Jump to content
Forum Kopalni Wiedzy

Recommended Posts

Naukowcy z Centrum Nowych Technologii UW oraz Wydziału Fizyki UW pod kierunkiem prof. Jacka Jemielitego i dr hab. Joanny Kowalskiej, we współpracy z badaczami z Instytutu Chemii Fizycznej PAN, opracowali efektywną metodę dostarczania nukleotydów do komórek, która powoduje destrukcję komórek nowotworowych. Rezultaty swoich prac opisali w czasopiśmie naukowym Chemical Science.

W artykule Cellular delivery of dinucleotides by conjugation with small molecules: targeting translation initiation for anticancer applications badacze z Centrum Nowych Technologii UW i Wydziału Fizyki UW oraz Instytutu Chemii Fizycznej PAN opublikowali efekty badań prowadzonych pod kierunkiem prof. Jacka Jemielitego i dr hab. Joanny Kowalskiej.

W publikacji po raz pierwszy pokazano, że analogi kapu efektywnie dostarczone do komórek są w stanie zatrzymać proces podziałów komórek nowotworowych, powodując ich destrukcję (zaplanowaną śmierć komórek nowotworowych). Udowodnienie tego było jednym z większych wyzwań w prowadzonych badaniach.

Udało się ten problem rozwiązać stosując znakowanie fluorescencyjne cząsteczek oraz zaawansowane techniki mikroskopowe, w których specjalizują się badacze z IChF PAN. Te badania to ważny krok w kierunku nowego rodzaju terapii przeciwnowotworowych opartych na analogach końca 5’ mRNA – mówi dr hab. Joanna Kowalska z Wydziału Fizyki UW.

Naukowcy wskazują na szerokie potencjalne możliwości zastosowania opisanej metody. –  Metoda zaprezentowana w artykule może mieć charakter ogólny i zostać wykorzystana do dostarczania również innych nukleotydów o potencjale terapeutycznym, co pozwoli na wykorzystanie nukleotydów w leczeniu także innych chorób – podkreśla prof. Jacek Jemielity z CeNT UW.

Dostarczanie nukleotydów do komórek

Nukleotydy są m.in. źródłem energii w komórkach, cząsteczkami wykorzystywanymi do sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, jak również międzykomórkowej oraz składnikami kwasów nukleinowych i substratami do ich biosyntezy. Ze względu na swoje niezwykle istotne biologiczne funkcje mają bardzo duży potencjał jako terapeutyki. Polarna budowa tych związków powoduje jednak, że nie są one w stanie wnikać do komórek i nie ma naturalnych mechanizmów komórkowych pozwalających na ich dostarczenie.

Opracowana przez badaczy z UW i PAN metoda polega na łączeniu nukleotydów z niewielkimi cząsteczkami, które mają za zadanie dostarczenie ich do wnętrza komórki. W tym celu naukowcy wykorzystali przede wszystkim cząsteczki cholesterolu, który zapewnia wydajny transport nukleotydów do wnętrza komórek.

Za pomocą tej metody naukowcy wprowadzili do komórek analogi końca 5’ mRNA (analogi kapu) połączone z cząsteczkami cholersterolu. Koniec 5’ mRNA zaangażowany jest w inicjację procesu translacji mRNA, w wyniku czego powstają w komórkach białka. Analogi kapu potrafią naśladować koniec 5’ mRNA, bezpośrednio oddziałując z białkiem eIF4E, co blokuje biosyntezę białka w komórkach.

Okazuje się, że w wielu nowotworach mamy do czynienia z nadekspresją białka eIF4E, czyli jest go więcej niż w zdrowych komórkach. To powoduje, że translacji zaczynają ulegać białka onkogenne stymulujące proces powstawania nowotworu. Związanie nadmiarowej ilości białka eIF4E może pozwolić na przywrócenie procesu translacji w komórkach na właściwe tory – wyjaśnia prof. Jacek Jemielity.


« powrót do artykułu

Share this post


Link to post
Share on other sites

Chodzi o tzw. czapeczkę (ang.: cap) czyli ciąg nukleotydów zaczynający każdy mRNA opuszczający jąderko w kierunku cytoplazmy.

Share this post


Link to post
Share on other sites

Create an account or sign in to comment

You need to be a member in order to leave a comment

Create an account

Sign up for a new account in our community. It's easy!

Register a new account

Sign in

Already have an account? Sign in here.

