Lukrecja miała 13 lat,kiedy wydano ją za mąż po raz pierwszy za Giovanniego Sforzę. Było to małżeństwo polityczne. Papież chciał w ten sposób stworzyć koalicję przeciw wrogom Borgiów- rodzinie Orsinich. Jednak, gdy potęga rodu Sforzów upadła, związek ten stał się niewygodny. Papież użył więc argumentu, który pomógł unieważnić małżeństwo- oskarżył Giovanniego o impotencję. Sforza mszcząc się za te oskarżenia zaczął rozpuszczać plotki że utrzymuje ona kazirodcze stosunki zarówno z ojcem, jak i dwoma braćmi. Małżeństwo zostało jednak unieważnione.
Następnie Lukrecja, również z powodów politycznych, została wydana za Alfonsa Bisceglię.I jak się okazało Lukrecja i Alfonso naprawdę się pokochali. W 1499 Lukrecja urodziła syna .
1500 r. Alfonso został uduszony we własnym łóżku. Wszyscy wiedzieli , że zamordował Go Cezar.
W l. 1501-1502 papież powierzył Lukrecji zarząd Watykanem i wydał ją za Alfonsa d'Este, księcia Ferrary.
Lecz kiedy w 1502 papież zmarł skończył się okres potęgi Borgiów. Na tronie papieskim zasiadł- Juliusz, spokrewniony z rodem Orsinich. Cezar został aresztowany . Sama Lukrecja wyjechała do Ferrary, gdzie żyła w otoczeniu uczonych i artystów. Urodziła księciu d'Este 5 dzieci. W 1519 r. Lukrecja, w 7 miesiącu ciąży, urodziła córkę, która zmarła. Lukrecja zmarła kilka dni później-24 czerwca 1519 r.