Skocz do zawartości
Forum Kopalni Wiedzy

Rekomendowane odpowiedzi

Wystarczy zaledwie 20 lat życia, by w naczyniach krwionośnych niemal każdego mieszkańca krajów uprzemysłowionych pojawiły się blaszki miażdżycowe. Dlaczego więc do zawału serca i innych narządów dochodzi tylko u niektórych? Naukowcy z Columbia University twierdzą, iż znaleźli odpowiedź na to pytanie.

Blaszka miażdżycowa to patologiczna struktura powstająca w wyniku odkładania się różnych składników krwi, na czele z lipoproteinami (kompleksami białkowo-tłuszczowymi odpowiedzialnymi za transport lipidów). Z czasem organizm zaczyna reagować na jej obecność poprzez wywołanie stanu zapalnego, co objawia się m.in. napływem komórek odpornościowych zwanych makrofagami. Jak się okazuje, ich aktywność jest czynnikiem decydującym o tym, czy blaszka pozostanie na swoim miejscu, czy oderwie się i wywoła zawał.

Zespół dr. Iry Tabasa z Columbia University wykazał, ze procesem odpowiedzialnym za rozpad blaszki miażdżycowej jest tzw. stres retikulum endoplazmatycznego. Polega on na samobójczej śmierci (apoptozie) komórek poddanych nadmiernej ekspozycji na szkodliwe warunki panujące w ich otoczeniu. O ile w normalnej sytuacji jest on zjawiskiem pożądanym i pozwala na eliminację wadliwie działających komórek, o tyle w przypadku blaszki miażdżycowej jego efekty mogą być katastrofalne.

Nieustający stan zapalny zmusza makrofagi do podwyższonej aktywności, przez co są one narażone na nieustanny stres. Zwiększa to prawdopodobieństwo ich masowego umierania, przez co we wnętrzu blaszki może powstać tzw. rdzeń martwiczy. Jego obecność zaburza spójność struktury złogu, przez co może dojść do jego rozpadu.

Jak wykazały wcześniejsze badania, apoptoza komórek poddanych stresowi retikulum endoplazmatycznego jest zależna od białka zwanego CHOP. Powstało w ten sposób przypuszczenie, iż zablokowanie genu kodującego tę proteinę może doprowadzić do ustabilizowania blaszki miażdżycowej i zapobiec jej rozpadowi. 

Zaproponowaną hipotezę przeprowadzono na dwóch szczepach myszy podatnych na rozwój miażdżycy. Wyhodowano także zwierzęta należące do tych samych szczepów, lecz pozbawione genu kodującego CHOP. 

Badane zwierzęta karmiono przez 10 tygodni pokarmami o wysokiej zawartości tłuszczów. Wykonana po tym czasie sekcja zwłok wykazała, że myszy pozbawione sekwencji DNA odpowiedzialnej za syntezę CHOP znacznie lepiej znosiły niezdrową dietę. Patologiczne zmiany w budowie ich naczyń krwionośnych były średnio aż o 50% mniejsze, niż u zwierząt niemodyfikowanych genetycznie. Jednoznacznie wskazuje to na istotną rolę badanej proteiny w rozwoju miażdżycy oraz zawału.

Fakt, iż jesteśmy w stanie wyizolować pojedynczy gen, kodujący pojedyncze białko o tak potężnym wpływie na martwicę blaszki, był sporym zaskoczeniem, przyznaje dr Tabas. Badacz podkreśla jednocześnie, iż może to oznaczać przełom w podejściu do prewencji zaburzeń sercowo-naczyniowych. Zanim jednak będzie to możliwe, minie co najmniej kilka lat. Do tego czasu zalecamy znacznie prostsze metody, takie jak zwiększenie aktywności fizycznej czy zmianę diety.

Udostępnij tę odpowiedź


Odnośnik do odpowiedzi
Udostępnij na innych stronach

Alkohol też chyba ma zbawienny wpływ na blaszki miażdżycowe - jeśli się nie mylę ;)

Udostępnij tę odpowiedź


Odnośnik do odpowiedzi
Udostępnij na innych stronach

Jeśli chcesz dodać odpowiedź, zaloguj się lub zarejestruj nowe konto

Jedynie zarejestrowani użytkownicy mogą komentować zawartość tej strony.