Sign In Now

  • Similar Content

    • By KopalniaWiedzy.pl
      W Instytucie Fizyki Uniwersytetu Jagiellońskiego powstał pierwszy na świecie tomograf, który pozwala na uzyskanie trójfotonowego obrazu PET. Urządzenie J-PET autorstwa profesora Pawła Moskala i jego zespołu znacząco różni się od tradycyjnych tomografów PET, generujących obraz w oparciu o dwa fotony. Nowatorska technika obrazowania nie tylko pozwoli na lepsze diagnozowanie nowotworów, ale umożliwi też badanie symetrii pomiędzy materią a antymaterią.
      Tomograf powstał w ramach projektu Jagielloński PET (J-PET). Wykorzystuje on znaną technikę obrazowania metodą pozytonowej tomografii emisyjnej. Podczas tej techniki wyznaczany jest przestrzenny rozkład atomów pozytonium, czyli stanów związanych elektronu i pozytonu, które powstają w ciele pacjenta w czasie badania PET. Zespół profesora Moskala z UJ oraz ich współpracownicy z Uniwersytetu Marii Curie-Skłodowskiej w Lublinie,  Narodowego Centrum Badań Jądrowych, Uniwersytetu w wiedniu i włoskiego Narodowego Instytutu Fizyki Jądrowej, jako pierwszy pokazał, w jaki sposób zrekonstruować rozpad pozytonium na trzy fotony.
      Możliwość rekonstrukcji takiego właśnie rozpadu pozytonium pozwala na opracowanie niekonwencjonalnych sposobów obrazowania PET. Umożliwia również prowadzenie badań podstawowych. Profesor Moskal i jego grupa opublikowali na łamach Nature Communications artykuł, w którym opisali test symetrii względem połączenia odwrócenia ładunku (C), odbicia przestrzennego (P) i odwrócenia w czasie (T) w układach leptonowych. To tzw. test symetrii CPT. Dzięki wykorzystaniu J-PET osiągnęli niespotykaną dotychczas precyzję (10-4) takich badań przeprowadzonych za pomocą pozytonium.
      Projekt Jagielloński PET ma na celu stworzenie urządzenia, które pozwoli na jednoczesne obrazowanie całego ciała. Naukowcy chcą, by służyło ono zarówno do lokalizowania nowotworów, jak i określania stopnia ich złośliwości, badania rozprowadzania leków i ich metabolizmu. W skład zespołu pracującego nad nowatorskim rozwiązaniem wchodzą lekarze, biolodzy, chemicy, fizycy, elektronicy i informatycy. Urządzenie budowane jest w oparciu o technologię stworzoną na Uniwersytecie Jagiellońskim.
      Jednocześnie na uczelni powstaje Centrum Teranostyki. To termin stworzony z połączenia słów terapia i diagnostyka. Centrum będzie zajmowało się opracowywaniem rozwiązań technologicznych pozwalających na jednoczesne wykrywanie i leczenie chorób.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Produkowana przez nasz organizm nowo odkryta naturalna molekuła 3-HKA (3-hydroksy-l-kinurenina) może stać się potężną bronią w walce z chorobami autoimmunologicznymi i zapalnymi a nawet niektórymi nowotworami, informują naukowcy z Weill Cornell Medicine i Uniwersytetu w Perugii. Na łamach Nature Communications opisali właściwości 3-HKA, wykazali, że jest wytwarzana z tryptofanu w komórkach dendrytycznych i w modelu zwierzęcym chroni przed stanem zapalnym w przebiegu łuszczycy oraz zapaleniem nerek.
      Obecnie istnieje pilna potrzeba stworzenia nowych metod leczenia chorób autoimmunologicznych i zapalnych. Jesteśmy więc niezwykle podekscytowani możliwościami, jakie stwarza odkrycie tej potężnej molekuły, mówi współautorka badań profesor Laura Santambrogio z Weill Cornell Medicine.
      Choroby autoimmunologiczne i zapalne dotykają setki milionów ludzi na całym świecie. Obecnie większość z nich leczonych jest starszymi lekami, należącymi np. do grupy kortykosteroidów. Leki te powstały w latach 50. ubiegłego wieku i mają liczne skutki uboczne. Nowsze metody leczenia, w których wykorzystuje się przeciwciała monoklonalne, wymagają wstrzykiwania leków i często z czasem tracą na efektywności, gdyż organizm rozwija odporność. Idealnym lekiem byłby taki, który miałby minimalne skutki uboczne i mógłby być przyjmowany w formie pigułki.
