Znajdź zawartość

Zespół dr. Huntingtona Pottera z University of South Florida zidentyfikował możliwą przyczynę licznych zaburzeń pojawiających się w neuronach objętych chorobą Alzheimera. Jak wynika z przeprowadzonych badań, amyloid β - białkowe złogi powstające w przebiegu schorzenia - znacząco upośledza transport wewnątrzkomórkowy. Mało kto wie, że jednym z objawów towarzyszących chorobie Alzheimera jest występowanie licznych aneuploidii, czyli zaburzeń liczby chromosomów. Są one szczególnie widoczne u osób cierpiących na rodzinną formę choroby, charakteryzującą się dziedzicznym występowaniem mutacji w genie kodującym białko prekursorowe amyloidu (ang. amyloid precursor protein - APP). Choć o ich istnieniu wiadomo od kilkudziesięciu lat, mechanizm odpowiedzialny za ich powstawanie wyjaśniono dopiero teraz. Odkrycia dokonano dzięki testom na myszach obarczonych mutacją w genie kodującym APP. Jak wykazały przeprowadzone eksperymenty, u zwierząt takich niezwykle często dochodzi podczas podziałów komórkowych do zaburzenia transportu chromosomów. W normalnych warunkach powinny one trafić do komórek potomnych w równej liczbie, lecz mutacja w genie kodującym APP wyraźnie zaburza ten proces. Z badań prowadzonych przez dr. Pottera wynika, że amyloid β powstający u myszy obarczonych mutacją upośledza działanie mikrotubul - białkowych włókien pełniących funkcję "linii przesyłowych" w procesach transportu wewnątrzkomórkowego. Kiedy złogi amyloidu łączyły się z mikrotubulami biorącymi udział w transporcie chromosomów do komórek potomnych, mogą one spowodować zatrzymanie zbyt wielu chromosomów w jednej z komórek i ich niedobór w drugiej. Zespół dr. Pottera opublikował w ostatnich dniach jeszcze jedną pracę na temat wpływu amyloidu β na mikrotubule. Dotyczyła ona zaburzeń transportu receptora dla lipoprotein o niskiej gęstości - kompleksów białkowo-lipidowych biorących udział w rozwoju miażdżycy i innych chorób układu krążenia. W swojej publikacji naukowcy z Florydy udowadniają, że APP, zwykle mające znikomy wpływ na fizjologię komórek innych niż neurony, w swojej zmutowanej formie może istotnie zaburzać funkcję mikrotubul transportujących receptor, upośledzając w ten sposób metabolizm cholesterolu i prowadząc do jego gromadzenia się w krwiobiegu. Zaczynamy rozumieć, w jaki sposób schorzenia takie jak choroby układu krążenia i cukrzyca mogą objawiać się tymi samymi procesami co choroba Alzheimera, cieszy się dr Potter. Badacz z Florydy ma jeszcze jeden powód do satysfakcji. To on jako pierwszy na świecie zaczął spekulować, że alzheimeryzm i zespół Downa (czyli trisomia choromosomu 21, będąca najpospolitszą z aneuploidii u człowieka) mogą być ze sobą ściśle powiązane. Dziś, po niemal 20 latach od zaprezentowania tego poglądu, udało mu się nareszcie znaleźć dowody w tej sprawie.