Zarejestruj nowe konto

Załóż nowe konto. To bardzo proste!

Zarejestruj się

Zaloguj się

Posiadasz już konto? Zaloguj się poniżej.

Zaloguj się

  • Podobna zawartość

    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Substancję będącą inhibitorem enzymu odpowiedzialnego za rozwój miażdżycy zidentyfikował zespół naukowy z udziałem Polaka – dr. hab. Michała Ponczka z Wydziału Biologii i Ochrony Środowiska UŁ.
      Konwertaza proproteinowa subtylizyna/kexin typu 9 (PCSK9) to enzym, który od dawna pozostaje jednym z kluczowych celów badań nad lekami zapobiegającymi miażdżycy. Jej związanie z receptorem lipoprotein o małej gęstości (LDLR) prowadzi bowiem do rozwoju tej choroby. Jeżeli udałoby się znaleźć cząsteczkę, która skutecznie hamuje PCSK9 – poprzez tworzenie z nią stabilnego kompleksu – możliwe byłoby zahamowanie postępu miażdżycy, która jest jedną z głównych przyczyn udaru mózgu i zawału serca.
      W artykule pt. „Finding inhibitors for PCSK9 using computational methods” opublikowanym na łamach prestiżowego pisma „PLOS ONE” grupa badawcza z udziałem dr. Ponczka opisała metodę identyfikowania potencjalnych inhibitorów PCSK-9 za pomocą zaawansowanych metod obliczeniowych opartych na bioinformatyce i cheminformatyce. Związki te mogłyby stać się w przyszłości nowymi lekami przeciwmiażdżycowymi.
      Mogłyby częściowo zastąpić znane od dawna statyny lub być stosowane razem z nimi, tak aby zapobiegać zatorom naczyń krwionośnych, prowadzącym do śmiertelnych udarów i zwałów – wyjaśnia dr Ponczek, cytowany w informacji prasowej z UŁ.
      Wraz z naukowcami z Pakistanu (Lahore College for Women University) przyjrzał się on kilkunastu znanym lekom miażdżycowym: kaptoprylowi, zofenoprilowi, enalaprylowi, ramiprylowi, chinaprylowi, peryndoprylowi, lizynoprylowi, benazeprylowi, fosinoprilowi, cylazaprylowi, moeksiprylowi, trandolaprylowi, allicynie i teprotydowi. Stosując zaawansowane metody obliczeniowe naukowcy najpierw wyodrębnili grupę najlepszych kandydatów na leki (będącymi inhibitorami PCSK9), a następnie badając interakcje pomiędzy docelowym białkiem PCSK9 a zidentyfikowanymi obliczeniowo substancjami ustalili, które z nich mają największy potencjał do zostania skutecznym lekiem.
      Zastosowane przez nich tzw. dokowanie molekularne ujawniło ostatecznie 10 najlepszych kandydatów na inhibitory PCSK9. Niektóre z nich, takie jak (S)-kanadyna, hesperetyna lub labetalol, to substancje pochodzenia roślinnego.
      W ostatnim etapie badań naukowcy przeanalizowali je pod kątem właściwości farmakokinetycznych i biodostępności po podaniu doustnym. Okazało się, że kompleks (S)-kanadyna-PCSK9 jest najbardziej stabilny spośród wszystkich i to właśnie (S)-kanadyna może może być potencjalnym inhibitorem miażdżycy, który warto sprawdzić w przyszłych badaniach in vitro.
      Dzięki rosnącej mocy obliczeniowej komputerów dynamika molekularna stała się obecnie bardziej dostępną techniką obliczeniową, dzięki której możliwe jest symulowanie zachowania kompleksów białko-ligand oraz wpływu leków na makrocząsteczki biologiczne, które można obliczyć nawet na poziomie atomowym – podsumowują autorzy publikacji.
      Jak dodają, ich praca jest ważnym krokiem w kierunku opracowania nowych celów dla PCSK9, które mogłyby być podawane pacjentom jako prewencja lub terapia miażdżycy oraz innych chorób serca.
      Miażdżyca jest jedną z głównych przyczyn udaru mózgu i zawału serca na świecie. Jej rozwój jest bezpośrednio z podwyższeniem poziomu LDL oraz apolipoproteiny B (apoB), która jest odpowiedzialna jest za wiązanie lipidów. Zatrzymanie apoB w ścianach tętnic może inicjować stan zapalny, powstawanie złogów i tworzenie się blaszek miażdżycowych zmniejszających przepływ krwi do różnych narządów.