      Odkrywcy 3-HKA badali tryptofan, jeden z egzogennych aminokwasów białkowych, które musimy dostarczać sobie z pożywieniem.
      Przed 15 laty odkryto, że tryptofan może być metabolizowany do kinureniny, molekuły mającej właściwości wyciszania układu odpornościowego. W pewnych przypadkach stanu zapalnego kinurenina może być wydzielana przez komórki prezentujące antygen. Prawdopodobnie służy wówczas regulacji reakcji odpornościowej. Autorzy najnowszych badań poszukiwali takiej formy kinureniny, która miałaby silne właściwości wyciszające układ odpornościowy, a jednocześnie można by ją wykorzystać do stworzenia leku w formie pigułki. W efekcie swoich poszukiwań znaleźli 3-HKA.
      Podczas badań nad mysimi i ludzkimi komórkami dendrytycznymi zauważyli, że 3-HKA blokuje ważny szlak zapalny STAT1/NF-κB, zmniejszając tym samym poziomy takich cytokin jak interleukina-6 (IL-6) czy czynnik martwicy nowotworów (TNF-α).
      Następnie przeprowadzili eksperymenty na myszach i stwierdzili, że w ich organizmach zachodzi podobnie szerokie działanie blokujące stan zapalny i chroniące zwierzęta przed łuszczycą oraz zapaleniem nerek. To zadziwiające, że nieznany dotychczas metabolit tryptofanu ma tak silne właściwości hamujące układ odpornościowy, mówi doktor Cristina Clement.
      Naukowcy zauważyli również, że 3-HKA jest wytwarzana w ludzkich i mysich komórkach nowotworów piersi i płuc w większych ilościach niż inne pochodne tryptofanu. To sugeruje, że niektóre nowotwory celowo wytwarzają 3-HKA, by chronić się przed atakiem ze strony układu odpornościowego.
      Obecnie naukowcy pracują nad stworzeniem związków, które będą miały równie silne działanie przeciwzapalne co 3-HKA, a jednocześnie będą miały lepsze właściwości – jak możliwość dłuższego przetrwania w krwioobiegu – dzięki którym uda się z nich wyprodukować leki.
      Odkrycie nowej molekuły może doprowadzić do stworzenia leków o przeciwnych działaniach. Z jednej bowiem strony wzorując się na 3-HKA można próbować stworzyć leki wyciszające układ odpornościowy i chroniące przed stanami zapalnymi czy chorobami autoimmunologicznymi, z drugiej zaś strony leki blokujące działanie 3-HKA mogłyby pomóc układowi odpornościowemu w walce z nowotworami.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Czerniak to najbardziej niebezpieczny z nowotworów skóry,. Czasem tworzy się w gałce ocznej, bardzo rzadko zaś wewnątrz organizmu. W jego leczeniu wykorzystuje się radio- i chemioterapię oraz chirurgię. Teraz naukowcy z Uniwersytetu Katolickiego w Leuven donoszą, że być może wpadli na trop kolejnego sposobu na walkę z czerniakiem, a ma nim być zastosowanie... antybiotyków.
      Możliwość reagowania na stres środowiskowy, w tym na podawane leki, przyczynia się do ewolucji guza i zyskaniu przez niego oporności na leczenie, czytamy na łamach Journal of Experimental Medicine. Odkryliśmy, że przetrwanie komórek zależne od zintegrowanej odpowiedzi na stres (ISR) zależy m.in. od zwiększenia zwiększenia przez mitochondria syntezy protein. To słabość, która można wykorzystać, używając w tym celu antybiotyków biorących na cel mitochondrialne rybosomy.
      Gdy nowotwór ewoluuje, niektóre z komórek mogą uniknąć leków i zatrzymać proliferację, by ukryć się przed układem odpornościowym, wyjaśnia Eleonora Luecci. Jednak by przetrwać leczenie, te nieaktywne komórki muszą mieć ciągle włączone mitochondria. Jako, że mitochondria pochodzą od bakterii, które zaczęły żyć wewnątrz komórek, są bardzo wrażliwe na niektóre klasy antybiotyków. To zaś podsunęło nam pomysł, by użyć antybiotyków w walce z czerniakiem.
