Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy
Sign in to follow this  
KopalniaWiedzy.pl

Co łączy zespół Downa i alzheimeryzm?

Recommended Posts

Zespół dr. Huntingtona Pottera z University of South Florida zidentyfikował możliwą przyczynę licznych zaburzeń pojawiających się w neuronach objętych chorobą Alzheimera. Jak wynika z przeprowadzonych badań, amyloid β - białkowe złogi powstające w przebiegu schorzenia - znacząco upośledza transport wewnątrzkomórkowy.

Mało kto wie, że jednym z objawów towarzyszących chorobie Alzheimera jest występowanie licznych aneuploidii, czyli zaburzeń liczby chromosomów. Są one szczególnie widoczne u osób cierpiących na rodzinną formę choroby, charakteryzującą się dziedzicznym występowaniem mutacji w genie kodującym białko prekursorowe amyloidu (ang. amyloid precursor protein - APP). Choć o ich istnieniu wiadomo od kilkudziesięciu lat, mechanizm odpowiedzialny za ich powstawanie wyjaśniono dopiero teraz.

Odkrycia dokonano dzięki testom na myszach obarczonych mutacją w genie kodującym APP. Jak wykazały przeprowadzone eksperymenty, u zwierząt takich niezwykle często dochodzi podczas podziałów komórkowych do zaburzenia transportu chromosomów. W normalnych warunkach powinny one trafić do komórek potomnych w równej liczbie, lecz mutacja w genie kodującym APP wyraźnie zaburza ten proces.

Z badań prowadzonych przez dr. Pottera wynika, że amyloid β powstający u myszy obarczonych mutacją upośledza działanie mikrotubul - białkowych włókien pełniących funkcję "linii przesyłowych" w procesach transportu wewnątrzkomórkowego. Kiedy złogi amyloidu łączyły się z mikrotubulami biorącymi udział w transporcie chromosomów do komórek potomnych, mogą one spowodować zatrzymanie zbyt wielu chromosomów w jednej z komórek i ich niedobór w drugiej. 

Zespół dr. Pottera opublikował w ostatnich dniach jeszcze jedną pracę na temat wpływu amyloidu β na mikrotubule. Dotyczyła ona zaburzeń transportu receptora dla lipoprotein o niskiej gęstości - kompleksów białkowo-lipidowych biorących udział w rozwoju miażdżycy i innych chorób układu krążenia.

W swojej publikacji naukowcy z Florydy udowadniają, że APP, zwykle mające znikomy wpływ na fizjologię komórek innych niż neurony, w swojej zmutowanej formie może istotnie zaburzać funkcję mikrotubul transportujących receptor, upośledzając w ten sposób metabolizm cholesterolu i prowadząc do jego gromadzenia się w krwiobiegu.

Zaczynamy rozumieć, w jaki sposób schorzenia takie jak choroby układu krążenia i cukrzyca mogą objawiać się tymi samymi procesami co choroba Alzheimera, cieszy się dr Potter.

Badacz z Florydy ma jeszcze jeden powód do satysfakcji. To on jako pierwszy na świecie zaczął spekulować, że alzheimeryzm i zespół Downa (czyli trisomia choromosomu 21, będąca najpospolitszą z aneuploidii u człowieka) mogą być ze sobą ściśle powiązane. Dziś, po niemal 20 latach od zaprezentowania tego poglądu, udało mu się nareszcie znaleźć dowody w tej sprawie.