Komórki nowotworowe, w których zaburzona została liczba chromosomów, wykazują wiele wspólnych cech fizjologicznych - twierdzą badacze z MIT. Ich zdaniem odkrycie może ułatwić poszukiwanie skutecznych związków, które mogłyby niszczyć guzy dzięki wykorzystaniu tych właściwości. Zaburzenie liczby chromosomów, zwane fachowo aneuploidią, niemal zawsze powoduje poważne komplikacje. Jeżeli rozwinie się u zarodka, niemal zawsze prowadzi do jego śmierci. Jeżeli jednak podobne zjawisko zajdzie w komórkach nowotworowych, może dać im ogromną przewagę w walce z siłami organizmu. Niektórzy badacze przypuszczają, że nieprawidłowa liczebność chromosomów może powodować transformację nowotworową komórek. Na szczęście jednak w wielu przypadkach wykazują one liczne cechy wspólne, dzięki czemu mozliwe jest poszukiwanie pojedynczych terapii atakujących wiele różnych typów patologicznych komórek. Teraz możemy poszukiwać związków, które wybiórczo niszczą komórki aneuploidalne, albo szukać genów, które powodują ich śmierć po inaktywacji - tłumaczy istotę odkrycia prof. Angelika Amon, biolog pracujący dla MIT. Wyniki badań jej zespołu opublikowało czasopismo Science. Praca prof. Amon, wykonana z wykorzystaniem komórek pobranych od myszy, dostarcza wielu istotnych informacji na temat zaburzeń liczby chromosomów. Okazuje się, że choć komórki wchodzące w skład większości nowotworów wykazują tę cechę, powoduje ona także wiele zjawisk niekorzystnych dla nich samych. Co więcej, wygląda na to, że cała komórka reaguje na patologiczne zmiany i uruchamia mechanizmy dążące do neutralizacji nieprawidłowych procesów. Komórki aneuploidalne, które nie przeszły transformacji nowotworowej, często dzielą się bardzo powoli i osiągają zbyt duże rozmiary, a liczne zmiany w ich metabolizmie wskazują, że są one poddane ciągłemu stresowi. Powoduje to zwiększone zużycie energii oraz upośledzenie procesu produkcji, obiegu i neutralizacji białek w komórce. Spekuluje się, że właśnie to zjawisko może być przyczyną przedwczesnego starzenia m.in. u osób cierpiących na zespół Downa, wynikający z obecności dodatkowego chromosomu 21 w komórkach orgnizmu. Niestety, zależność pomiędzy zaburzeniem liczby chromosomów i tempem podziałów komórkowych nie jest jasna. Jak przyznaje sama prof. Amon, pomimo widocznych objawów nieprawidłowego funkcjonowania, aneuploidalne komórki nowotworowe mogą się dzielić niezwykle szybko. Istnieją co najmniej trzy hipotezy wyjaśniające ten pozorny paradoks. Pierwsza z teorii mówi o tym, że komórki posiadające nieprawidłową liczbę chromosomów rosną i dzielą się powoli, lecz robią to poza kontrolą organizmu. Co więcej, często zablokowane są w nich mechanizmy prowadzące do apoptozy, czyli samobójczej śmierci. Powoduje to, że guz rośnie co prawda powoli, lecz organizm nie kontroluje tego procesu, umożliwiając w efekcie rozwój choroby. Druga z hipotez, preferowana przez badaczkę, traktuje sprawę zupełnie inaczej. Zgodnie z nią, sama aneuploidia nie musi być szkodliwa, lecz wywołany przez nią przewlekły stan stresu zwiększa podatność komórki na mutacje. Gdy uszkodzeń DNA jest zbyt wiele, może dojść do rozwoju nowotworu. Jeszcze inni badacze uważają, że liczba chromosomów wydaje się mieć znikomy efekt na tempo rozwoju nowotworu. Ich zdaniem, aneuploidia jest tylko efektem ubocznym nowotworzenia i nie powoduje większych zmian w fizjologii komórek, które już przeszły transformację nowotworową. Dane eksperymentalne pokazują, że ostatnia hipoteza wydaje się mało prawdopodobna. Zespół z MIT wykazał bowiem, że jeden z analizowanych związków skutecznie upośledzał rozwój większości komórek, w których stwierdzono aneuploidie jednej z czterech par badanych chromosomów. Na razie ciężko jest jednak oceniać, czy ten sam związek ma jakąkolwiek szansę niszczyć nowotwory u ludzi. Wygląda jednak na to, że odkrycie zależności pomiędzy aneuploidią i fizjologią komórki otwiera nową drogę poszukiwań skutecznych leków przeciwko tym wyniszczającym chorobom.