      Uczeni pobrali od pacjenta komórki nowotworowe i przeszczepili je myszom, które następnie zaczęli leczyć antybiotykami. Antybiotyki szybko zabiły wiele komórek nowotworowych, kupując cenny czas, który był potrzebny, by mogła zadziałać immunoterapia. Przy guzach, które nie reagowały na inne metody leczenia, antybiotyki przedłużyły życie myszy, a w niektórych przypadkach je wyleczyły, dodaje Leucci.
      Naukowcy pracowali z antybiotykami, które obecnie – ze względu na rosnącą antybiotykooporność – rzadko są stosowane przy infekcjach bakteryjnych. Jednak antybiotykooporność nie miała znaczenia dla skuteczności antybiotyków w tych badaniach. Komórki nowotworowe wykazywały dużą wrażliwość na te antybiotyki. Możemy więc zacząć je stosować do leczenia nowotworu, a nie walki z infekcją, dodaje uczona.
      Badania prowadziliśmy na myszach, nie wiemy więc, na ile efektywna byłaby ta metoda u ludzi. Wspominamy tylko o jednym przypadku, gdy osoba chora na czerniaka otrzymywała antybiotyki, gdyż przechodziła infekcję bakteryjną. Jednak zauważyliśmy, że po leczeniu antybiotykami, oporne guzy tej osoby, ponownie stały się wrażliwe na standardową terapię przeciwnowotworową. To powód do optymizmu, ale potrzebujemy dalszych badań klinicznych nad wykorzystaniem antybiotyków w leczeniu nowotworu.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Po raz pierwszy w Polsce pacjentowi z opornym i nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym podano innowacyjną terapię CAR-T. Procedura nadzorowana była przez prof. Lidię Gil i prof. Dominika Dytfelda z Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego w Poznaniu.
      Podanie odbyło się w ramach badania klinicznego III fazy nad skutecznością terapii CAR-T u chorych na szpiczaka.
      Badanie o akronimie CARTITUDE-4 ma porównać standardowy trójlekowy schemat leczenia chorych na szpiczaka z terapią CAR-T skierowaną przeciwko antygenowi BCMA. Ta terapia wykazuje wysoką skuteczność i trwałe odpowiedzi u wcześniej intensywnie leczonych pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem plazmocytowym.
      Chory, u którego po raz pierwszy podaliśmy lek w naszym ośrodku, miał agresywną postać szpiczaka plazmocytowego. To również młody pacjent, co nie jest częste w przypadku szpiczaka – ma 40 lat, a wszystkie dotychczasowe terapie nie przyniosły zmiany. Chory dobrze zniósł podanie leku i już dziś widzimy, że jego stan się poprawił. Dla takich pacjentówterapia CAR-T stanowi ogromną szansę na zmianę rokowania i wyleczenie – skomentował cytowany w informacji prasowej przesłanej PAP prof. Dominik Dytfeld z Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego w Poznaniu.
      Jak zaznaczył, terapia CAR-T, która została podana, jest w bardzo zaawansowanych badaniach klinicznych i może być podawana w akredytowanych ośrodkach hematoonkologicznych.
      Już dziś zdajemy sobie sprawę, że zastosowanie terapii CAR-T zmieni oblicze opornego na leczenie szpiczaka plazmocytowego, jak również strategie leczenia tego nowotworu na całym świecie – podkreślił specjalista.
      Terapia CAR-T stanowi jeden z najbardziej zaawansowanych przełomów technologicznych w leczeniu nowotworów hematologicznych. Jest to spersonalizowana forma immunoterapii, polegająca na genetycznym przeprogramowaniu limfocytów T pacjenta tak, by stały się zdolne do rozpoznawania i eliminacji komórek nowotworowych. Zostają one wyposażone w chimeryczne receptory antygenowe (ang. chimeric antygen receptor; CAR). Dzięki temu komórki CAR-T rozpoznają i niszczą komórki nowotworu.
      W przypadku terapii szpiczaka plazmocytowego komórki CAR-T skierowane są przeciwko antygenowi dojrzewania komórek B (BCMA). Antygen ten licznie występuje na komórkach szpiczaka. Badanie kliniczne jest prowadzone na świecie, w tym w Polsce, przez firmę Janssen.