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now
Sign in to follow this  

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      Naukowcy odkryli, że w latach 2002-2012 aż 99,6% testów klinicznych leków zapobiegających, leczących bądź usuwających objawy choroby Alzheimera (ChA) zakończyło się porażką bądź zarzuceniem ich prowadzenia. Dla porównania, w przypadku leków przeciwnowotworowych wskaźnik porażek sięga 81%. Amerykanie alarmują, że rozwija się stosunkowo mało leków, a od 2009 r. ich liczba spada.
      Doktorzy Jeffrey L. Cummings z Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health, Kate Zhong z Uniwersytetu w Touro oraz student Travis Morstorf przeanalizowali wpisy z rządowej witryny ClinicalTrials.com. Analizując zarówno zakończone, jak i toczące się testy [...], byliśmy w stanie zyskać wgląd w podłużne trendy w rozwijaniu leków. Odkryliśmy, że inwestycje w leki i terapie na ChA są relatywnie niskie, biorąc pod uwagę obciążenie przez chorobę [na świecie żyje ok. 44 mln osób z alzheimeryzmem] - podkreśla Zhong.
      Ponieważ ChA jest dla amerykańskiej ekonomii kosztowniejsza niż nowotwory czy choroby sercowo-naczyniowe, zespół badawczy z Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health sądzi, że system leków na ChA musi być wspierany, rozwijany i koordynowany. Tylko wtedy można zwiększyć wskaźnik sukcesów. Akademicy wspominają o potrzebie badań repozycjonujących (chodzi o ocenę już zatwierdzonych leków pod kątem nowych zastosowań). Obecnie prowadzą fazę II a (ustalania dawki w porównaniu do placebo) testów beksarotenu, leku zatwierdzonego przez FDA do leczenia nowotworów skóry. Próbują ustalić, czy u ludzi, tak jak u zwierząt, usuwa on złogi beta-amyloidu.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Międzynarodowy zespół naukowy odkrył nieznaną dotychczas wyjątkowo agresywną i rzadką formę choroby Alzheimera. Tak rzadką, że znana jest tylko u jednej rodziny. Szwedzcy naukowcy, którzy stali na czele zespołu, nazwali tę formę uppsalską delecją APP.
      Choroba Alzheimera zwykle daje objawy po 65. roku życia. Gdy stanie się to wcześniej, mowa jest o wczesnej formie choroby. Tymczasem u tej rodziny pierwsze objawy pojawiają się na początku 5. dekady życia, niedługo po przekroczeniu 40 lat, a choroba postępuje błyskawiczne, informuje na łamach Science Translational Medicine doktor Maria Pagnon de la Vega.
      De la Vega była członkinią wielkiego zespołu naukowego składającego się z neurologów, biologów strukturalnych i molekularnych oraz ekspertów od obrazowania, pochodzących z różnych krajów Europy. Uczeni wykorzystali cały zestaw nowoczesnych narzędzi, by znaleźć pojedynczą mutację, która decyduje o losie rodziny.
      Okazało się, że mutacja ta przyspiesza tworzenie się blaszek amyloidowych. I o ile inne formy choroby Alzheimera powiązane są z mutacjami w genie APP, ta, którą dotyka wspomnianą rodzinę polega na delecji. U wszystkich osób z rodziny, które chorowały na Alzheimera, zauważono delecję w specyficznym miejscu aminokwasów, które są prekursorem amyloidów. W wyniku tej delecji, członkom rodziny brakuje sześciu aminokwasów, w wyniku czego w mózgach odkładają się blaszki amyloidowe.
      Lekarze zainteresowali się rodziną przed 7 laty, gdy do Szpitala Uniwersyteckiego w Uppsali zgłosiło się rodzeństwo w wieku 40 i 43 lat. Oboje skarżyli się na problemy z pamięcią, orientacją przestrzenną oraz poczucie, że tracą ostrość myślenia. Okazało się, że ich kuzyn cierpi na podobne objawy. U całej trójki zdiagnozowano chorobę Alzheimera. Jednak nie byli to jedyni członkowie tej rodziny, którzy się z nią zmagali. Dwie dekady wcześniej rozpoznano ją u ojca rodzeństwa. Również u niego objawy pojawiły się wkrótce po przekroczeniu 40. roku życia i był on pacjentem tej samej kliniki, do której zgłosiły się jego dzieci.
