Znajdź zawartość

Receptor cholesterolu w błonie komórkowej hepatocytów stanowi także bramę dla wirusów zapalenia wątroby typu C (HCV). Wcześniejsze badania pokazały, że cholesterol spełnia pewną rolę w zakażaniu wirusem HIV, stąd pomysł, że zaangażowany w utrzymanie równowagi cholesterolowej receptor NPC1L1 może brać udział w transportowaniu HCV do komórki. Receptor ten znajduje się w przewodach pokarmowych wielu gatunków, ale na wątrobie wyłącznie u ludzi i szympansów i tylko te dwa gatunki mogą zostać zainfekowane HCV. Zespół prof. Susan Uprichard z College'u Medycznego University of Illinois w Chicago wykazał, że blokowanie dostępu do NPC1L1 zapobiegało wnikaniu wirusa HCV do hepatocytów. Ezetymib to stosowany od kilku lat lek o działaniu hipolipemicznym. Hamuje wchłanianie egzogennego cholesterolu w jelicie. Ponieważ obiera na cel właśnie NPC1L1, akademicy dysponowali idealnym sposobem na przetestowanie roli receptora w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C. Przed, w czasie i po zaszczepieniu (inokulacji) hodowli komórkowych HCV naukowcy zastosowali ezetymib. Analogiczną procedurę zastosowano w odniesieniu do modelu mysiego. Okazało się, że ezetymib hamował zakażenie zarówno w hodowlach, jak i u gryzoni z przeszczepionymi ludzkimi komórkami wątroby. Co więcej, uniemożliwiał zainfekowanie przez wszystkie 6 typów HCV. Odkrycie jest bardzo ważne z terapeutycznego punktu widzenia. Inne leki przeciwwirusowe są toksyczne, dlatego nie można ich podawać zażywającym immunosupresanty pacjentom po przeszczepie wątroby. Z ezetymibem nie ma takiego problemu. Przewidujemy, że w przyszłości terapia HCV będzie polegała na podawaniu koktajlu leków, tak jak w przypadku AIDS - podsumowuje Uprichard.

Naukowcy z Uniwersytetu w Birmingham zademonstrowali po raz pierwszy, że komórki ludzkiego mózgu ulegają zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Wirusolodzy odkryli, że w komórkach śródbłonka mózgu występują 4 główne receptory białkowe, konieczne do sforsowania przez HCV bariery krew-mózg. Współpracując z Manhatańskim Bankiem Mózgu, zespół doktor Nicoli Fletcher wykrył materiał genetyczny wirusa zapalenia wątroby typu C w mózgach 4 z 10 zakażonych pacjentów, którzy oddali do pośmiertnych badań tkanki mózgu i wątroby. Później naukowcy wyizolowali komórki bariery krew-mózg i zademonstrowali, że można je zainfekować HCV. To pierwszy raport, który pokazuje, że komórki ośrodkowego układu nerwowego wspierają replikację HCV. Te obserwacje mają spore znaczenie kliniczne, ponieważ dostarczają informacji o rezerwuarze wirusa, który ostaje się mimo terapii antywirusowej - wyjaśnia prof. Jane McKeating. Komórki śródbłonka stanowią system zabezpieczający mózgu, rodzaj ochroniarza w drzwiach, który zatrzymuje niepożądane obiekty. Jeśli działanie bariery zostaje upośledzone, do mózgu może się dostać praktycznie wszystko, co wyjaśnia zmęczenie i inne objawy, o których wspominają chorzy zakażeni HCV - dodaje Fletcher.

