Znajdź zawartość

W ostatnich dekadach gwałtownie zwiększył się zasięg występowania dengi, wirusowej choroby przenoszonej przez komary. Zagrożona jest nią już połowa ludzkości, a WHO umieściła dengę na liście 10 największych zagrożeń dla ludzkości. Każdego roku zaraża się około 400 mln osób, z czego u ponad 100 mln występują objawy. Istnieją cztery odmiany (serotypy) wirusa dengi. Przechorowanie zakażenia daje odporność na całe życie, ale tylko na konkretny serotyp. Kolejne zakażenia innymi serotypami zwiększają ryzyko ciężkich powikłań i śmierci. Dotychczas nie istniał żaden specyficzny sposób leczenia dengi. Jednak wkrótce może się do zmienić. Naukowcy z Uniwersytetu Katolickiego w Leuven (KU Leuven) poinformowali o stworzeniu bardzo silnego inhibitora wirusa dengi. Jest on skuteczny przeciwko wszystkim serotypom i może być wykorzystywany zarówno w leczeniu, jak i prewencji. Profesor Johan Neyts z Instytut Rega na KU Leuven wyjaśnia działanie inhibitora JNJ-A07. Wraz z grupą doktora Ralfa Batenschlagera z Uniwersytetu w Heidelbergu, wykazaliśmy, że nasz inhibitor zapobiega interakcji dwóch protein niezbędnych do kopiowania materiału genetycznego wirusa. Gdy do tej interakcji nie dochodzi, wirus nie może kopiować swojego RNA, więc nie powstają nowe wiriony. Naukowcy przetestowali swój inhibitor na 21 klinicznych izolatach, które reprezentowały naturalne zróżnicowanie genotypów i serotypów wirusa dengi. Okazało się, że JNJ-A07 działa za pośrednictwem nieznanego wcześniej mechanizmu zapobiegając powstaniu wirusowego kompleksu replikacyjnego poprzez blokowanie interakcji pomiędzy proteinami NS3 oraz NS4B. Przeprowadzone badania na myszach sugerują też, że inhibitor może być wykorzystywany nie tylko do leczenia osób już zarażonych, ale również prewencyjnie. Okazało się, że nawet doustnie podana niska dawka leku jest bardzo efektywna. Co więcej, leczenie działa nawet wówczas, gdy mamy silnie rozwiniętą infekcję. W takim przypadku liczba wirusów we krwi gwałtownie spadła w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. To pokazuje, z jak silnym lekiem mamy do czynienia, mówi doktor Suzanne Kaptein z KU Leuven. Nowy lek może przydać się przede wszystkim na obszarach częstego występowania dengi. W okresach szczególnej aktywności wirusa czy w przypadku pojawienia się epidemii, mieszkańcy takich obszarów mogliby przez kilka dni czy tygodni przyjmować lek, by zapobiec zakażeniu lub wyleczyć się z już istniejącej infekcji. Lek mógłby też chronić osoby podróżujące na takie obszary, jak turyści czy pracownicy organizacji pomocowych. Prace nad lekiem na dengę rozpoczęły się w Leuven w 2009 roku. Najpierw sprawdziliśmy tysiące molekuł, by sprawdzić, czy któraś z nich zapobiega namnażaniu się wirusa w warunkach laboratoryjnych. Innymi słowy, poszukiwaliśmy igły w stogu siana. Gdy znaleźliśmy takie molekuły, nasi chemicy zaczęli z nimi pracować. stworzyli wiele wersji każdej z nich, poszukując takiej odmiany, która będzie najlepiej działała przeciwko wirusowi, mówi Neyts. Naukowcy mieli przed sobą bardzo trudne zadanie. Wystarczy wspomnieć, że proces optymalizacji molekuły składał się z około 2000 kroków. Lata intensywnej pracy zaowocowały stworzeniem niezwykle silnego inhibitora dengi, który teraz możemy z dumą zaprezentować. « powrót do artykułu

