko tau jest tradycyjnie wiązane z chorobami neurodegeneracyjnymi, m.in. chorobą Alzheimera czy zwyrodnieniem płatów czołowych i skroniowych (ang. frontotemporal lobar degeneration, FTLD). Zmutowane tau wykazuje mniejszą zdolność do wiązania się z mikrotubulami. Prowadzi to do destabilizacji mikrotubul i zaburzenia cytoszkieletu [...]. Oprócz tego wolne białko tau może tworzyć toksyczne agregaty w neuronach, upośledzając ich funkcje. Wcześniejsze badania zespołu Tagliaviniego pokazały, że mutacje białka tau prowadzą do defektów chromatyny i aberracji chromosomowych. Dobrze zaś wiadomo, że aberracje [mutacje] chromosomowe wiążą się często z nowotworami. Mając to na uwadze, postanowiliśmy sprawdzić, czy istnieje zależność między mutacjami tau i nowotworami. Włosi przyglądali się częstości występowania nowotworów w 15 rodzinach obciążonych 7 różnymi mutacjami tau i FTLD. By wyliczyć ryzyko nowotworu, do każdej z nich dopasowano 3 rodziny referencyjne o podobnym rodowodzie (dopasowano m.in. wiek czy płeć). Autorzy publikacji z pisma Cancer Research podają, że na nowotwór zapadło 15% osób z rodzin z mutacjami tau i tylko 9% osób z rodzin kontrolnych. Mutacje tau nie były związane ze specyficznymi nowotworami. Po wieloczynnikowej analizie naukowcy ustalili, że osoby z rodzin z mutacjami tau chorowały na nowotwory 3,72-krotnie częściej niż przedstawiciele rodzin referencyjnych. Za pomocą analizy bioinformatycznej ekipa Tagliaviniego zademonstrowała, że prawie 1/3 białek wchodzących w interakcje z tau bierze udział w metabolizmie DNA i kontroli cyklu komórkowego. Zaburzenie tych procesów może zaś prowadzić do nowotworów. Zwykle pacjentów z mutacjami tau obserwuje się pod kątem neurodegeneracji. Jeśli nasze wyniki zostaną jednak potwierdzone, osoby te powinny być także monitorowane pod kątem ryzyka wystąpienia nowotworu. « powrót do artykułu

Naukowcy wykazali, że białko tau może się rozprzestrzeniać w mózgu, zamieniając zdrową tkankę w chorobową. Twierdzą oni, że ma ono cechy wspólne z białkami prionowymi, które wywołują m.in. chorobę Creutzfeldta-Jakoba. Kiedy wstrzyknie się je do mózgu zdrowej myszy, rozpoczyna się tworzenie typowych dla alheimeryzmu splątków neurofibrylarnych (ang. neurofibrillary tangles, NFTs). Badacze zastrzegają jednak, że chorobą Alzheimera nie można się zarazić. Prawidłowa forma białka tau znajduje się we wszystkich neuronach i podtrzymuje ich prawidłowe działanie. Zmieniona powoduje nadbudowywanie się splątków (dochodzi do zwyrodnienia włókienkowatego neuronów), co uznaje się za główną przyczynę alzheimeryzmu. Badacze ze Szpitala Uniwersyteckiego w Bazylei pobrali wycinki mózgu od myszy ze zmutowaną wersją ludzkiego białka tau. Następnie wykorzystali pozyskany z nich materiał, wstrzykując go zdrowym zwierzętom. Analizy wykazały, że prawidłowe białko tau zaczęło się gromadzić i tworzyć patologiczne agregacje. Co więcej, nowo powstałe NFTs mogło się przemieszczać do sąsiednich obszarów mózgu. Eksperci podkreślają, że białka prionowe zachowują się bardzo podobnie – nadają sobie taki kształt, który pozwala zainfekować okoliczną zdrową tkankę. Dotąd nikt jednak nie podejrzewał, że białko tau również przejawia właściwości zakaźne. To otwiera nowe ścieżki badań nad demencją. Pomogą one zrozumieć, jak rozprzestrzenia się nieprawidłowe [hiperfosforylowane] białko tau. Można też będzie ustalić, pod jakimi względami choroby prionowe i związane z agregacją białka tau są do siebie podobne – podkreśla współautor studium, dr Michel Goedert z Uniwersytetu w Cambridge. To ważne odkrycie, ponieważ splątki neurofibrylarne występują nie tylko u pacjentów z chorobą Alzheimera, ale także u parkinsoników czy w postępującym porażeniu nadjądrowym.