Galusan epigallokatechiny (EGCG) - flawonoid występujący w zielonej herbacie - hamuje wnikanie wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) do hepatocytów. Wiele wskazuje więc na to, że EGCG można wykorzystać, by zapobiec ponownemu zakażeniu HCV po przeszczepie wątroby. Katechiny zielonej herbaty, takie jak galusan epigallokatechiny oraz jego pochodne epigalokatechina (EGC), galusan epikatechiny (ECG) oraz epikatechina (EC), wykazują właściwości przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe. Nasze studium miało określić potencjał tych flawonoidów w zakresie zapobiegania ponownej infekcji HCV po przeszczepie wątroby [przewlekłe zapalenie wątroby typu C prowadzi do marskości i raka wątrobowokomórkowego] - wyjaśnia dr Sandra Ciesek. Okazało się, że wyłącznie EGCG nie dopuszcza do wnikania HCV do komórek. Ponieważ nie zmniejszało się zagęszczenie cząsteczek wirusa, stwierdzono, że katechina musi działać na komórki gospodarza. Potraktowanie komórek EGCG przed wprowadzeniem patogenu (inokulacją HCV) nie ograniczyło infekcji. Kiedy jednak galusan epigallokatechiny podawano podczas inokulacji, hamował on przywieranie wirusa, a więc początkowy etap zakażenia.

Zapadalność na nowotwory wątroby rośnie w rejonach świata z niskim ryzykiem zachorowania, np. w Ameryce Północnej, i spada w rejonach o najwyższym ryzyku zachorowania, czyli w krajach azjatyckich. Epidemiolodzy podkreślają, że mimo to wskaźnik zachorowalności w Azji nadal pozostaje 2 razy wyższy niż w Afryce i ponad 4-krotnie wyższy niż w Ameryce Północnej. Melissa M. Center i Ahmedin Jemal (oboje z American Cancer Society) przeanalizowali dane zgromadzone przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem. Śledzili trendy dotyczące nowotworów wątroby w latach 1993-2002, zobrazowane dzięki zapisom z 32 rejestrów nowotworów z całego świata. Naukowcy sprawdzali także, jak wygląda proporcja zachorowalności mężczyzn i kobiet. W tym celu wykorzystali aż 36 rejestrów i ich wpisy dotyczące jednego wybranego roku: tysiąc dziewięćset dziewięćdziesiątego ósmego. W latach 1993-2002 wskaźnik zachorowalności wzrósł (zarówno wśród mężczyzn, jak i wśród kobiet) w przypadku 8 z 32 rejestrów. Wzrosty odnotowano przede wszystkim w krajach rozwiniętych Europy Zachodniej, Ameryki Północnej i Oceanii. Center i Jemal uważają, że zaobserwowane zjawisko wiąże się z podwyższeniem liczby przewlekłych zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) wskutek transfuzji z krwi niezbadanej pod kątem odpowiednich patogenów, wykorzystywania podczas procedur skażonych igieł oraz rozpowszechnienia leków podawanych dożylnie. Spadek wskaźnika zachorowalności u kobiet i mężczyzn odnotowano w 5 rejestrach, w tym w 3 azjatyckich. Amerykanie wyliczyli, że w porównaniu do krajów ze wzrastającym wskaźnikiem ryzyko zachorowania w Azji nadal było 3-4-krotnie wyższe. Jak wyglądał stosunek chorujących mężczyzn do kobiet? W krajach subsaharyjskich i południowoamerykańskich proporcja ta wynosiła 0,9, a we Francji i Egipcie aż 5.

Chorzy z zaawansowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu C lepiej reagują na leczenie, gdy podczas terapii piją kawę (Gastroenterology). Naukowcy z amerykańskiego National Cancer Institute zauważyli, że gdy przyjmując rybawirynę i peginterferon, ludzie wypijali 2-3 filiżanki kawy dziennie, 2-krotnie częściej reagowali na leczenie niż osoby niesięgające po małą czarną. Spożycie kawy było związane z niższym poziomem enzymów wątrobowych, ograniczeniem postępów przewlekłej choroby i zmniejszeniem częstości występowania nowotworu wątroby - ujawnia dr Neal Freedman. W grupie osób niepijących kawy wczesna odpowiedź przeciwwirusowa wystąpiła u 46%, u 26% w 20. tyg. leczenia w surowicy krwi nie wykryto RNA wirusa HCV, u 22% w 48. tyg. leczenia, a u 11% wystąpiła trwała odpowiedź przeciwwirusowa. Dla porównania, w grupie pijącej podczas terapii kawę wartości te wyniosły, odpowiednio, 73, 52, 49 i 26%. Większe spożycie kawy powiązano kiedyś z wolniejszymi postępami choroby wątroby istniejącej przed zakażeniem HCV oraz mniejszym ryzykiem rozwoju nowotworu wątroby, jednak relacji kawy i reakcji na terapię anty-HCV przyglądano się po raz pierwszy. Ponieważ w przypadku pacjentów uwzględnionych w Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment against Cirrhosis Trial wcześniej nie powiodła się terapia interferonem, nie wiadomo, czy uzyskane wyniki można zgeneralizować na wszystkie grupy chorych. Amerykanie uważają, że w przyszłości trzeba będzie zatem zebrać grupę osób z mniej zaawansowaną chorobą, które nie były wcześniej leczone lub poddano je terapii lekami nowszej generacji.

