Znajdź zawartość

Mózg, jako najważniejszy organ ciała, jest też najlepiej chroniony przed obcymi substancjami i białkami, dzięki barierze krew-mózg. Jest chroniony tak dobrze, że przeszkadza to w dostarczaniu mu leków. Znalezienie klucza do tej bariery byłoby przełomem. Blisko tego celu jest już profesor Christer Betsholtz, wykładowca biologi naczyniowej na Karolinska Institutet (szwedzkim uniwersytecie, jednej z największych uczelni medycznych na świecie). Terminem bariera krew-mózg określa się mechanizm oddzielający krew od tkanki mózgowej, a opiera się on na zmienionej budowie naczyń krwionośnych, które w tym miejscu są nieprzepuszczalne. Barierę tę pokonać może niewiele, na przykład zamknięta jest on dla białek albuminy i immunoglobuliny, które mogłyby uszkodzić tkankę nerwową. Zrozumienie mechanizmu działania bariery, który ciągle nie jest poznany, pozwoliłoby, jak się uważa, na postęp w leczeniu wielu chorób, w tym takich schorzeń neurodegeneracyjnych, jak alzheimer, parkinson, czy stwardnienie zanikowe boczne. Studium, opublikowane w piśmie Nature, profesor Betsholtz opisuje potencjalne metody i korzyści z wybiórczego otwierania bariery. Jest ona podtrzymywana przez białka perycyty, z pomocą nie znanego jeszcze mechanizmu. Ich brak powoduje otwarcie dostępu w procesie transcytozy dla cząsteczek o różnym rozmiarze, pozwalając na wniknięcie do mózgu na przykład plazmie krwi. Perycyty mają również wpływ na astrocyty - komórki mózgu będące częścią gleju i wspierające barierę krew-mózg. Korzyść z umiejętności wybiórczego sterowania barierą mogą być dwojakiego rodzaju. Pierwsze to wyłączanie bariery celem dostarczenia do mózgu leków, w tym leków potencjalnie leczących choroby neurodegeneracyjne. Druga korzyść to wzmacnianie bariery w stanach zagrożenia, takich jak udar czy stanu zapalne - wówczas bowiem bariera otwiera się, przepuszczając szkodliwe dla tkanki mózgowej substancje. Dodatkowym odkryciem zespołu Karolinska Institutet jest zamykanie dostępu przez barierę przez antynowotworowy lek Imatinib, który osiąga to poprzez hamowanie wybranych sygnałów sterujących wzrostem komórek.

Spadek stężenia kwasu kynureninowego (KYNA) w mózgu myszy poprawia funkcjonowanie poznawcze. Zespół doktora Roberta Schwarcza ze Szkoły Medycznej University of Maryland uważa, że udało mu się wpaść na trop nowej metody wspomagania pamięci i leczenia chorób neurodegeneracyjnych. Sądzimy, że interwencje wycelowane w obniżenie poziomu kwasu kynureninowego w mózgu są obiecującą strategią poprawiania funkcjonowania poznawczego zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z różnymi chorobami mózgu, od schizofrenii poczynając, a na alzheimerze kończąc – twierdzi Schwarcz. Kwas kynureninowy odkryto przed ok. 150 laty w moczu psów, co wyjaśnia, skąd pochodzi jego nazwa. Jest to związek organiczny, który powstaje w enzymatycznym szlaku przemian aminokwasu L-tryptofanu. W mózgu jest syntetyzowany właściwie wyłącznie w astrocytach z kynureniny będącej produktem przemiany tryptofanu. W ramach najnowszego studium Amerykanie badali myszy zmodyfikowane genetycznie w taki sposób, by w ich mózgach poziom kwasu kynureninowego był o ponad 70% niższy niż w mózgu przeciętnego gryzonia. Okazało się, że zwierzęta te wypadały znacznie lepiej od pobratymców w kilku testach stosowanych do oceny działania hipokampa – ośrodka odpowiadającego za pamięć i nawigację przestrzenną. Myszy sprawniej badały i rozpoznawały obiekty, zapamiętywały nieprzyjemne doświadczenia i szybciej pokonywały labirynty. Stwierdzono u nich także zwiększoną plastyczność hipokampa, co oznacza poprawę zdolności przekształcania sygnałów elektrycznych w długotrwałe wspomnienia. Wyniki są ekscytujące, ponieważ zwiastują początek zupełnie nowego sposobu myślenia o tworzeniu się i przywoływaniu wspomnień. Kwas kynureninowy znamy od ponad 150 lat, ale dopiero teraz rozpoznaliśmy w nim głównego gracza w jednej z fundamentalnych funkcji mózgu. Nasze ostatnie prace, na razie nieopublikowane, pokazują, że nowe związki chemiczne oddziałujące specyficznie na produkcję kwasu kynureninowego w mózgu w przewidywalny sposób wpływają na poznanie. Obecnie pracujemy nad podobnymi wspomagaczami dla ludzi.

Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego odkryli zdolność amyloidu β (Aβ) - złogów białka podejrzewanych o udział w rozwoju choroby Alzheimera - do wywoływania spontanicznego wyrzutu jonów wapnia (Ca2+) z komórek mózgu zwanych astrocytami. Odkryte zjawisko porządkuje naszą wiedzę na temat tego schorzenia i wyjaśnia charakter związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy jego rozwojem oraz Aβ i jonami Ca2+. Badania prowadzone w ostatnich latach wskazywały na współwystępowanie wyrzutów jonów wapniowych oraz pojawiania się w mózgu Aβ, lecz zależności pomiędzy tymi procesami pozostawały niejasne. Jedyne, co udało się w ostatnich latach zaobserwować, to pojawianie się w mózgu objętym chorobą Alzheimera tzw. fal wapniowych (ang. calcium waves), czyli nagłego wyrzutu jonów wapniowych z wnętrza sąsiadujących ze sobą astrocytów, "zarażających się" od siebie wzajemnie tym zachowaniem. Podobne zjawisko odkryto niedawno w wyizolowanych fragmentach tkanki nerwowej, lecz wciąż nie wyjaśniało to, czy zjawisko to jest zależne od sąsiedztwa innych komórek, czy też wynika ono z samej charakterystyki astrocytów. Przełomu dokonano dzięki badaniom prowadzonym przez zespół Chrisa MacDonalda z Uniwersytetu Kalifornijskiego. Aby uniknąć zakłóceń wywołanych przez inne rodzaje komórek, jego zespół hodował in vitro "czyste" populacje astrocytów. Po osiągnięciu odpowiedniego stopnia rozwoju komórki traktowano następnie oczyszczonym Aβ, po czym sprawdzano poziom jonów wapnia znajdujących się wewnątrz komórek oraz poza nimi. Jak się okazało, dodanie patologicznego białka do "czystej" hodowli astrocytów wywoływało powstanie fal wapniowych, obejmujących jednorazowo nawet do 200 komórek. Jest to niezwykle ważne odkrycie, gdyż sugeruje ono, że do badania tego zjawiska można - zamiast preparatów wyizolowanych z mózgów chorych zwierząt - używać gotowych, dostępnych komercyjnie i doskonale scharakteryzowanych linii komórkowych. W związku z tym, że fale wapniowe są uznawane za jedną z możliwych przyczyn choroby Alzheimera, dokonane odkrycie może doprowadzić badaczy do ostatecznego rozwiązania niektórych zagadek związanych z tym wyniszczającym schorzeniem.