      PCSK9 jest zaś białkiem, które ma duże powinowactwo do receptora LDL (LDLR). Kiedy się z nim zwiąże, receptor nie przyłączać już samego LDL, co prowadzi do akumulacji cholesterolu i ryzyka rozwoju choroby wieńcowej. Dlatego też hamowanie PCSK9 i jego wiązania z LDLR jest kluczowe dla zapobiegania chorobie.
      Jak przypomina Centrum Promocji UŁ, miażdżyca jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów wśród mężczyzn i kobiet w wieku 45-59 lat, a w przypadku osób powyżej 60 roku życia nawet najczęstszą. Według raportu GUS „Trwanie życia w 2019 roku” w 2018 r. z jej powodu zmarło ponad 130 tys. Polaków.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Każdego roku zawał zabija niemal 10 mln, a udar ponad 6 mln ludzi na całym świecie. Wiadomo, że niedokrwienie wywołuje martwicę. Dopiero teraz okazało się jednak, czemu do tej martwicy dochodzi. Przyczyną jest nagromadzenie pewnego lipidu, który blokuje funkcje komórkowe.
      Szwajcarsko-francuski zespół naukowców stwierdził, że pod nieobecność tlenu dochodzi do akumulacji sfingolipidu: 1-deoksydihydroceramidu. Blokując jego syntezę u myszy z zawałem, naukowcy byli w stanie zmniejszyć uszkodzenia tkanki aż o 30%. Wyniki, które opisano na łamach Nature Metabolism, sugerują nowy model leczenia pacjentów z zawałem bądź udarem.
      Prof. Howard Riezman podkreśla, że nie wszystkie zwierzęta są tak wrażliwe na brak tlenu. Żółwie słodkowodne, a szczególnie żółw malowany (Chrysemys picta), są najlepiej tolerującymi anoksję, czyli warunki beztlenowe, kręgowcami oddychającymi powietrzem. Te zwierzęta mogą przeżyć eksperymentalne beztlenowe zanurzenia w temperaturze 3 stopni Celsjusza, które trwają nawet do 5 miesięcy. To dlatego szukaliśmy związku między brakiem tlenu i martwicą tkanek u ssaków.
      U nicieni Caenorhabditis elegans stwierdzono, że w warunkach beztlenowych gromadził się pewien lipid - wspomniany wcześniej 1-deoksydihydroksyceramid. Co istotne, przy zawale synteza deoksydihydroceramidu także wzrasta. [...] Zaobserwowaliśmy, że ten ceramid blokuje pewne kompleksy białkowe, a także wywołuje defekty cytoszkieletu i zaburza funkcję mitochondriów, powodując martwicę - dodaje Reizman.
      By potwierdzić, że to rzeczywiście deoksydihydroceramid odpowiada za martwicę, naukowcy z Genewy badali C. elegans z mutacją wywołującą rzadką chorobę - HSAN typu I. W ten sposób zwiększono poziom sfingolipidu. Skutkiem tego zabiegu była nadwrażliwość na brak tlenu.
      Zespół Michela Ovize'a z Uniwersytetu w Lyonie tuż przed zawałem wstrzykiwał myszom inhibitor syntezy ceramidów. Okazało się, że u gryzoni, którym podano zastrzyk z inhibitorem, martwica tkanki była o 30% mniejsza niż u zwierząt z grupy kontrolnej (po iniekcji bez inhibitora). Ten spadek jest imponujący - cieszy się Riezman.
      Wg akademików, szczególnie zachęcające są wyniki uzyskane podczas eksperymentów na myszach. Inhibitor syntezy ceramidów to dobrze znana substancja, którą testowano na modelach zwierzęcych. Niestety, hamuje syntezę wszystkich ceramidów - wyjaśnia Thomas Hannich. Z tego powodu naukowcy pracują teraz nad inhibitorem, który obiera na cel specyficznie deoksydihydroceramid. Powinien on mieć mniej skutków ubocznych i zachowywać normalne funkcje ceramidów w organizmie. To ogromnie ważne, gdyż jak wyjaśnia Hannich, ceramidy są absolutnie koniecznymi dla organizmu lipidami. Bez nich nie dałoby się realizować paru ważnych funkcji, np. nasza skóra mogłaby całkowicie wyschnąć.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Od dawna uważa się, że lipoproteina niskiej gęstości (LDL), główny transporter cholesterolu z wątroby do innych narządów, przyczynia się do miażdżycy. Ostatnie dowody sugerują jednak, że istotnymi graczami w tym procesie są również utlenione lipoproteiny o niskiej gęstości (ang. oxidised low density lipoproteins, oxLDL). By ocenić wkład LDL i oxLDL, Manuela Ayee oraz Irena Levitan z Uniwersytetu Illinois prowadziły eksperymenty na myszach i ludzkich komórkach śródbłonka.