O rozwoju choroby Alzheimera może decydować pojedyncza modyfikacja cząsteczek jednego z białek wytwarzanych przez mózg - twierdzą badacze z McGill University. Odkrycie ułatwi poszukiwanie leków blokujących rozwój schorzenia oraz ułatwi jego diagnostykę. Studium, którego wyniki opublikowano w czasopiśmie Journal of Biological Chemistry, dotyczyło tzw. białka tau. Jak wykazano we wcześniejszych badaniach, pod wpływem modyfikacji chemicznych proteina ta wykazuje zdolność do tworzenia złogów o wysokiej toksyczności wobec neuronów. Zjawisko to jest bezpośrednią przyczyną objawów choroby Alzheimera. Kluczem do przemiany białka tau z formy naturalnej do patologicznej jest przyłączanie reszt fosforanowych -PO43-, zwane fosforylacją. Jak wykazano we wcześniejszych badaniach, w prawidłowo funkcjonującym mózgu do pojedynczej cząsteczki tej proteiny przyłączonych jest od 3 do 4 reszt fosforanowych, lecz liczba ta może się zmienić aż do 21-25 w cząsteczkach wyizolowanych z mózgów objętych chorobą Alzheimera. Dotychczas nie było jednak wiadomo, która z "nowych" reszt fosforanowych jest kluczowa dla wywołania patologicznego efektu. Przełomu dokonał zespół dr. Hemanta Paudela z McGill University. Naukowcy analizowali różne warianty białka tau wyizolowane z mózgów osób chorych na rzadką chorobę genetyczną zwaną FTDP-17, związaną - podobnie jak alzheimeryzm - z patologiczną fosforylacją proteiny tau. Dzięki serii modyfikacji genetycznych udało się zidentyfikować pojedynczą grupę fosforanową odpowiedzialną za powstawanie szkodliwych złogów. Miejscem jej przyłączenia był aminokwas seryna, położony na 202. miejscu w łańcuchu białkowym proteiny tau. Konsekwencje dokonanego odkrycia są trudne do przecenienia. Zidentyfikowanie zmiany odpowiedzialnej za rozwój alzheimeryzmu pozwala na opracowanie testów oceniających ryzyko zachorowania. Co więcej, odkrycie enzymu odpowiedzialnego za fosforylację białka tau w miejscu nr 202 ułatwi poszukiwanie leków blokujących patologiczną przemianę odpowiedzialną za masowe obumieranie neuronów.

Hormony stresu wydają się przyspieszać formowanie charakterystycznych dla choroby Alzheimera zmian w mózgu. Jak twierdzą badacze, uczenie ludzi radzenia sobie ze stresem pomaga spowolnić postępy choroby. Młodym myszom przez tydzień wstrzykiwano deksametazon, podobny do występujących naturalnie w organizmie hormonów stresu syntetyczny związek. Podawana dawka glikokortykosteroidu odpowiadała stężeniu tych hormonów, które pojawia się pod wpływem stresu. Po siedmiu dniach poziom beta-amyloidu wzrósł w mózgu aż o 60%! Ze złogów beta-amyloidu tworzą się uszkadzające tkankę mózgu charakterystyczne blaszki. Zwiększało się również stężenie białka tau. Beta-amyloid wywołuje zmiany w budowie występującego w ośrodkowym układzie nerwowym w warunkach fizjologicznych białka tau. Tau stanowi część cytoszkieletu neuronów. Nie wiadomo, jaki jest dokładnie mechanizm patologicznych zmian, ale na pewno istnieje związek między nagromadzeniem się beta-amyloidu, zmianami w cytoszkielecie komórek nerwowych a ich śmiercią. Jest godne uwagi, że hormony stresu mogą wywoływać tak znaczące zmiany w tak krótkim okresie. Chociaż od pewnego czasu wiedzieliśmy, że na wczesnym etapie rozwoju choroby Alzheimera występuje podwyższony poziom hormonów stresu, po raz pierwszy zobaczyliśmy, że odgrywają one ważną rolę w zapoczątkowaniu patologicznych procesów — wyjaśnia profesor Frank LaFerla z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Irvine. Pomiędzy stężeniami beta-amyloidu i białka tau a poziomem hormonów stresu istnieje sprzężenie zwrotne. Zwiększenie stężenia tych pierwszych wpływa na podniesienie poziomu drugich, a hormony przyspieszają z kolei formowanie się blaszek amyloidowych i kłębków neurofibrylarnych. Doniesienia Amerykanów opisano w Journal of Neuroscience.