Eksperymenty na szczurach wykazały, że mózg doskonale radzi sobie z nanoodpadami, usuwając te, które w jakiś sposób się tu dostaną (Nano Letters). Badacze z Lund University wstrzyknęli nanoprzewody bezpośrednio do mózgu gryzoni. Chcieli sprawdzić, co się z nimi stanie, ponieważ w przyszłości tego typu struktury będą zapewne używane razem z miniaturowymi elektrodami, np. podczas leczenia chronicznego bólu, parkinsonizmu czy depresji. Implantowane elektrody są już teraz stosowane w terapii choroby Parkinsona, ale Szwedzi mają nadzieję, że dzięki ich odkryciom technika zostanie ulepszona bądź powstanie zupełnie nowa. Neurolodzy patrzyli, co nastąpi, jeśli nanoprzewody ulegną fragmentacji. W tym celu zmieszali je z cieczą i wstrzyknęli do mózgu szczurów. Równolicznej grupie zwierząt wstrzyknięto płyn bez nanokabli. Po 1, 6 i 12 tygodniach eksperci sprawdzali, jak mózgi reagują na te specyficzne ciała obce. Okazało się, że mikroglej skutecznie poradził sobie z nanośmieciami. Po 12 tygodniach między mózgami przedstawicieli obu grup występowały jedynie niewielkie różnice. Studiowaliśmy [zachowanie] dwóch rodzajów pomocniczych komórek tkanki nerwowej: mikrogleju, który odpowiada za uprzątnięcie elementów odpadowych bądź zakaźnych oraz astrocytów biorących udział w procesie leczenia mózgu. Mikroglej "zjadł" większość nanoprzewodów. W 6. i 12. tygodniu w jego komórkach widzieliśmy jedynie ich pozostałości – wyjaśnia Nils Danielsen. Autorzy studium podkreślają, że liczba neuronów w obu grupach utrzymywała się na stałym poziomie. Jedyna różnica polegała na tym, iż w grupie testowej w pierwszym tygodniu wystąpiła silniejsza reakcja ze strony astrocytów. Zanikła ona jednak na dalszych etapach eksperymentu. Skoro z czasem spadała też liczba komórek mikrogleju (rezydentnych makrofagów), Szwedzi wywnioskowali, że nanoprzewody nie spowodowały trwałego uszkodzenia ani przewlekłego urazu mózgu.

Po eksperymentach na myszach wydaje się, że w przyszłości będzie można leczyć zespół Downa jeszcze w łonie matki. Skoro wstrzykiwanie pewnych białek po urodzeniu zapobiega degeneracji neuronów, czemu nie zastosować ich wcześniej? Człowiek z zespołem Downa ma dodatkową kopię chromosomu 21. Mysz z podobnymi objawami upośledzenia motoryczno-poznawczego cierpi na trisomię fragmentu chromosomu 16. W 2007 roku zespół Craiga Garnera z Uniwersytetu Stanforda odkrył, że związki hamujące aktywność jednego z neuroprzekaźników – kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) – poprawiają funkcjonowanie pamięciowe osób z zespołem Downa. Inhibitory GABA występują m.in. w wyciągach z miłorzębu japońskiego. W ramach wcześniejszych badań ustalono, że u chorych z trisomią 21. chromosomu nieprawidłowo funkcjonują komórki gleju. Ich zadanie polega m.in. na odżywianiu i ochronie komórek nerwowych. W przypadku zespołu Downa astrocyty wytwarzają za mało neuroprotekcyjnych białek NAP (NAPVSIPQ) i SAL (SALLRSIPA), które stanowią aktywne krótsze fragmenty innych protein, a mianowicie białka neuroprotekcyjnego zależnego od aktywności (ADNP) oraz czynnika neurotroficznego zależnego od aktywności (ADNF). Zarówno same czynniki, jak i ich krótsze pochodne chronią przed niedoborem glukozy, niedokrwieniem, toksycznym wpływem alkoholu etylowego, ekscytotoksycznością (czyli uszkadzaniem i zabijaniem neuronów przez glutaminian i przypominające go związki chemiczne), niedoborem ApoE (apolipoproteiny E) czy blokadą aktywności elektrycznej. Gdy do hodowli neuronów osoby z zespołem Downa doda się NAP i SAL, następuje wyraźna poprawa ich działania. Mając to na uwadze, zespół Catherine Spong z Narodowych Instytutów Zdrowia wstrzyknął białka samicom, które znajdowały się na półmetku ciąży z trisomicznymi młodymi. Po urodzeniu małe gryzonie rozwijały się w tym samym tempie, co zdrowe zwierzęta, np. w podobnym czasie uczyły się reagować na stymulację dotykową (Obstetrics and Gynecology). Amerykanie utrzymują, że w znacznym stopniu udało im się wyeliminować opóźnienia rozwojowe. Co więcej, w mózgach myszek, które przeszły terapię prenatalną, stwierdzono prawidłowe stężenie czynnika ADNP. Obecnie ekipa Spong stara się dociec, czy w wyniku iniekcji udało się zapobiec nie tylko opóźnieniu rozwoju ruchowego, ale i zaburzeniom uczenia.