      « powrót do artykułu
    • By KopalniaWiedzy.pl
      Zespół z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej (MIBMiK) w Warszawie, Szpitala Uniwersyteckiego w Oslo oraz Instytutu Biologii Doświadczalnej im. Nenckiego PAN odkrył procesy regulowane przez receptor AXL. W artykule, który ukazał się na łamach PNAS, opisano pierwszy interaktom (zestaw białek oddziałujących) i procesy komórkowe regulowane przez AXL, które wyjaśniają udział tego receptora w progresji nowotworowej i przerzutowaniu.
      Nasze badania niosą wiele istotnych implikacji. Po pierwsze, nowo zidentyfikowane białka oddziałujące z AXL stanowią cenną podstawę do dalszych badań podstawowych i translacyjnych w kierunku opracowania skutecznych terapii dla pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, w której występuje nadmierna aktywacja AXL - podkreśla inicjatorka projektu i pierwsza autorka arytkułu dr Daria Zdżalik-Bielecka.
      Przyczyny niepowodzeń terapii onkologicznych
      Przerzutowanie to zdolność komórek nowotworowych do opuszczania guza pierwotnego i rozprzestrzeniania się na inne organy (wyróżnia się fazę disseminacji, czyli rozsiewania oraz fazę kolonizacji, a więc adaptacji komórek nowotworowych do nowego środowiska). Choć w ostatnich dekadach w onkologii poczyniono znaczne postępy, w komunikacie MIBMiK podkreślono, że przerzutowanie jest nadal przyczyną około 90% zgonów pacjentów z chorobami nowotworowymi.
      Istotne jest również nabycie lekooporności przez komórki nowotworowe. Gdy terapia przeciwnowotworowa przestaje działać, dochodzi do wznowy i progresji choroby.
      Mechanizmy działania receptora AXL
      AXL to receptorowa kinaza tyrozynowa, której aktywacja jest związana zarówno z przerzutowaniem, jak i lekoopornością. Jednak mimo intensywnego rozwoju inhibitorów aktywności kinazowej AXL jako leków onkologicznych, zaskakująco niewiele wiadomo na temat wewnątrzkomórkowych mechanizmów działania tego receptora - napisano w informacji prasowej Instytutu.
      AXL, która należy do podrodziny receptorów TAM (TYRO3, AXL, MER), jest aktywowana po związaniu liganda GAS6. Wiadomo, że nadmierna aktywacja AXL koreluje z 1) inwazyjnym fenotypem komórek nowotworowych, 2) przerzutowaniem, 3) lekoopornością i 4) złymi rokowaniami. Oprócz tego sporo badań sugeruje, że AXL bierze udział we wnikaniu wirusów, takich jak Zika (ZIKV) czy SARS-CoV-2, do komórki.
      Naukowcy z Laboratorium Biologii Komórki MIBMiK od długiego czasu zajmują się mechanizmami łączącymi endocytozę i przekazywanie sygnałów przez receptorowe kinazy tyrozynowe w warunkach fizjologicznych i patologicznych, w tym w kontekście chorób nowotworowych.
      Rearanżacja cytoszkieletu aktynowego
      Dzięki wykorzystaniu biotynylacji zbliżeniowej BioID (ang. proximity-dependent biotin identification) ostatnio udało się po raz pierwszy opisać interaktom AXL. Stwierdzono, że AXL oddziałuje z wieloma białkami zaangażowanymi w regulację dynamiki cytoszkieletu aktynowego. Opisanie interaktomu receptora AXL pozwoliło odkryć, że ścieżka sygnalizacyjna GAS6-AXL aktywuje w komórce liczne procesy zależne od aktyny, takie jak fałdowanie błony komórkowej, przebudowę miejsc adhezji i makropinocytozę. Łącznie procesy te wspomagają inwazję komórek nowotworowych hodowanych w postaci trójwymiarowych sferoid.
      Zmiana dynamiki błon
      Skutkiem aktywacji AXL było wywołanie 2 typów pofałdowania błoń: 1) pofałdowań obwodowych (ang. peripheral membrane ruffles, PRs) i 2) kolistych pofałdowań grzbietowych (ang. circular dorsal ruffles, CDRs).
      CDRs brały udział w przebudowie miejsc adhezji (przywierania) komórek do podłoża. Zarówno PRs, jak i CDRs promowały makropinocytozę, czyli zależną od aktyny formę endocytozy, która nie tylko pośredniczyła w internalizacji kompleksów GAS6-AXL, ale także umożliwiała wzrost komórek nowotworowych w warunkach ubogich w składniki odżywcze poprzez wzmożone pobieranie albuminy jako składnika pokarmowego.
      Ważne wnioski
      Podsumowując odkrycia polsko-norweskiego zespołu, dr Zdżalik-Bielecka podkreśliła, że badania wykazały, że GAS6 jest specyficznym ligandem dla AXL, a nie dla receptora TYRO3, co wyjaśniło długoletnie rozbieżności w literaturze naukowej dotyczącej biologii receptorów TAM. [Poza tym] odkryliśmy, że najważniejszym efektem aktywacji ścieżki sygnalizacyjnej GAS6-AXL w komórce jest rearanżacja cytoszkieletu aktynowego, co w efekcie zmienia dynamikę błon, przyleganie do podłoża, ruchliwość i metabolizm komórek.
      Badania zostały sfinansowane przez Narodowe Centrum Nauki.

      « powrót do artykułu
  • Recently Browsing   0 members

    No registered users viewing this page.

×
×
  • Create New...