      Amerykanki podawały myszom zwykłą karmę albo paszę wzorowaną na diecie zachodniej (o podobnej zawartości tłuszczu, białek i węglowodanów, co fast foody). Okazało się, że u gryzoni z 2. grupy szybko pojawiała się sztywność naczyń. Panie zmierzyły poziomy LDL i oxLDL u zwierząt, tak by dało się je odtworzyć w hodowlach komórkowych.
      W kolejnym etapie Ayee i Levitan zbadały napięcie błony komórkowej i sztywność cytoszkieletu za pomocą mikroskopu sił atomowych (AFM).
      Fizjologiczne poziomy zarówno LDL, jak i oxLDL powodowały pogrubienie błony oraz podwyższone napięcie (w porównaniu do hodowli bez dodanych lipoprotein). Gdy LDL i oxLDL stosowano łącznie, efekt był jeszcze silniejszy.
      Ku naszemu zaskoczeniu bardzo mała ilość oxLDL dramatycznie, na gorsze, zmieniała strukturę błony komórkowej - podkreśla Ayee. Uważamy, że zmiany na poziomie błony komórkowej [zaburzenia integralności śródbłonka] mogą zapoczątkować procesy związane z miażdżycą.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Makrofagi są częścią systemu obronnego organizmu. Niestety, nowotwory mają sposób na uśpienie ich czujności. Teraz naukowcy z Uniwersytetu Pensylwanii zidentyfikowali metodę pobudzania makrofagów do zaatakowania komórek nowotworowych.
      Większość guzów nowotworowych chroni się przed atakiem makrofagów przez ekspresję białka CD47. Ostatnie badania pokazały, że by makrofagi zrobiły swoje, potrzebne są dwa sygnały, a nie jeden. Nie wystarczy samo powstrzymanie komórek nowotworowych przed ekspresją CD47, trzeba też pobudzić makrofagi.
      Okazuje się, że zanim makrofagi zabiorą się do roboty, muszą zostać aktywowane. To wyjaśnia, dlaczego guzy nowotworowe opierają się terapii prowadzonej wyłącznie za pomocą inhibitorów CD47 - mówi jeden z autorów studium, profesor Gregory L. Beatty.
      Naukowcy aktywowali makrofagi za pomocą sekwencji CpG. CpG to znane z właściwości immunostymulacyjnych dinukleotydy cytydyna-fosforan-guanozyna. Łączą się one z receptorami Toll-podobnymi z powierzchni makrofagów (są ich ligandami). Okazało się, że wystarczy taka aktywacja, by u myszy doszło do zmniejszenia guza nowotworowego i by zwierzę dłużej żyło. Zaskakujący był fakt, że metoda działała nawet przy dużej ekspresji CD47.
      Chcąc lepiej zrozumieć ten mechanizm, uczeni zbadali aktywność metaboliczną komórek odpornościowych i zauważyli, że aktywowane makrofagi zaczęły wykorzystywać jako źródło energii zarówno glutaminę, jak i glukozę. CpG działały tylko w takim przypadku. Odkrywcy mówią, że to pokazuje, jak ważne do przewidzenia skuteczności terapii jest określenie metabolizmu makrofagów.
      Guzy nie zmniejszą się bez udziału makrofagów, a makrofagi potrzebują odpowiedniego paliwa. By im go dostarczyć, konieczna jest zmiana metabolizmu, tak by poradziły sobie z sygnałem powstrzymującym je przed atakiem na komórki nowotworowe - dodaje główny autor badań, Jason Mingen Liu.
      Pacjentom z cukrzycą czy chorobami układu krążenia standardowo podaje się środki, które mogą oddziaływać na metabolizm makrofagów, jednak nauka praktycznie nie ma pojęcia o tym, jak leki te wpływają na reakcje na immunoterapię. A to oznacza, że odkrycie opisane na łamach Nature Immunology może mieć znaczenie dla różnych już stosowanych sposobów leczenia.