Astrocyty, największe komórki gleju, który tworzy zrąb dla neuronów, a także chroni je i odżywia, zmieniają po zetknięciu z limfocytami T kształt i podejmują z nimi walkę (PLoS One). W normalnych okolicznościach astrocyty, zaangażowane w tworzenie bariery krew-mózg, przekaźnictwo nerwowe, fagocytozę czy regenerację, przypominają gwiazdę. Kiedy jednak komórki układu odpornościowego atakują zarażone jakimś wirusem astrocyty, ich drobne wypustki wycofują się, by uformować jedną dużą, skierowaną na limfocyt. Badacze z Board of Governors Gene Therapeutics Research Institute w Centrum Medycznym Cedars-Sinai przypuszczają, że komórka gwiaździsta przystępuje do samoobrony, pochłaniając limfocyt T. Dalsze badania procesów komórkowych i molekularnych prowadzących do tych zmian mogą wpłynąć na nasze rozumienie i leczenie infekcji i nowotworów mózgu, a także chorób neurodegeneracyjnych – wyjaśnia dr Pedro Lowenstein, dyrektor Instytutu. Neurolodzy sądzą, że ich doniesienia wpłyną na leczenie, m.in.: AIDS, zakażenia wirusem gorączki zachodniego Nilu czy chorób autoimmunologicznych. Zdobycie jak najszerszej wiedzy na ten temat jest bardzo istotne, ponieważ omawiane zjawiska dotyczą ośrodkowego układu nerwowego, a więc mózgu i rdzenia (astrocyty, czyli glej gwiaździsty, występują bowiem tylko tutaj).

Naukowcy z Schepens Eye Research Institute zidentyfikowali cząsteczki, których zadaniem jest regulowanie aktywności komórek macierzystych w mózgu. Oznacza to, że dzięki ich wzajemnym interakcjom możliwe jest pobudzanie lub hamowanie podziału komórek macierzystych i ich różnicowania, kończącego się powstaniem neuronów. Zaledwie miesiąc temu ten sam zespół opublikował pracę dowodzącą, że komórki macierzyste (ES, od ang. Stem cells) są rozsiane po całym mózgu, lecz są utrzymywane w stanie "uśpienia" przez komórki zwane astrocytami, pełniące wobec nich funkcje opiekuńcze i ochronne. Teraz, gdy zidentyfikowano dokładnie związki odpowiedzialne za to zjawisko, możliwe będzie podjęcie prób manipulowania procesem regeneracji tkanki nerwowej i wytwarzania nowych neuronów. Mogłoby to umożliwić stworzenie skutecznej terapii niektórych schorzeń, takich jak choroby Alzheimera lub Parkinsona czy paraliż w wyniku wypadków komunikacyjnych. Odkrycie było możliwe dzięki serii wcześniejszych badań nad strukturą centralnego układu nerwowego. Kilka lat temu, gdy odkryto komórki macierzyste w kilku rejonach mózgu, uznano te miejsca za jedyne, w których możliwa jest regeneracja neuronów. Okazało się to być błędem, gdyż zauważono później, że ES istnieją także w innych częściach mózgowia, lecz pozbawione są aktywności. Jako domniemane źródło sygnałów regulujących regenerację tkanki nerwowej ustalono astrocyty, lecz wciąż nieznany był dokładny szlak sygnalizacji międzykomórkowej odpowiedzialny za ten proces. Aby odnaleźć poszukiwane związki, porównano skład chemiczny otoczenia astrocytów z różnych miejsc w mózgu. W ten sposób odkryto cząsteczki odpowiedzialne za "usypianie" podziałów i różnicowania komórek macierzystych, które nazwano efryną-A2 i efryną-A3 (ang. ephrin-A2 i ephrin-A3). Zauważono też, że w rejonach, w których dochodzi do regeneracji neuronów, wydzielany jest czynnik zwany Sonic Hedgehog (SHH), znany od dawna ze swoich zdolności do pobudzania podziałów ES w mózgu. Kolejnym, planowanym obecnie etapem badań jest próba stymulacji odbudowy mózgu u zwierząt laboratoryjnych. W tym celu hodowane będą osobniki, u których - najczęściej dzięki metodom inżynierii genetycznej - wywołuje się stan podobny do ludzkich chorób neurodegeneracyjnych. Celem eksperymentu będzie określenie efektywności tego typu stymulacji in vivo, czyli na żywym organizmie (dotychczas badano to zjawisko wyłącznie w warunkach laboratoryjnych). Potwierdzenie skuteczności takiej procedury mogłoby być ważnym krokiem w poszukiwaniu skutecznej terapii odwracającej uszkodzenia neuronów.