Zapalenie wątroby typu C wywoływane przez wirusa HCV to jedna z najtrudniejszych w zwalczaniu chorób. Problemem jest zarówno niska wykrywalność (od zakażenia do pojawienia się objawów może upłynąć od 5 do 35 lat), jak i trudność w samym leczeniu. HCV tymczasem jest poważną przyczyną marskości wątroby, raka i wielu innych chorób. Naukowcy z placówki Scripps Research Institute na Florydzie dokonali odkrycia, które potencjalnie pozwoli hamować mnożenie się wirusa. Wirus HCV bardzo szybko mutuje - co utrudnia walkę z nim - ale jego działanie opiera się na jednej, kluczowej proteinie, która zachowuje swoją postać i pozostaje wspólna dla różnych odmian wirusa. To tę właśnie proteinę oraz jej interakcje wziął na cel swoich badań Donny Strosberg. Posiada ona wiele istotnych funkcji, w szczególności wytwarzanie kapsydów i nukleokapsydów (białkowych otoczek wirusa). Posługując się autorską metodą monitorowania działań proteiny, prof. Strosberg odkrył istnienie peptydu, który jest inhibitorem interakcji kluczowej proteiny z helikazą, a poprzez to inhibitorem jej dimeryzacji. To zaś skutecznie hamuje powstawanie samego wirusa. Istnienie takiej interakcji, choć dotąd niepotwierdzone, było spodziewane, ale odkrycie hamującego ją peptydu jest nowością. Stwarza to nadzieję na powstanie nowej generacji skutecznych i nieszkodliwych leków na tę chorobę.

Niedobór enzymów przeważnie jest dla organizmu człowieka zjawiskiem niekorzystnym, powodującym upośledzenie zdolności do rozkładu toksyn czy przetwarzania pobieranych substancji do użytecznych form. Okazuje się jednak, że w czasie leczenia infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) defekt taki jest zbawienny, chroni bowiem pacjenta przed niekontrolowanym obumieraniem znacznej liczby czerwonych krwinek. Odkryte zjawisko ma związek z genem ITPA, kodującym enzym trifosfatazę inozynową. Jak wykazał zespół dr. Jaquesa Fellaya z Duke University, niektóre warianty tej sekwencji, determinujące obniżenie aktywności kodowanego przez nią enzymu, znacząco ograniczają ryzyko anemii hemolitycznej, czyli masowego rozpadu czerwonych krwinek mogącego wymusić na lekarzach nawet przerwanie terapii. W populacji ogólnej anemia hemolityczna pojawia się aż u 15 proc. pacjentów leczonych rybawiryną - lekiem stanowiącym, wspólnie z interferonem, podstawę farmakoterapii nosicielstwa HCV. Z badań przeprowadzonych przez zespół dr. Fellaya wynika tymczasem, że u nosicieli niektórych wariantów ITPA objaw ten nie pojawia się w ogóle. Dotychczas nie wyjaśniono, skąd bierze się korzystny wpływ niedoboru trifosfatazy inozynowej u osób leczonych rybawiryną. Ustalenie przyczyn tego zjawiska będzie jednak niezwykle ważne, ponieważ wywołanie odpowiednich mechanizmów w organizmie pacjentów przyjmujących ten lek może znacząco poprawić jego tolerancję, prowadząc tym samym do zwiększenia liczby skutecznych wyleczeń nosicielstwa HCV. Jest to niezwykle ważne z punktu widzenia nie tylko pojedynczych osób, lecz także całych społeczeństw, nosicielami HCV jest bowiem aż ok. 180 milionów ludzi.