      W momencie, gdy rodzeństwo i ich kuzyn zgłosili się do lekarzy, choroba poczyniła już poważne postępy. Cała trójka miała problemy z mówieniem i nie była w stanie przeprowadzić prostych działań matematycznych. Specjaliści stwierdzili, że mają też problemy z funkcjami wykonawczymi, czyli tymi procesami poznawczymi, które są potrzebne do kontroli zachowania, monitorowanie zachowań i pozwalają na osiąganie celów. Skanowanie mózgów całej trójki wykazało oznaki Alzheimera. Lekarze zauważyli atrofię czołowo-ciemieniowych i skroniowych obszarów mózgu. Testy wykazały, że zdolności poznawcze całej trójki są tak niskie, jak u znacznie starszych osób z upośledzeniem procesów poznawczych.
      Zidentyfikowana u tej rodziny delecja APP nie występuje nigdzie indziej na świecie. Objawy i biomarkery są typowe dla choroby Alzheimera, z jednym wyjątkiem – prawidłowym płynem rdzeniowo-mózgowym, stwierdzają autorzy badań.
      Przed odkryciem uppsalskiej delecji APP naukowcy znali ponad 50 mutacji w APP, które były powiązane z wczesnym pojawieniem się alzheimera. Mutacje APP odpowiadają za mniej niż 10% wczesnych przypadków tej choroby. Uppsalska delecja APP to pierwsza znana delecja wielu aminokwasów, która prowadzi do wczesnych objawów alzheimera.
      Choroba Alzheimera to coraz poważniejszy problem dla światowej medycyny. Jak podaje amerykańskie Alzheimer's Association w samych USA generuje ona roczne koszty rzędu 355 miliardów dolarów. Zdaniem Światowej Organizacji Zdrowia, w związku ze starzeniem się społeczeństw, do roku 2050 choroba ta – o ile nie zostanie znalezione lekarstwo – przeciąży systemy opieki zdrowotnej.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      W chorobach centralnego układu nerwowego, jak np. w chorobie Alzheimera, dochodzi do degeneracji synaps. Proces ten najprawdopodobniej zaczyna się na długo, przed pojawieniem się pierwszych objawów choroby i przyspiesza w miarę jej postępów. Przyczyny degeneracji synaps nie są dobrze rozumiane, między innymi dlatego, że nie do końca znamy mechanizmy powodujące, że synapsy trzymają się razem.
      Neurobiolodzy w Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UCSD) odkryli właśnie mechanizm, który utrzymuje prawidłowe działanie synaps glutaminergicznych, głównego rodzaju synaps, których neurony używają do wzajemnego aktywowania się. Doktor Bo Feng, profesor Yimin Zou i ich koledzy zidentyfikowali przyczynę degeneracji synaps powiązanych z amyloidem beta, peptydem,który jest głównym składnikiem blaszek odkładających się w mózgach osób cierpiących na alzheimera.
      Dotychczas główne strategie walki z tą chorobą polegają na zmniejszeniu produkcji beta amyloidu lub oczyszczaniu organizmu z blaszek amyloidowych. Wyniki badań opublikowanych w Science Advances sugerują, że może istnieć inne rozwiązanie polegające na ochronie synaps poprzez bezpośrednie blokowanie toksycznego wpływu amyloidu beta.
      Synapsy glutaminergiczne to wysoce spolaryzowane struktury. Dzięki polaryzacji uzyskujemy przepływ sygnałów w odpowiednią stronę. Już podczas wcześniejszych badań w laboratorium Zhou zauważono, że za odpowiednią budowę synaps odpowiada szlak sygnałowy PCP (planar cell polarity). Dzięki mikroskopii o wysokiej rozdzielczości udało się określić precyzyjną lokalizację kluczowych komponentów PCP – Celsr3, Frizzled3 oraz Vangl2 w synapsach glutaminergicznych dorosłego mózgu. Naukowcy odkryli, że usunięcie tych komponentów, które są kluczowe dla wstępnego powstawania synaps w dorosłym mózgu, w olbrzymim stopniu wpływa na liczbę synaps. To zaś sugeruje, że stała liczba synaps zależy od równowago pomiędzy Celsr3, które synapsy stabilizuje, a Vangl2, które je rozkłada.