Wyeliminowanie uszkodzonych mitochondriów może pomagać w zapobieganiu przewlekłym chorobom zapalnym. Stan zapalny to reakcja, której organizm potrzebuje, by wyeliminować np. bakterie czy wirusy, jednak nadmierny stan zapalny może uszkadzać zdrowe komórki, przyczyniając się do starzenia i chorób przewlekłych. Inflamasomy to wielobiałkowe kompleksy cytosolowe. Są one aktywowane przez struktury drobnoustrojów i przez cząsteczki powstałe wskutek zaburzeń metabolicznych czy uszkodzeń tkanek. Są wytwarzane m.in. w monocytach, makrofagach, limfocytach T oraz komórkach nabłonkowych. W tworzeniu inflamasomów szczególną rolę odgrywają przedstawiciele podrodziny NLRP. Do najlepiej poznanych należy inflamasom NLRP3. Aktywowanie kompleksu inflamasomu umożliwia dojrzewanie i uwalnianie cytokin prozapalnych typu IL-1 i IL-18. NLRP3 jest nieaktywny w zdrowej komórce, uruchamia go uszkodzenie mitochondriów przez stres czy toksyny bakteryjne. Gdy inflamasom NLRP3 "utknie" w stanie włączonym, może się przyczyniać do szeregu chorób zapalnych, w tym dny moczanowej, choroby zwyrodnieniowej stawów, a także chorób Alzheimera i Parkinsona. W nowym badaniu na myszach zademonstrowano, że w leczeniu niektórych chorób zapalnych może pomóc pewna unikatowa metoda: zmuszanie komórek do eliminowania uszkodzonych mitochondriów przed aktywacją inflamasomu NLRP3. W 2018 r. zespół prof. Michaela Karina z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego wykazał, że uszkodzone mitochondria aktywują inflamasom NLRP3. Ustalono także, że jest on dezaktywowany, gdy mitochondria zostają wyeliminowane na drodze mitofagii. Wiedząc to, zastanawialiśmy się, czy da się wyeliminować szkodliwy nadmierny stan zapalny, celowo wywołując mitofagię, która może usunąć uszkodzone mitochondria i w ten sposób zawczasu zahamować aktywację inflamasomu NLRP3. Wtedy nie dysponowaliśmy jednak dobrą metodą indukowania mitofagii. Ostatnio dr Elsa Sanchez-Lopez badała, jak makrofagi regulują wychwyt choliny i właśnie wtedy odkryła coś, co może zapoczątkować mitofagię: inhibitor enzymu zwanego kinazą cholinową (ang. choline kinase, ChoK). Po zahamowaniu ChoK cholina przestaje być wbudowywana w błony mitochondriów. W rezultacie komórki postrzegają mitochondria jako uszkodzone i usuwają je na drodze mitofagii. Co najważniejsze, usuwając uszkodzone mitochondria za pomocą inhibitorów ChoK, byliśmy w stanie zahamować samą aktywację inflamasomu NLRP3 - opowiada Karin. By przetestować zdolność kontrolowania inflamasomu w organizmach żywych, Amerykanie przeprowadzili eksperymenty na myszach. Okazało się, że podanie inhibitorów ChoK nie dopuszczało do rozwoju ostrego stanu zapalnego wywołanego kwasem moczowym i toksyną bakteryjną. Terapia inhibitorem ChoK odwracała też stan zapalny związany z zespołem Muckle'a-Wellsa - chorobą autoimmunologiczną uwarunkowaną mutacją w genach NLRP3. Jednym z jej objawów jest powiększenie śledziony; im większa, tym silniejszy stan zapalny. Śledziony myszy z zespołem Muckle'a-Wellsa były średnio 2-krotnie większe niż u zdrowych gryzoni, ale znormalizowały się po podaniu inhibitorów ChoK. Inflamasom NLRP3 uruchamia uwalnianie silnych cytokin prozapalnych: IL-1β oraz IL-18. Wg Karina, istnieją leki blokujące IL-1β, nie ma jednak wpływających na IL-18. Jak wykazał jego zespół, inhibitory ChoK zmniejszają wpływ obu cytokin. To ważne, gdyż istnieje [co najmniej] kilka chorób, w tym toczeń i osteoartoza, których leczenie wymaga [...] hamowania obu: IL-1β oraz IL-18 - podsumowuje naukowiec. « powrót do artykułu