Jednym z powodów, dla których badania nad wirusami zapalenia wątroby są znacznie utrudnione, jest brak wiarygodnego modelu do badań in vitro. Komórki pobrane z prawidłowo funkcjonującej wątroby szybko tracą swoje unikalne właściwości podczas hodowli, zaś linie nowotworowe różnią się znacznie od komórek zdrowych. Na szczęście amerykańskim badaczom udało się wreszcie opracować poszukiwany od dawna sposób na utrzymanie w hodowli prawidłowo funkcjonujących komórek wątroby. Warunkiem koniecznym dla utrzymania funkcji komórek wątroby (hepatocytów) jest ich nieustanny kontakt z fibroblastami - komórkami wytwarzającymi m.in. białka macierzy pozakomórkowej oraz czynniki wzrostu. Przygotowanie wspólnej hodowli obu typów komórek pozostawało dotychczas nieosiągalne, lecz problem ten udało się rozwiązać zespołowi dr. Alexandra Plossa z Rockefeller University. Aby umożliwić wspólną hodowlę dwóch typów komórek, badacze przygotowali specjalne płytki z naniesionymi na dno wzorami. Dzięki manipulowaniu właściwości podłoża komórki obu rodzajów przytwierdzały się do płytki tylko w określonych, z góry zaplanowanych miejscach. Zapewniało to wytworzenie hodowli o ściśle uregulowanym stosunku liczby obu typów komórek oraz wzajemnym rozmieszczeniu. Jak się okazało, doskonale zasymulowano w ten sposób strukturę miąższu wątroby, dzięki czemu możliwe stało się zachowanie prawidłowej funkcji hepatocytów. Świadczyło o tym m.in. wywołanie trwałej infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C, którego przetrwanie i replikaja są uzależnione od zachowania przez hepatocyt jego charakterystycznych cech. Na kolejnych etapach projektu dr Ploss planuje uzyskanie kolejnych modeli, w których hepatocyty byłyby zakażane różnymi szczepami wirusa, a także podjęcie prób testowania zwalczających go leków. Można się jednak spodziewać, że nową metodę wykorzystają także inne zespoły, które przeprowadzą także inne badania.

Badacze donoszą o eksperymentalnej metodzie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, które sprawdza się u szympansów i stanowi dużą nadzieję dla zakażonych ludzi. Jak tłumaczą twórcy metody z Southwest Foundation for Biomedical Research, polega ona na blokowaniu cząsteczki wykorzystywanej przez wirusy HCV (ang. Hepatitis C Virus) do replikacji. Co ważne, lek obniżający miano wirusa we krwi działa przez kilka miesięcy po ostatnim podaniu. Obecnie znajduje się on w pierwszej fazie testów klinicznych. To pierwszy tego typu medykament, którego działanie sprawdza się na ludziach. SPC3649, bo tak go nazwano, opracowano z wykorzystaniem opatentowanych przez duńską firmę farmaceutyczną Santaris Pharma tzw. blokowanych kwasów nukleinowych (zwanych też oligonukleotydami LNA, od ang. locked nucleic acid). SPC3649 wychwytuje w wątrobie mikroRNA122, a bez niego HCV nie może się namnażać. Nasza współpraca z Santaris Pharmą wykazała, że u szympansów lek działa nadzwyczaj dobrze – chwali się dr Robert Lanford. Badania na naczelnych były finansowane przez amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH). Naukowcy uważają, że analogiczne rozwiązanie mogłoby się sprawdzić przy leczeniu innych chorób, m.in. zakażeń wirusem HIV, nowotworów czy chorób zapalnych. Na całym świecie żyje ok. 170 mln osób zakażonych HCV. WZW typu C nazywa się często cichą epidemią, ponieważ nie odczuwając większych dolegliwości, pacjenci nie mają pojęcia, że coś im jest. Choroba postępuje latami, prowadząc np. do nowotworów i marskości wątroby. Eksperci uważają, że w przyszłości nowa metoda może zastąpić interferon, tym bardziej że wirusy wykazują niską oporność na SPC3649. Lek antywirusowy może być używany sam, by zahamować postępy choroby. Istnieją też wskazówki, że jest w stanie "przekształcić" chorych niereagujących na interferon w reagujących, dzięki czemu dałoby się ich leczyć kombinacją leków zawierającą interferon [i rybawirynę] – wyjaśnia Lanford. Wg niego, SPC3649 sprawdzi się też u pacjentów po przeszczepie, by tłumić HCV w nowej wątrobie. Doskonale nadaje się on do tego celu, bo nie wykazuje działań niepożądanych/toksycznych. W badaniach na zwierzętach wzięły udział 4 zakażone wirusem HCV szympansy. U tych, którym podawano wyższe dawki leku, we krwi i wątrobie nastąpił 350-krotny spadek poziomu wirusa. Nie znaleziono opornych na SPC3649 mutantów. Medykament działał przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii.