      « powrót do artykułu
    • przez KopalniaWiedzy.pl
      Metabolizm niestabilnych blaszek miażdżycowych jest inny od metabolizmu blaszek stabilnych i przypomina ten komórek nowotworowych. Jak podkreślają naukowcy z Uniwersytetu w Lund, przyszłe badania pokażą, czy leki przeciwnowotworowe będzie można zastosować w terapii chorób sercowo-naczyniowych.
      Niestabilna blaszka miażdżycowa jest podatna na pęknięcia. Szwedzi tłumaczą, że wyzwala to tworzenie zakrzepu przyściennego, a następnie zamknięcie światła tętnicy. Nic więc dziwnego, że pęknięcie blaszki miażdżycowej od dawna uznaje się za główną przyczynę ostrych zespołów wieńcowych (ang. acute coronary syndrome, ACS).
      Najnowsze badania, w ramach których analizowano blaszki usunięte 159 pacjentom ze Skańskiego Szpitala Uniwersyteckiego w Malmö, pokazały po raz pierwszy, że metabolizm niestabilnych blaszek jest reprogramowany w takim sam sposób, jak w białych krwinkach wywołujących stan zapalny. Wyniki sugerują zatem, że terapia lekami przeciwdziałającymi zmianie metabolizmu mogłaby ograniczać stan zapalny w blaszkach, który powoduje chorobę sercowo-naczyniową.
      Zmieniony metabolizm, który wykryliśmy w blaszkach wysokiego ryzyka, występuje także w komórkach nowotworowych. Metabolizm komórek nowotworowych jest reprogramowany w taki sposób, by możliwe było szybkie "trawienie" cukru. Analogicznie wychwyt cukru w przypadku niebezpiecznych blaszek wydaje się większy niż w blaszkach stabilnych - wyjaśnia prof. Harry Björkbacka.
      Björkbacka dodaje, że ustalenia jego zespołu otwierają nowe możliwości w zakresie identyfikowania niebezpiecznych blaszek na drodze wizualizowania, np. za pomocą kamery PET, wychwytu związków specyficznych dla przeprogramowanego metabolizmu.
      Obecnie nie ma precyzyjnych metod identyfikowania i skutecznego leczenia blaszek wysokiego ryzyka. Do pewnego stopnia rozmiar i lokalizację blaszek można określić za pomocą usg. Gdy wydaje się, że stwarzają one ryzyko, wymagana jest interwencja (np. do naczynia wprowadza się stent).
      Kolejnym etapem badań szwedzkiego zespołu ma być ustalenie, które komórki w blaszce zmieniają swój metabolizm. Naukowcy z Lund chcą też opisać szczegóły wykrytego procesu.

      « powrót do artykułu
  • Ostatnio przeglądający   0 użytkowników

    Brak zarejestrowanych użytkowników przeglądających tę stronę.

×
×
  • Dodaj nową pozycję...