      Uczeni zaczęli się więc zastanawiać, czy komponenty te mają udział w degeneracji synaps. Sprawdzili więc, czy amyloid beta wpływa w jakiś sposób na ich funkcjonowanie. Okazało się, że oligomery amyloidu beta wiążą się z Celsr3, umożliwiając w ten sposób Vangl2 bardziej efektywne rozkładanie synaps.
      To długo poszukiwana pięta achillesowa amyloidu beta, mówi Zou. Gdy naukowcy usunęli z neuronów Vangl2 odkryli, że amyloid beta nie powodował degeneracji synaps ani w hodowlach komórkowych, ani na modelach zwierzęcych. Ryk, regulator szlaku sygnałowego PCP, który wchodzi w interakcje z Frizzled3 oraz Vangl2, również jest obecny z synapsach dorosłych osób i działa podobnie jak Vangl2. Zablokowanie Ryk chroniło synapsy przed ich niszczeniem przez amyloid beta.
      Naukowcy przeprowadzili więc eksperymenty na modelu mysim 5XFAD. To transgeniczne myszy wykorzystywane do badań nad chorobą Alzheimera. Posiadają on pięć ludzkich mutacji genetycznych występujących w alzheimerze. Okazało się, że zastosowanie knockoutu genów do usunięcia Ryk ochroniło synapsy i funkcje poznawcze myszy 5XFAD. Podobny efekt uzyskano poprzez wstrzyknięcie myszom przeciwciała blokującego Ryk. To zaś wskazuje, że przeciwciało takie może potencjalnie być lekiem na chorobę Alzheimera.
      Jako że patologiczne działanie amyloidu beta i utrata synaps ma miejsce we wczesnych stadiach choroby, nawet przed pojawieniem się pierwszych oznak spadku funkcji poznawczych, wczesne działanie, takie jak odtworzenie równowagi szlaku sygnałowego PCP, będzie prawdopodobnie korzystne dla osób cierpiących na tę chorobę, mówi Zou.
      To jednak nie wszystko. Stan zapalny, objawiający się aktywacją astrocytów i mikrogleju, jest jedną z cech charakterystycznych alzheimera. Może on być powodowany przez akumulację blaszek amyloidowych i przyspiesza utratę synaps. Okazało się jednak, że przeciwciało blokujące Ryk, blokuje również aktywację astrocytów i mikrogleju.
      Odkrycie to może mieć zastosowanie do degeneracji synaps w ogóle,gdyż komponenty szlaku PCP mogą stać się bezpośrednim celem zabiegów leczniczych w innych chorobach neurodegeneracyjnych, jak parkinsonizm czy choroba Lou Gehringa, podsumowuje Zou.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Nowy radioligand dla pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) okazał się skuteczny w obrazowaniu aktywności mózgu powiązanej z formowaniem się blaszek amyloidowych u osób z zaburzeniami poznawczymi i chorobą Alzheimera. Badania, opisane na łamach Molecular Psychiatry, wykazały, że ligand pozwala bezpośrednio obrazować to, co dzieje się podczas tworzenia się blaszek.
      Naukowcy z King's College London, Imperial College London, GlaxoSmithKline i University of Manchester przyjrzeli się ligandowi 11C-BU99008, który umożliwia selektywne obrazowanie reaktywności astrocytów in vivo. Na potrzeby badań nad chorobą Alzheimera przeprowadzono badania PET u 11 starszych osób z zaburzeniami poznawczymi oraz 9 zdrowych równolatków. Reaktywność astrocytów to zbyt duża proliferacja astrocytów spowodowana uszkodzeniami neuronów. Dotychczasowe badania sugerują, że to właśnie ten proces może poprzedzać patologiczne zmiany w mózgach osób cierpiących na chorobę Alzheimera, takie jak formowanie się blaszek amyloidowych i splątków neurofibrylarnych.