Telaprevir, eksperymentalny lek z grupy inhibitorów proteaz, daje doskonałe rezultaty w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C) - informują badacze z Duke University. Właśnie zakończyła się kolejna faza testów klinicznych preparatu. Przeprowadzone próby należały do tzw. II fazy testów klinicznych, czyli wstępnych eksperymentów mających na celu ocenę skuteczności oraz bezpieczeństwa opracowanej terapii. W studium wzięło udział 250 pacjentów cierpiących na WZW C, u których nie próbowano wcześniej żadnych metod leczenia. Eksperymentatorzy oceniali skuteczność 12-tygodniowej terapii telaprevirem w połączeniu z leczeniem dwiema substancjami stosowanymi standardowo w leczeniu WZW C - peginterferonem oraz rybawiryną - podawanymi, zależnie od grupy pacjentów, przez 12 lub 36 tygodni począwszy od dnia zakończenia podawania nowego leku. Wyniki leczenia porównywano z rezultatami stosowania standardowej metody leczenia przez 48 tygodni. Wyniki testów potwierdzają doskonałą skuteczność telapreviru. W połączeniu z 12-tygodniową serią dawek peginterferonu oraz rybawiryny doprowadził on do całkowitego usunięcia wirusa (tzn. doprowadzenia do stanu, w którym nie udało się go wykryć we krwi) odpowiedzialnego za chorobę aż u 61% pacjentów. Jeszcze lepsze wyniki uzyskano u pacjentów leczonych wg programu przedłużonego podawania nowego leku - pacjenci w tej grupie zostali całkowicie wyleczeni aż w 67% przypadków. Dla porównania, w grupie kontrolnej WZW C udało się usunąć u zaledwie 41% nosicieli. Jeszcze lepiej wypadła długotrwała obserwacja stanu zdrowia pacjentów. Wynika z niej, że nawrót pozornie zwalczonego nosicielstwa nastąpił u zaledwie 2% pacjentów leczonych przez 24 tygodnie (12 tyg. stosowania telapreviru + 12 tyg. terapii standardowej) oraz u 6% osób z grupy leczonej przez 48 (12+36) tygodni. U chorych leczonych wyłącznie rybawiryną i peginterferonem odsetek ten wynosił aż 23%. Co ważne, eksperymentalny lek okazał się także bardzo bezpieczny - najpoważniejszym efektem ubocznym jego podawania była wysypka. Powodzenie testów rodzi wielkie nadzieje na udoskonalenie terapii przeciwko WZW C. Szacuje się, że na świecie jest około 170 milionów nosicieli patogenu odpowiedzialnego za tę chorobę. Możliwe konsekwencje nosicielstwa to m.in. kilka rodzajów nowotworów oraz marskość wątroby. Nie powinien więc dziwić fakt, że poszukiwania leków trwają.