      Sądzimy, że 11C-BU99008 może być przydatny przy ocenie reaktywności astrocytów in vivo w przebiegu choroby Alzheimera i innych chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem, stwierdził Paul Edison z Imperial College London. Edison wraz z kolegami bada wspomniany radioligand od czasu jego zsyntetyzowania w 2012 roku. Teraz przeprowadzili pierwsze badania, których celem było sprawdzenie, czy u starszych osób z zaburzeniami poznawczymi absorpcja 11C-BU99008 jest wyższa niż u zdrowych rówieśników.
      Badania wykazały, że do zwiększonej absorpcji ligandu doszło u 8 z 11 pacjentów ze zwiększoną liczbą blaszek amyloidowych. Zjawisko takie zaobserwowano przede wszystkim w płatach czołowym, skroniowym i potylicznym. To dowód, że 11C-BU99008 może mierzyć reaktywność astrocytów u ludzi ze związanymi z wiekiem zaburzeniami poznawczymi i chorobą Alzheimera. To jednocześnie potwierdzenie, że zwiększona reaktywność astrocytów ma przede wszystkim miejsce w tych regionach mózgu, w którym występuje nagromadzenie blaszek amyloidowych, napisali naukowcy.
      Radioligand ten może więc być używany do dalszych badań nad chorobą Alzheimera, które pozwolą lepiej określić związek pomiędzy reaktywnością astrocytów a patologiami mózgu oraz sprawdzić, jak różne metody leczenia wpływają na poziom reaktywności astrocytów.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      W ludzkim organizmie występuje naturalnie około 10 metali. Szczególnie potrzebne są tlenki miedzi i żelaza, biorące udział w procesach wewnątrzkomórkowych. Naukowcy od pewnego czasu podejrzewali, że w blaszkach amyloidowych gromadzących się w mózgu w przebiegu choroby Alzheimera, mogą znajdować się dowody na nieprawidłowe obchodzenie się organizmu z metalami. Jednak najnowsze odkrycie zaskoczyło wszystkich i pokazało, że nie do końca rozumiemy procesy chemiczne w mózgu.
      W mózgach dwóch osób zmarłych na chorobę Alzheimera naukowcy odkryli żelazo i miedź w stanie wolnym, nagromadzone obok tlenków żelaza i miedzi. Nie spodziewaliśmy się znaleźć wolnego żelaza i miedzi. To jasno pokazuje, że musimy o chemii mózgu nauczyć się więcej, niż sobie wyobrażaliśmy, mówi profesor nanofizyki biomedycznej Neil Telling z Keele University.
      W czasie badań naukowcy użyli spektromikroskopii rentgenowskiej. To niedestrukcyjna metoda wykorzystywana do badań środowiskowych i analizowania materiałów syntetycznych w skali nano. Wykorzystuje synchrotron generujący polichromatyczne promieniowanie rentgenowskie. Wybiera się z niego promieniowanie o niskiej energii i kieruje na badany obiekt. Skoncentrowane promienie, o średnicy 20 nanometrów, były przesuwane przez badane płytki amyloidowe, tworząc szereg obrazów. Każdy obraz ze zbioru odpowiadał innej energii promieniowania. Po ich połączeniu uczeni uzyskali spektrum absorpcji dla różnych regionów blaszek. Następnie przeanalizowali te spektra, identyfikując w ten sposób obecne metale. Zbadali też właściwości magnetyczne próbek, wykorzystując spolaryzowane promienie rentgenowskie.
      Badania przeprowadzone w brytyjskim Diamond Light Source i amerykańskim Advanced Light Source pozwoliły na zaobserwowanie nanoskalowych złogów żelaza i miedzi w stanie wolnym. Autorzy badań sądzą, że depozyty takie mogły pojawić się w wyniku reakcji chemicznych zachodzących w blaszkach. Wolne metale znajdowały się bowiem w sąsiedztwie tlenków tych metali.
      Profesor Telling mówi, że konieczne są dalsze badania, by móc powiedzieć cokolwiek na temat roli tych metali w chorobach neurodegeneracyjnych. Minie wiele lat, zanim z całą pewnością będziemy mogli powiedzieć, czy metale w stanie wolnym występują tylko w blaszkach amyloidowych czy też znajdują się również w innych tkankach. Jednak nasze odkrycie sugeruje, że w mózgu może dochodzić do agresywnych reakcji redoks, które być może biorą udział w postępie choroby.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...